双硫仑抗癌作用研究进展

生物技术进展２０２１年㊀第１１卷㊀第２期㊀１５５~１６２
ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１
进展评述
Ｒｅｖｉｅｗｓ
㊀收稿日期:２０２０￣１０￣３０ꎻ接受日期:２０２０￣１２￣１８㊀基金项目:国家自然科学基金项目(３１５００６２２)ꎮ
㊀
联系方式:刘程林子Ｅ￣ｍａｉｌ:ｌｉｕｃｈｅｎｇｌｉｎｚｉ＠１６３.ｃｏｍꎻ∗通信作者郑鹏Ｅ￣ｍａｉｌ:ｐｅｎｇｚｈ１９８４＠ｗｕｓｔ.ｅｄｕ.ｃｎ
双硫仑抗癌作用研究进展
刘程林子１ꎬ㊀吴耀钦１ꎬ㊀黄恩泽１ꎬ㊀徐瑞丰１ꎬ㊀郑鹏１ꎬ２∗
１.武汉科技大学生命科学与健康学院ꎬ武汉４３００６５ꎻ２.武汉科技大学生物医学研究院ꎬ武汉４３００６５
摘㊀要:双硫仑作为一种治疗慢性酒精中毒的药物在临床中广泛使用ꎮ近几十年研究发现它除了戒酒作用还在治疗癌症中具有巨大潜力ꎬ针对它在体外和体内模型的研究结论已有部分在临床治疗中得到证实ꎮ双硫仑通过其代谢产物抑制乙醛脱氢酶活性导致体内乙醛含量积累ꎬ增加细胞毒性从而抑制肿瘤干细胞增殖分化ꎻ提高细胞内活性氧的浓度诱导细胞凋亡ꎻ抑制蛋白酶体活性ꎬ积累大量废弃蛋白质诱导细胞凋亡ꎻ通过抑制ＮＦ￣κＢ下调来抑制上皮间质转化等ꎮ此外双硫仑与抗癌药物联合使用可提升抗癌药物药效ꎮ由于具有低毒㊁低成本且对肿瘤组织有趋向性等特点ꎬ双硫仑重新应用于临床作为抗癌药物具有广阔前景ꎮ简要回顾了双硫仑最新研究中阐明的双硫仑抗癌作用分子机制ꎬ展望了未来双硫仑用作新临床抗癌药物的前景ꎬ以期为双硫仑在抗癌药物中的应用研究提供参考ꎮ关键词:双硫仑ꎻ抗癌ꎻ肿瘤干细胞ꎻ联合用药ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０２０.０１４２中图分类号:Ｒ９７９.１㊀㊀㊀文献标识码:Ａ
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＥｆｆｅｃｔｏｆＤｉｓｕｌｆｉｒａｍＬＩＵ￣ＣＨＥＮＧＬｉｎｚｉ１ꎬＷＵＹａｏｑｉｎ１ꎬＨＵＡＮＧＥｎｚｅ１ꎬＸＵＲｕｉｆｅｎｇ１ꎬＺＨＥＮＧＰｅｎｇ１ꎬ２∗
１.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＨｅａｌｔｈꎬＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＷｕｈａｎ４３００６５ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＷｕｈａｎ４３００６５ꎬＣｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｓａｄｒｕｇｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｄｅｃａｄｅｓꎬｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｔｈａｓｇｒｅａｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｉｔｓａｂｓｔｉｎｅｎｃｅｅｆｆｅｃｔꎬａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓｏｎｉｔｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｍｏｄｅｌｓｈａｖｅｂｅｅｎｐａｒｔｉａｌｌｙｃｏｎｆｉｒｍｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓꎬｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔｏｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｖｉｖｏꎬｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｔｈｕｓｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎻｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｔｏｉｎｄｕｃｅａｐｏｐｔｏｓｉｓꎻｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｏｔｅａｓｏｍｅａｃｔｉｖｉｔｙꎬａｃｃｕｍｕｌａｔｅｓａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｗａｓｔｅｐｒｏｔｅｉｎｓｔｏｉｎｄｕｃｅａｐｏｐｔｏｓｉｓꎻｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＮＦ￣ｋａｐｐａＢｔｏｉｎｈｉｂｉｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ.Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎꎬｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｕｌｆｉｒａｍａｎｄａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ.Ｄｕｅｔｏｉｔｓｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙꎬｌｏｗｃｏｓｔａｎｄｔｅｎｄｅｎｃｙｔｏｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓꎬｔｈｅｒｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｕｌｆｉｒａｍｉｎｃｌｉｎｉｃａｓａｎａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｈａｓｂｒｏａｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｓｕｌｆｉｒａｍａｓｅｌｕｃｉｄａｔｅｄｉｎｔｈｅｌａｔｅｓｔｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｉｓｕｌｆｉｒａｍꎬａｎｄｌｏｏｋｅｄｆｏｒｗａｒｄｔｏｔｈｅｆｕｔｕｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｄｉｓｕｌｆｉｒａｍａｓａｎｅｗｃｌｉｎｉｃａｌａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ.Ｔｈｅｐａｐｅｒｗａｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｄｉｓｕｌｆｉｒａｍｉｎａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍꎻａｎｔｉｃａｎｃｅｒꎻｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎻｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ
㊀㊀根据世界卫生组织２０２０年度报告数据显示ꎬ每年死亡人数中超过六分之一是由癌症导致ꎬ癌症已成为全球第二大死因ꎮ随着人们生活环境受到的污染越来越多ꎬ生活节奏逐渐加快ꎬ暴露在致
癌因子下的几率大大增加ꎬ人类癌症的发病率逐年上升[１￣２]ꎮ癌症的恶化原因是细胞不受控制异常生长ꎬ如果这种异常现象持续下去ꎬ可能导致肿瘤的增长和转移ꎬ使死亡风险升高ꎮ由于癌症对
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人类健康构成巨大威胁ꎬ几十年来研究者们一直
在使用各种方式来防止癌症的增殖和扩散ꎮ在癌
症的初期诊疗中ꎬ治疗方案通常包括手术切除原
发灶及其邻近淋巴组织㊁放疗或化疗等[３]ꎮ然而多数情况下这些方法并不能完全消除癌细胞ꎬ也
会造成部分正常组织细胞的损伤ꎬ给患者带来更
多伤害ꎮ鉴于此ꎬ一些能清除肿瘤细胞同时避免
正常细胞受到损害的特异性抗癌药物引起了科学
研究者的广泛关注[４]ꎮ
双硫仑(安塔布司)是一种能够抑制肝醛脱
氢酶的活性从而治疗酒精依赖的药物[２]ꎬ于１９５１年被美国食品和药物管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)正式批准临床使用[５]ꎮ２０世纪７０年代ꎬ研究人员在动物实验中发现双硫仑可以减缓肿瘤的生长速度并且杀死肿瘤细胞ꎮ１９９３年ꎬ一项针对乳腺癌患者的临床试验清晰证明了双硫仑可以抑制癌症发展并延长患者的生存期ꎮ目前双硫仑已过专利期ꎬ使用专利的成本大大减少ꎬ而且它在临床使用中报告的不良反应极少ꎬ用药风险很低[６￣７]ꎮ根据大量实验验证以及上述优势ꎬ双硫仑正在被发掘作为一种新的抗癌药物ꎮ迄今为止ꎬ研究得出参与双硫仑治疗癌症的相关机制包括以下几点:蛋白酶体系统ꎻ肿瘤干细胞ꎻ肿瘤转移机制和细胞内活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)等[５ꎬ８￣１１]ꎮ虽然双硫仑的抗癌能力高ꎬ优势突出ꎬ但是它也有缺点ꎬ比如稳定性较差ꎬ在体内代谢迅速ꎬ血浆半衰期仅４ｍｉｎꎬ这些问题使其临床适用性受到很大限制ꎮ目前研究人员尝试采用各种措施来消除这些缺点的影响ꎬ包括使用特殊材料封装双硫仑㊁将双硫仑搭载于新型纳米材料以及提高双硫仑利用率等[１２￣１３]ꎮ另一方面截至目前ꎬ双硫仑抗癌机制的具体情况尚未研究清楚ꎮ
本文中ꎬ我们首先简单概述了几种最近报道
的研究中已经提出的双硫仑抗癌机制ꎬ然后讨论
了它参与抑制癌症发展不同阶段起到的作用ꎬ最
后总结了双硫仑药物应用的最新进展以及双硫仑
联合多种药物治疗常见癌症的潜在机会ꎬ以期为
双硫仑在抗癌药物中的应用研究提供参考ꎮ
１㊀双硫仑抗癌的分子机制
１.１㊀双硫仑能够抑制乙醛脱氢酶活性
双硫仑在体内的代谢产物对乙醛脱氢酶(ａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅꎬＡＬＤＨ)有抑制作用ꎬ１９５０年起就作为一种治疗酒精依赖的药物而被广泛使用[１４￣１５]ꎮ在后来癌症研究的进程中ꎬ人们发现ＡＬＤＨ与癌症的发展密切相关[１６]:高表达的ＡＬＤＨ作为一种肿瘤干细胞(ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＣＳＣ)的标志物在多种恶性癌症中均出现异常水平的表达ꎬ比如肝癌㊁骨癌㊁肺癌㊁前列腺癌㊁卵巢癌和宫颈癌等ꎮ目前越来越多的证据表明ꎬＡＬＤＨ在肿瘤干细胞的增殖中起重要作用ꎬ高水平的ＡＬＤＨ有提高癌细胞持续增殖的能力ꎬ同时能够促进原发肿瘤中癌细胞的生长[１７￣１８]ꎮ最初人们认为双硫仑是ＡＬＤＨ的抑制剂ꎬ后来实验结果表明ꎬ双硫仑并不直接抑制人细胞类型的ＡＬＤＨ活性ꎬ是其体内的代谢产物Ｓ￣甲基￣ＮꎬＮ￣二乙基硫代氨基甲酸酯亚砜(Ｓ￣ｍｅｔｈｙｌ￣ｎꎬｎ￣ｄｉｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅｓｕｌｆｏｘｉｄｅꎬＤＴＣ)抑制ＡＬＤＨ活性[１９]ꎮ研究人员在实验中分别使用了ＡＬＤＨ抑制剂二乙氨基苯甲醛(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅꎬＤＥＡＢ)㊁含铜和无铜双硫仑处理卵巢癌细胞后检测ＡＬＤＨ水平ꎬ结果显示双硫仑对ＡＬＤＨ的抑制效果比ＤＥＡＢ要高ꎬ含铜离子的双硫仑则比单独的双硫仑具有更强的抑制效果[１０ꎬ２０￣２２]ꎮ而且由于双硫仑对ＡＬＤＨ的抑制效果是不可逆的ꎬ所以尽管肿瘤干细胞在短期治疗的环境下不一定能被完全杀死ꎬ但其细胞干性特征已经被显著的持续性抑制[２３￣２４]ꎮ上述实验结论证实双硫仑能抑制ＡＬＤＨ减少肿瘤干细胞驱动的肿瘤生长进程ꎮ
１.２㊀双硫仑能够提高细胞内活性氧浓度
大量文献证实ꎬ活性氧(ａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎꎬＲＯＳ)参与肿瘤生长发展并起到了重要作用[２５￣２６]ꎮ几年前的一些研究表明ＡＬＤＨ是一种ＲＯＳ清除剂ꎬ它具有降低氧化应激和保护干细胞免受其毒害作用的能力[２７]ꎬ结合之前一些关于ＡＬＤＨ的实验结果可以推测:双硫仑－铜复合物可以通过抑制ＡＬＤＨ起到减少ＲＯＳ的清除效果ꎬ实验结果也证实双硫仑处理使ＲＯＳ的浓度迅速升高ꎬ以此抑制肿瘤干细胞的发展[２８￣２９]ꎬ同时诱导癌细胞凋亡[３０]ꎮ这种情况下ꎬ癌细胞内ＲＯＳ浓度提升ꎬ会导致ＤＮＡ损伤㊁细胞周期异常和细胞凋亡等[３１]ꎬ而且上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)进程也会受到抑制[３２]ꎬ这一系列影响使得双硫仑的抗癌特性显著ꎮ双硫仑通过提
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高细胞内ＲＯＳ浓度杀死癌细胞的这一发现为双硫仑作为抗癌药物的应用打下基础ꎮ
１.３㊀双硫仑能够调节ＮＦ￣κＢ活性
细胞核因子ｋａｐｐａ￣Ｂ(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ￣ＢꎬＮＦ￣κＢ)蛋白参与调节细胞凋亡ꎬ它是一种和免疫反应密切相关的蛋白ꎬ同时它还与肿瘤的发生㊁生长和转移密切相关[３３]ꎮ２００３年的一项实验指出ꎬ双硫仑可以抑制ＮＦ￣κＢ蛋白活性ꎬ抑制上皮间质转化[３４]ꎮ之后实验证实双硫仑通过抑制蛋白酶体２６Ｓ来抑制ＮＦ￣κＢ蛋白活性[３５]:双硫仑抑制ＮＦ￣κＢ核转移和Ｓｍａｄ４的表达ꎬ介导转录因子Ｓｎａｉｌ和Ｓｌｕｇ的下调ꎬ以此抑制ＮＦ￣κＢ信号转导ꎬ从而影响ＥＭＴ的进程[３６]ꎮ２０１４年的一项研究结果显示双硫仑可以通过抑制ＮＦ￣κＢ活性并且下调ＥＲＫ/ＮＦ￣κＢ/Ｓｎａｉｌ通路来逆转肿瘤干细胞的转化ꎮ上述多个研究结果均证明ＮＦ￣κＢ不止和ＥＭＴ有相关性ꎬ还影响肿瘤干细胞ꎬ因此双硫仑可以作为一种双重抑制剂:它既可以抑制上皮间质转化来抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭ꎬ也可以通过抑制癌症干细胞的干性特征抑制其生长[３７]ꎮ另一项实验的结果显示ꎬ在酸性环境中双硫仑/铜复合物能更有效地下调ＮＦ￣κＢ蛋白水平[３８￣３９]ꎬ而肿瘤微环境正是一种偏酸性环境ꎬ这更有利于双硫仑在肿瘤组织中发挥作用ꎮ
１.４㊀双硫仑作为蛋白酶体抑制剂的抗癌作用蛋白酶体途径是细胞中将蛋白质合成中错误折叠或者其他蛋白质降解的主要途径ꎮ已有实验报道ꎬ双硫仑可以有效抑制蛋白酶体活性ꎬ诱导乳腺癌细胞凋亡ꎬ并且从实验中人们发现ꎬ双硫仑可以靶向蛋白酶体ꎬ减少天然肿瘤抑制蛋白(如ｐ２７和Ｂａｘ等)的降解ꎬ使其积累起到抑制肿瘤生长和诱导肿瘤细胞凋亡的作用ꎬ这可能是双硫仑能有效抗癌的原因之一ꎮ由于双硫仑会与铜离子螯合形成复合物ꎬ而癌组织的铜离子水平较正常组织偏高ꎬ因此双硫仑可以通过螯合铜离子靶向聚集在肿瘤组织以达到抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性的效果ꎬ诱导肿瘤细胞凋亡[７]ꎮ抑制蛋白酶体起到抗癌效果的这一方向有极大的应用潜力ꎬ适合进一步探索该方法的具体机制开展应用研究ꎮ１.５㊀双硫仑靶向ＮＰＬ４产生抗癌作用
ＮＰＬ４是一种双硫仑作用于肿瘤抑制的分子靶标ꎬ同时也是ｐ９７分离酶的衔接因子ꎬ它是多种蛋白质和应激反应途径的关键环节ꎬ特别是由于癌细胞的代谢速度异于正常细胞ꎬ就更加依赖
ＮＰＬ４/ｐ９７途径降解剩余的废弃蛋白质ꎮ２０１７年Ｓｋｒｏｔｔ等[４０]提出了一种双硫仑的抗癌机制:双硫仑作用于ＮＰＬ４来抑制ＮＰＬ４/ｐ９７途径降解蛋白起到抗癌的作用ꎮ该文章指出ꎬ双硫仑体内代谢产物与铜离子形成的复合物ＣｕＥＴ促进ＮＰＬ４蛋白凝结并与ｐ９７蛋白紧密结合ꎬ使癌细胞内ｐ９７降解蛋白质的功能受到影响ꎬ导致大量废弃蛋白在胞内聚集ꎬ最终诱导癌细胞凋亡ꎮ已有实验数据证实双硫仑的代谢产物与铜离子形成的复合物ＣｕＥＴꎬ在肿瘤细胞中聚集并且麻痹ｐ９７/ＮＰＬ４依赖蛋白ꎬ导致蛋白质发生未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎꎬＵＰＲ)和热休克反应(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｒｅｓｐｏｎｓｅꎬＨＳＲ)ꎮ这些毒性应激反应改变了癌细胞内ｐ９７依赖蛋白的降解过程ꎮ总的来说ꎬ双硫仑通过阻止细胞处置废弃蛋白达到消除癌细胞的目的[４１]ꎬ而且双硫仑体内代谢产物可以通过靶向蛋白酶体上游的ＮＰＬ４蛋白来抑制蛋白酶体/ｐｏｌｙ￣Ｕｂ蛋白降解途径[４２]ꎮ虽然ＮＰＬ４/ｐ９７通路对正常细胞新陈代谢也很重要ꎬ但由于肿瘤组织中的铜含量比正常组织高ꎬ双硫仑和铜离子的螯合作用使其对肿瘤组织具有天然趋向性ꎬ它的代谢产物也会主要集中在肿瘤组织ꎬ可减少对正常组织的伤害ꎬ这一特点正是双硫仑的临床应用潜力巨大的原因之一ꎮ
１.６㊀双硫仑抑制ＤＮＭＴ活性
ＤＮＡ甲基转移酶(ＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬＤＮＭＴ)在细胞中催化甲基转移至基因启动子的ＣｐＧ岛ꎬ它在癌细胞中高度活跃ꎬ直接导致癌细胞中与肿瘤抑制相关的基因表达异常ꎮ用ＤＮＭＴ抑制剂抑制ＤＮＭＴ活性可以使肿瘤抑制相关蛋白重新表达ꎮ在正常细胞中ꎬＤＮＭＴ１蛋白水平是受到严格控制的ꎬ其中在细胞周期Ｇ１期蛋白水平最低ꎮ但是在癌细胞中严格受控的ＤＮＭＴ１蛋白水平被破坏ꎬ癌细胞整个细胞周期内ＤＮＭＴ１蛋白水平的稳定性增加ꎬ持续保持高水平[４３]ꎮ之前的实验研究中发现双硫仑通过催化半胱氨酸巯基反应抑制ＡＬＤＨ[４４]ꎬ因此人们推测双硫仑可能通过类似方式影响半胱氨酸来干扰ＤＮＭＴ１的催化活性ꎮ之后的研究证明了这一推论ꎬ双硫仑确实可以作为ＤＮＭＴ抑制剂:双硫仑通过抑制ＤＮＭＴ１作为ＤＮＡ去甲基化剂ꎬ从表观遗传学上
７５１刘程林子ꎬ等:双硫仑抗癌作用研究进展
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调控癌细胞蛋白的表达[４５]ꎮ由此可以预测未来双硫仑通过表观遗传治疗癌症的策略是有可行性的ꎮ
１.７㊀双硫仑上调免疫原性细胞死亡
免疫原性细胞死亡(ｄｅａｔｈｏｆｉｍｍｕｎｅｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌｃｅｌｌｓꎬＩＣＤ)是指在药物刺激下细胞从非免疫原性细胞向免疫原性细胞的转化过程ꎬ它能在体内引发抗肿瘤免疫作用[４６]ꎮ免疫原性死亡的肿瘤细胞在表面分泌多种细胞因子并表达多种信号分子刺激免疫细胞识别和攻击其微环境中的肿瘤细胞ꎬ例如将树突细胞(ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓꎬＤＣ)募集到肿瘤病变组织并促进其免疫功能ꎮ同时ꎬ它通过募集和激活抗原呈递细胞(ａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓꎬＡＰＣ)来产生肿瘤特异性Ｔ细胞应答ꎬ达到消除肿瘤细胞的效果[４７]ꎮ实验结果显示ꎬ双硫仑可以通过上调位于细胞膜表面的ＩＣＤ相关分子ＣＲＴ蛋白的表达水平作为ＩＣＤ诱导剂ꎮ因为ＣＲＴ在介导肿瘤细胞的ＩＣＤ中起着非常重要的作用ꎬ并且它是在细胞膜表面高表达的膜内蛋白ꎬ所以它可以被ＡＰＣ识别为细胞毒性标记物[９]ꎮ双硫仑处理后细胞ＣＲＴ蛋白水平增加ꎬ这意味着它可以募集更多特异Ｔ细胞来攻击肿瘤细胞并利用免疫原性抗癌作用发挥作用ꎮ这一机制显示双硫仑除了药物的直接作用外ꎬ还可以通过调节免疫系统参与抗癌作用ꎮ
２㊀双硫仑在药物中的应用进展
２.１㊀双硫仑和顺铂联合用药
顺铂是一种用于治疗癌症的非特异性一线抗癌药物ꎬ它具有细胞毒性ꎬ通过与核ＤＮＡ结合引起交联破坏ＤＮＡ的功能ꎬ从而干扰正常ＤＮＡ复制机制[４８]ꎮ它在癌症化学疗法的治疗中起关键作用ꎬ是临床上用于癌症治疗的常用药物ꎮ然而由于长期用药ꎬ肿瘤细胞通常对顺铂产生耐药性ꎬ一些肿瘤细胞甚至对顺铂不敏感ꎬ而且顺铂毒性较大导致其对正常细胞产生损伤ꎬ研究人员一直在寻找可以与顺铂联用以提高药效的药物ꎮ双硫仑可以通过抑制ＡＬＤＨ的活性来靶向抑制细胞系中的肿瘤干细胞生长ꎬ研究人员尝试用双硫仑和顺铂联合应用来治疗乳腺癌ꎬ他们发现双硫仑的参与提高了顺铂的特异性[１０]ꎬ双硫仑与顺铂对乳腺癌细胞的协同作用很好地解决了乳腺癌细胞顺铂耐药的问题ꎮ同时由于双硫仑的参与ꎬ顺铂的利用效率明显提高ꎬ使它可以在较低浓度下产生相同的抗癌效果ꎮ在临床治疗中ꎬ减少顺铂的使用能够减轻对正常细胞的损伤ꎮ而且在相同剂量的顺铂治疗下ꎬ双硫仑对ＡＬＤＨ不可逆的抑制效果可延长药物有效时间并延长治疗时间ꎮ双硫仑与顺铂的作用机制不同ꎬ两种药物联合使用可起到双途径抗癌作用[２１ꎬ４９￣５０]ꎬ这一应用具有广阔的发展前景ꎮ
２.２㊀双硫仑和ＤＨＡ联合用药
二十二碳六烯酸(ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃａｃｉｄꎬＤＨＡ)是大脑皮层㊁中枢神经系统和视网膜的重要组成部分ꎮ研究人员通过大量实验证实ꎬＤＨＡ具有杀死肿瘤细胞的能力ꎬ而且其衍生物产生的毒性更大ꎬ杀死癌细胞的能力更强ꎮ根据这一特性ꎬＤＨＡ现已被用作临床辅助治疗癌症的抗癌药物[５１￣５２]ꎮ但是由于大多数抗癌药物在杀死癌细胞的同时对正常细胞也有毒性ꎬ因此迫切需要与其一起使用毒性较小的抗癌药物ꎮ研究人员分别用双硫仑和ＤＨＡ处理肿瘤细胞ꎬ发现与单独的双硫仑和ＤＨＡ相比ꎬ用双硫仑和ＤＨＡ共同处理可以诱导更多的癌细胞死亡并且可以抑制体外和体内肿瘤的生长ꎮ针对其抗癌机制的研究表明ꎬ双硫仑能有效增强ＤＨＡ诱导的细胞氧化应激ꎬ同时ＤＨＡ能够增强双硫仑诱导的癌症模型中肿瘤干细胞的抑制ꎬ表明肿瘤干细胞的抑制是由双硫仑和ＤＨＡ的联合产生的抗癌作用[５３]ꎮＤＨＡ和双硫仑可以产生协同效应以更有效地杀死癌细胞ꎬ这种协同作用通过增强细胞氧化应激和抑制癌细胞干性以达到抗癌目的ꎬ未来针对这两种药物的联用可以进一步提高ＤＨＡ作为抗癌药物的效果ꎮ３㊀双硫仑在医药材料中的研究进展
双硫仑抗癌效果较好且成本低㊁毒害低ꎬ但也存在缺点:在生理条件下双硫仑极不稳定ꎬ如酸性胃环境中双硫仑会快速降解ꎬ抗癌的有效成分容易失效ꎬ而且双硫仑的血浆半衰期低于４ｍｉｎꎬ在体内代谢速度快ꎬ这使得双硫仑有效发挥作用的时间非常短[１２]ꎮ因此ꎬ研究人员认为有必要采用特殊方法处理双硫仑以延长其在体内的作用时间ꎮ纳米材料技术近几十年来稳步发展ꎬ对于药物开发是一个不错的选择ꎬ而且它已广泛应用于
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多种类型药物的制药应用ꎬ其中也包括癌症治疗药物[５４￣６０]ꎬ它也是提高不溶性药物溶解度和生物利用度最常用的方法之一ꎮ聚合物纳米粒子(ｐｏｌｙｍｅｒｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓꎬＮＰｓ)对新型药物传递系统(ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎬＤＤｓ)的显著优势在于其优异的生物相容性㊁传递效率和生物利用率等ꎮ聚合物纳米粒子的主要优势是它们的纳米级尺寸ꎬ它可以进入或注入细胞膜㊁血管及血管壁等身体不同部位的通道ꎬ运送药物到其目标部位[６１]ꎮ根据这一特点ꎬ研究人员考虑将双硫仑装载到纳米粒子上ꎮ由于纳米粒子特殊理化特性和胶体稳定性ꎬ装载其上的双硫仑在体内的稳定性增强ꎬ并可以通过内吞作用进入癌细胞后释放药物产生药效ꎮ针对体内和体外癌细胞的相关实验证实ꎬ装载于聚合物纳米离子的双硫仑比游离药物有更强的抗癌作用[６２]ꎮ然而由于专利问题ꎬ传统常用的纳米材料技术成本一直较高ꎬ这使得纳米材料装载药物的成本增加[６２]ꎮ２０１８年Ｃｈｅｎ等[４２]提出了一种制备纳米粒子的新方法ꎬ该方法考虑到双硫仑的代谢产物是发挥抗癌作用的关键ꎬ因此将金属离子铜与双硫仑的代谢产物Ｃｕ(ＤＤＣ)２的复合物直接用于制备药物ꎮＣｕ(ＤＤＣ)２￣ＮＰｓ在血清中的稳定性可长达７２ｈꎬ制备完成的药物纳米颗粒也可在室温下储存至少１个月ꎮ该方法简便有效ꎬ可生成药物浓度高㊁负载效率高且理化性质理想的Ｃｕ(ＤＤＣ)２￣ＮＰｓꎬ解决了双硫仑在抗癌治疗中的转运传递问题ꎮ此外ꎬ有研究人员将双硫仑㊁顺铂与２个纳米粒子一同结合制成纳米药物ꎬ将联合用药和纳米材料两种策略结合ꎬ大大提高了药物的使用效率[５０]ꎮ
４　展望
一直以来ꎬ癌症都是医学界备受关注的重点ꎮ现代医学中的传统治疗方法并不能完全治愈ꎬ而且对患者的身体心理以及经济条件都是极大的考验ꎮ而新药的开发一般需要大量的成本和时间㊁多次临床试验ꎬ而且还需要相关部门的严格审批才能进入市场ꎬ过程繁琐ꎮ目前ꎬ研究人员大多考虑从已获批准的药物中寻找抗癌药物ꎬ并对其抗癌机制展开研究ꎮ
双硫仑的抗癌机制非常复杂ꎬ目前的研究结果显示这是由于多种途径同时起作用:①双硫仑在体内的代谢产物抑制肿瘤细胞ＡＬＤＨ产生ꎻ②抑制癌细胞内ＲＯＳ清除途径使其大量积累而导致细胞损伤ꎻ③抑制ＮＦ￣κＢ信号转导影响细胞增殖ꎻ④抑制蛋白酶体并在癌细胞中积累废弃蛋白质以诱导细胞凋亡ꎻ⑤通过促进ＮＰＬ４蛋白的凝固和结合来调节细胞内蛋白质的降解ꎬ从而对
ｐ９７蛋白起到降解作用ꎻ⑥抑制ＤＮＭＴ的功能ꎬＤＮＭＴ作为ＤＮＡ甲基化水平调节的重要组成ꎬ被抑制后增强肿瘤抑制水平ꎻ⑦诱导进行ＩＣＤꎬ刺激Ｔ细胞攻击癌细胞ꎬ并通过调节免疫系统参与来增加抗癌作用等ꎮ这些机制本身都是正常细胞中存在的代谢途径ꎬ双硫仑代谢产物螯合铜等金属离子的特性使其具有抗癌趋向性ꎬ使这些调节作用更多发生在铜离子含量高的肿瘤组织中ꎬ从而提高双硫仑对肿瘤细胞的特异性ꎮ这正是目前研制抗癌药物所追求的:产生抗癌效果同时避免损伤正常细胞ꎮ
联合用药是目前临床用药的常用方法ꎮ顺铂是临床治疗中常用的化学治疗剂之一ꎬ作为广谱抗癌药物ꎬ顺铂通过与ＤＮＡ结合而引起交联从而破坏ＤＮＡ的功能ꎬ扰乱细胞周期并抑制细胞的有丝分裂ꎮ为了提高特异性ꎬ将顺铂和双硫仑共同装载到纳米颗粒上用于联合治疗ꎬ当双硫仑－顺铂纳米颗粒进入人体时ꎬ双硫仑的代谢产物螯合铜离子ꎬ作用于肿瘤组织ꎬ同时可将顺铂带入肿瘤组织ꎮ实验研究还发现ꎬ双硫仑可以提高顺铂的疗效ꎬ在双硫仑的作用下ꎬ较少的顺铂也可以发挥良好的抗癌作用ꎬ这意味着药物毒害作用的降低ꎮ此外ꎬ双硫仑在人体内的稳定性差ꎬ装载到纳米颗粒后ꎬ微粒通过内吞作用进入细胞后ꎬ大大降低了药物在体内运输中的损失ꎮ
作为一种临床使用数十年的药物ꎬ双硫仑的许多优点使其具有新型抗癌药物的巨大潜力ꎬ如①无毒ꎻ②疏水性足以穿过血脑屏障ꎬ可作用于脑肿瘤ꎬ可应用范围广ꎻ③几乎不可能诱发肿瘤ꎻ④专利期已过ꎬ成本较低ꎻ⑤有专门定位肿瘤的趋势ꎬ并且与其他药物具有协同活性等ꎮ以上特点让其有潜力成为一种优秀的抗癌药物ꎮ
本综述总结了双硫仑在抗癌能力和应用方面的研究进展ꎮ尽管目前对双硫仑的了解仍然不够全面ꎬ但基于某些分子机制的研究来开发应用也是可行的ꎮ双硫仑通过多种机制参与癌症的治疗过程ꎬ多种途径共同作用使其成为一种有前景的
９５１刘程林子ꎬ等:双硫仑抗癌作用研究进展
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药物ꎮ另一方面ꎬ双硫仑的药物制备细节在很大程度上影响治疗效果ꎬ通过对双硫仑的特殊处理和与其他抗癌药物的组合使用可以改善治疗效果ꎮ本文探讨了双硫仑的研究以及其抗癌治疗的具体机制ꎬ为双硫仑的抗癌作用研究和未来的临床应用奠定了基础ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
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０６１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.
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２６１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。