Mitsunobu 反应中三苯氧膦去除

Mitsunobu 反应中三苯氧膦去除
在有机合成领域，三苯基膦是一个拥有十八般武艺的“小能手”：比如把羰基还原成烯烃，将醇替换成其他亲核试剂等等。

三苯基膦（TPP）作为还原剂时，会在反应完成后转化成三苯氧膦（TPPO）。

少数情况下，生成的TPPO能够很轻松地从产物体系中去除，但是大部分时候，TPPO都会成为一个“麻烦精”。

有的研究人员对麻烦的TPPO望而却步，转而使用其他氧化后容易分离的磷试剂，比如磷化氢。

尽管TPP的替代试剂不断在开发，短时间内TPP的使用还是不能完全被取代。

研究报道中对于三苯氧膦分离难题的解决办法主要有三种：1）改良分离方法；2）通过使用其他磷试剂，避免生成TPPO；3）通过改进反应来避免TPPO，或者干脆不使用磷试剂。

考虑到三苯基膦在有机合成领域中发光发热了这么多年，本文重点讨论的是TPPO的去除方法，对于上述的2）和3），将不再赘述。

通常来说，通过柱层析可有效去除产物中的TPPO副产物，但是量大的反应操作起来很不方便，而且不可靠。

有时候，通过蒸馏也可以完美除掉TPPO，但这种方法仅仅适用于产物非常稳定且沸点较低的情况（Agric. Biol. Chem.1968, 32, 1044-1045），液-液相和液-固相的分离方式则更为常用。

另外一些时候，当产物溶于极性非常小的溶剂时，比如说冷的正己烷和乙醚，TPPO会很识相地自己沉淀出来（Org. Synth.1996, 73, 110）。

此外，产物沉淀或者重结晶也是常用的方法，不过成功与否完全取决于产物的特性（J. Org. Chem.2006, 71, 7133-7145）。

以上方法都不适用时，将TPPO转化成更容易分离的组分可能会是一
个好选择。

例如，Lipshutz通过Merrifield树脂捕获TPPO达到分离
目的（Org. Lett.2001, 3, 1869-1871），Gilheany使用草酰氯将TPPO 转化成氯代三苯基鏻盐，然后在环己烷中沉淀（Org. Biomol. Chem.2012, 10, 3531-3537）。

当直接沉淀法不管用，又不能使用反应转化法的时候，可以加点共结
晶试剂来对付TPPO。

能跟TPPO共结晶的有机分子有很多，关键是
要在非极性溶剂中具有酸性质子（J. Am. Chem. Soc.1988, 110,
639-640）。

比如，日本信越化学工业株式会社（Shin-Etsu Chemical Co.）的研究人员通过在产物的正己烷溶液中加入醋酸，形成不混溶
的液相TPPO-AcOH，来分离TPPO（US Patent 5,292,973, Mar 8, 1994）。

此外，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Co.）的化学家发现，TPPO和二异丙基脲1:1形成配合物之后易于去除（J. Org.
Chem.1996, 61, 7955−7958）。

路易斯酸TPPO加合物以提取金属盐而闻名，但在分离TPPO方面的应用相对较少。

早在100多年以前，人们就知道了ZnCl2(TPPO)2晶体。

然而，目前只有一篇报道使用ZnCl2来沉淀反应液中的TPPO。

还有一篇专利提到了MgCl2沉淀法（US Patent 6011181A, 2000），但没有
给出具体的例子和操作细节。

尽管MgCl2沉淀法如今已经实现了规模化应用，值得一提的是，这种方法需要转移至极性较小的溶剂中，以
实现有效的分离（Org. Process Res. Dev.2013, 17, 666-671）。

以上这些分离方法都是通过使用低极性溶剂来进行的，例如正己烷、甲苯、环己烷和乙醚。

然而，有机合成常用的乙醇、乙酸乙酯、四氢
呋喃等溶剂的极性相对较大，从这些溶剂中沉淀出TPPO的方法几乎
没有。

可以预见，如果有的话，这种方法将会成为复杂分子合成领域一个有力的辅助工具。

需求推动进步。

近期，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校的Matthew J. Goldfogel和Daniel J. Weix，以及来自罗切斯特大学的Donald C. Batesky，报道了使用ZnCl2在极性溶剂中有效沉淀TPPO的方法，使得原本需要通过柱层析分离的TPPO能够转化成为ZnCl2(TPPO)2沉淀（J. Org. Chem.2017, 82, 9931-9936）。

具体的操作条件和不同溶剂的TPPO去除效果如下图所示。

可以看到，TPPO在EtOH，iPrOH，EtOAc和iPrOAc等溶剂中的沉淀效果非常好，剩余TPPO的量小于5%；在THF，2-MeTHF和MEK中效果还不错，小于15%；而MeOH，MeCN和acetone等溶剂的效果则不太理想，都大于15%；在DCM 中，则一点沉淀都没有。

此外，作者进行了官能团适用范围研究，结果表明，醇、醛、酰胺和一些氮杂环都能兼容。

此方法在Corey-Fuchs、Mitsunobu等反应中的实际应用也很有效果。

溶剂对ZnCl2沉淀TPPO的影响
来源：J. Org. Chem.
尽管三苯氧膦很难去除，只要综合考虑产物和三苯氧膦的物化特性，结合实际情况，具体问题具体分析，再加上充分了解本文中所提到的各种分离手段，总能找到一个解决三苯氧膦分离难题的方法。