吲哚布芬在对人进行重复口服给药过程中,食物对生物药效率、药动学和药效学影响的研究

《欧洲临床药理学杂志》15，329-333（1979年）
《欧洲临床药理学杂志欧洲临床药理学杂志》》
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吲哚布芬吲哚布芬（（K 3920），），一种新型的血小板凝集抑制剂一种新型的血小板凝集抑制剂一种新型的血小板凝集抑制剂：：在对人进行重复口服给药
过程中过程中，，食物食物对生物药效率对生物药效率对生物药效率、、药动学和药效学影响的研究∗
V. Tamassia 1
、G. Corvi 1
、L. M. Fuccella 1
、E. Moro 1
、G. Tosolini 1
和E. Tremoli 2
意大利米兰市米兰大学1
Carlo Erba 研究院和2
Centro E. Grossi Paoletti
概要概要。

在六名健康的志愿者中，研究了食物对吲哚布芬药片生物药效率的影响。

随后，还是这些研究对象服用了剂量为100毫克每天两次的药物，共服用了7天。

使用气液色谱法（GLC ）测定了吲哚布芬的血浆水平和尿排泄情况。

在第一次和最后一次服药之后，在不同的时间，使用比浊法测定了由几种肾上腺素浓度引起的血小板凝集。

虽然在进食之后峰值血浆水平和AUC 有轻微降低，但是胃肠管道中食物的存在并没有充分削弱吲哚布芬药片的吸收。

吲哚布芬的血浆和尿水平的药动学分析显示在重复定量服用之后药物分布没有变化。

肾上腺素引发的血小板凝集，在第一次服药之后受抑制达12小时，这种作用的强度和持续时间在重复用药之后没有变化。

每天两次服药看来对于临床试验是适当的。

关键词关键词：：吲哚布芬、血小板凝集；食物对生物药效率、重复用药、药效学、药动学的影响。

在先前的一次研究中［4］，评价了单一的p.o.和iv （静脉注射）剂量之后的有些药动学数据以及吲哚布芬对血小板凝集的作用。

本研究的目的是评价食物对吲哚布芬药片的生物药效率的影响，以及对相同研究对象在排定一个星期的重复服药过程中，研究该药物的药动学。

在此服法过程中，在服药的第一天和最后一天测定了肾上腺素引起的血小板凝集，以确定试验的时间表（每天服2次）是否可保持永久抑制血小板凝集。

材料和方法
本研究是对年龄22到27岁、体重62到73千克的六名健康志愿者进行的。

在研究之前，获得了志愿者的书面知情同意。

按照随机的交叉设计，在空腹时或者加了咖啡和糖的全新鲜牛奶、面包和火腿、奶酪及100毫升橙汁的早餐之后，给六名志愿者服用了一片100毫克的吲哚布芬药片。

当志愿者空腹服药时，他们直到服药之后4个小时才吃固体食物。

水是始终供应的。

两次治疗之间的时间间隔是6天。

通过固定插入肘脉的塑料针管，在不同时间下收集了血样，用于测定吲哚布芬的血浆水平。

在以下时段收集了尿样：0-10、10-24以及24-48小时。

在一个星期的淘汰期之后，同样是这些志愿者开始使用吲哚布芬进行口服治疗，剂量是100毫克每天两次，共服用7天，另外在第8天的早上服用一片100毫克的药片。

早晨的剂量在每天的上午8点到8点半之间服用，12小时之后服用晚上的剂量，最好是在晚饭之前。

使用的是第8号配方的药片，这种药片在以前的一次研究中［4］已经表明可迅速而完全地被吸收。

在研究的第一天和第八天以及在第九天的早上，在不同时间下收集了血样，用于分析吲哚布芬的血浆水平。

在一定的时间下，也直接从静脉抽取血样，检验血小板凝集情况。

在试验的第三天和第七天收集了完整的24小时尿样，以检查志愿者是否遵守了治疗时间表。

∗ 1977年9月5-9日，在伊斯坦布尔国际血液病协会欧洲和非洲分会的第四次会议上，提出了本研究的初步理由。

为了测定血浆水平，将血样转移到肝素化的试管中，在3000转/分钟下离心分离10分钟；然后在分析之前将血浆储存在-20℃下。

尿收集在塑料瓶中，在分析之前储存在-20℃下。

使用气液色谱法（GLC），测定了血浆中未变化的吲哚布芬以及尿中未变化的和总的吲哚布芬。

为了测定血小板凝集，将使用塑料针管收集的血样以9：1的比例与3.8%的柠檬酸三钠混合，然后在1200转/分钟下离心分离15分钟，得到血小板富集的血浆（PRP）。

通过在4000转/分钟下对PRP离心分离15分钟，得到血小板贫乏的血浆（PPP）。

使用0.5毫升PRP和PPP，校准血小板凝集计，将PRP透光率设定为读数10%而PPP透光率设定为读数100%。

使用肾上腺素（“肾上腺素ISM”；1毫克/毫升管形瓶）作为凝集剂，连续稀释到1：512；加1微升到血小板凝集计中的0.5毫升PRP中。

产生典型两相性凝集曲线的肾上腺素最小浓度称为“极限浓度”。

在基础条件下，对每一个研究对象测定了肾上腺素的极限浓度；然后在实验中对所有血小板凝集检验，使用此浓度以及此浓度两倍的浓度。

所使用的血小板凝集计是Bryston型HU，在其中使用磁棒于恒定温度37℃下对PRP和PPP进行搅拌。

使用OMNISCRIBE（休斯敦仪器公司）连续线性记录仪记录光密度的变化。

为了定量地评价血小板凝集，使用参照PRP和PPP透光率的保温第4分钟时的透光率，计算凝集百分数。

为了比较禁食研究对象和标准用餐之后研究对象之间的吲哚布芬药片的生物药效率，测定了下述药动学参数：血浆水平曲线下的面积（AUC）、未变化的（U un）和总药物（U tot）的尿排泄物、峰值血浆水平（C max）以及达到峰值血浆水平所需要的时间（t max）。

前三个参数（AUC、U un和U tot）给出了吸收效率的估计值，C max 和t max提供了关于吸收速率的信息。

使用梯形法则以及外推到无穷大的条件，确定了AUC值。

在半对数图上，从t＝10小时和t＝24小时之间的血浆水平曲线斜率，估计了低分布速率和相应的t1/2。

使用Student t检验法对配对的数据分析了禁食和进食研究对象在服药之后药动学参数的差异。

为了评价重复服药期间吲哚布芬的药动学特性，测定了以下药动学参数：峰值血浆浓度（C max）、达到峰值血浆浓度所需要的时间（t max）、服药之后直到12个小时血浆水平曲线下的面积（AUC 0-12）、血浆水平曲线下的总面积（AUC 0-∞）、低分布速率β以及相应的t1/2β（在第15次服药之后）。

因为第15次服药之后的t1/2值与禁食研究对象单次服药之后所观察到的值显著不同，所以也使用第15次服药之后所观察到的β值，计算了第一次服药之后AUC外推到无穷大的条件。

线性药动学理论表明单次服药之后的AUC（0-∞）将等于在稳态下服药时间间隔τ内的AUC（τ）。

对于凝集百分数值，在对数转换之后进行了方差分析（混合模型），以确保变化的一致性。

因为发现不同时间之间的差异非常显著，所以使用Duncan检验法［3］评价了10个试验时间下10个平均值配对的所有可能比较情况下差异的显著性。

所有的分析都是对以下数据进行的：即使用肾上腺素极限浓度和两倍极限浓度所获得的数据。

结果
在服药之后达4个小时，胃肠管道中食物的存在稍稍降低了药物的血浆水平（图1）。

从表1中所示的动力学数据可以看出，定义生物药效率，即：血浆峰值（C max），和曲线下面积（AUC）的两个参数有显著的降低。

但是，食物的存在没有引起未变化和总吲哚布芬的尿排泄物平行降低，这表明所吸收的药物量没有因为食物的存在而降低。

在饮食之后服药时，表观消除速率（t1/2β）和达到峰值血浆水平所需要的时间（t max）并没有受到显著的影响。

在重复服药过程中，在使用100毫克每天两次的吲哚布芬进行治疗的第八天（图2），服药之前和服药之后12小时的水平没有显著差别，这表明已经达到了稳态。

药动学理论表明实际上在与5-6倍药物的血浆半减期相当的时间间隔之后达到稳态条件；对于吲哚布芬，会从服药之后的第三天起达到稳态。

第15次服药之后药物的半减期与单次服药之后药物的半减期没有显著差别。

图中英文中文译文
indobufen tablet 100 mg p.o. 吲哚布芬药片100毫克p.o.
fasting 禁食
after food 饮食后
plasma concentration (mcg/ml) 血浆浓度（微克/毫升）
图1、禁食和饮食后的六名健康志愿者服用一片100毫克吲哚布芬药片之后吲哚布芬的平均血浆水平（±SEM）
图中英文中文译文
indobufen 100 mg b.i.d. p.o. 吲哚布芬100毫克每天两次p.o.
1st dose 第1次服药
15th dose 第15次服药
plasma concentration (mcg/ml) 血浆浓度（微克/毫升）
图2、在第1次和第15次服药之后吲哚布芬的平均血浆水平（±SEM）。

服药时间表：100毫克每天两次，共7天，加上第8天早上一片100毫克吲哚布芬药片：n = 6
表1、定义禁食或饮食后的六名健康志愿者服用100毫克吲哚布芬药片后生物药效率的药动学参数。

平均值±SEM
Cmax （微克/毫升）
tmax
（小时）
t1/2β
（小时）
AUC（0-∞）
（微克×小时/毫升）
Uun
（毫克）
Utot
（毫克）
禁食14.61 1.50 7.63 74.78 13.31 71.25
1.28 0.31 0.69 3.95 1.01 4.14 饮食后10.24 1.75 6.77 64.67 13.51 69.26
0.70 0.30 0.24 4.32 0.65 2.51
p < 0.01* p < 0.01*
* 配对数据的Student t检验。

图中英文中文译文
indobufen 100 mg b.i.d. 吲哚布芬100毫克每天两次
adrenaline threshold conc. 肾上腺素极限浓度
adrenaline 2 x threshold conc. 肾上腺素2倍极限浓度
1st dose 第1次服药
15th dose 第15次服药
% aggregation 凝集百分数
plasma concentration (mcg/ml) 血浆浓度（微克/毫升）
图3、吲哚布芬100毫克每天两次，共7天，加上第8天早上一片100毫克吲哚布芬药片，在服药之前以及在第1次和第15次服药之后一定的时间间隔下，由肾上腺素极限浓度和两倍极限浓度所引起的血小板凝集平均百分数（±SEM）。

阴影区表示平均吲哚布芬血浆水平：n = 6
表2、在第1次和第15次服药之后，重复服药中（一片100毫克药片每天两次，共7天，加上第8天早上100毫克）所给出的吲哚布芬的药动学参数。

平均值±SEM，n = 6
Cmax （微克/毫升）
tmax
（小时）
AUC（0-12）
（微克×小时/毫升）
AUC（0-∞）
（微克×小时/毫升）
t1/2β
（小时）
第1次服药10.67 2.16 58.07 76.81 -
1.39 0.54 4.88 8.40 -
第15次服药16.70 2.00 79.68 108.17 6.50
1.70 0.51 5.68 10.01 0.44
表3、在服用吲哚布芬100毫克，每天两次，共7天，加上第8天早上100毫克之后，六名健康志愿者中，肾上腺素引起的血小板凝集（极限和两倍极限浓度）的对数百分数值的方差分析
变差来源 d.f. 均方 F P
肾上腺素的极限浓度
时间9 0.2729 9.51 <0.01
研究对象 5 0.3519 1.25 >0.05
残留45 0.2864 - -
肾上腺素的两倍极限浓度
时间9 0.1972 8.27 <0.01
研究对象 5 0.2734 1.12 >0.05
残留45 0.2386 - -
因为第1次服药之后的AUC（0-∞）与第15次服药之后的AUC（0-12）没有显著的差别，所以在重复用药过程中药物的清除率没有变化（表2）。

相应地，在所研究的治疗期内，没有发生吲哚布芬的代谢诱导或抑制。

因此，在第1次和第15次服药之后所观察到的血浆水平之间的差异，完全是因为按照固定剂量服药法重复服药过程中所发生的积聚过程而引起的。

在第1次和第15次服用吲哚布芬之后使用肾上腺素的极限浓度和两倍极限浓度所得到的平均百分数凝集值，如图3中所示。

第1次服药引起了在肾上腺素两种浓度下对血小板凝集的迅速、显著的抑制。

这种作用在2到8小时之间达到了峰值，随后在12小时时已经下降，此时血小板凝集在肾上腺素的极限浓度下只有基准值的50%，在两倍极限浓度下是基准值的60%。

虽然在稳态下，即：第15次服药之后，凝集的抑制在两倍肾上腺素极限浓度下比第1次服药之后稍强些，与稳态下血浆水平稍高相符，但是稳态下的凝集抑制是类似的。

方差分析（表3）表明在不同时间之间有非常显著的差异。

Duncan检验表明平均基准值和24小时值是一致的，但是它们与所有其他时间的平均值是不同的，而这些所有其他时间的平均值之间也是一致的。

这意味着在服用吲哚布芬的第1天和第8天，一直到第8个小时的血小板凝集都显著低于治疗之前的数值，在停止服药之后24小时，血小板凝集已经返回到基准值。

此外，第1次服药之后第12个小时的平均值与前面时间的平均值以及第15次服药之后的平均值没有显著差异。

这都证明了在第12个小时时仍然对血小板凝集有显著的抑制，也证明了抑制动力随时间持续存在，至少在研究的7天时段内持续存在。

在单次服药（禁食或给食研究对象）之后以及在100毫克每天两次共7天的重复服药过程中，没有志愿者说自己因为服用吲哚布芬而引起了主观或客观的症状。

结论
研究的结果已经证实了在动物身上所得到的结果［1、2］，并且表明吲哚布芬在人单次和重复服用之后可以抑制血小板凝集。

就药物的峰值血浆水平（大约30%）和曲线下面积（大约15%）来讲，吲哚布芬药片的生物药效率因为胃中存在食物而降低。

但是，尿排泄物似乎未受影响。

当就AUC进行评价时，食物对生物药效率的影响有差异，显示出统计上显著的降低，而就未变化和总药物的尿排泄物来讲，显示出无显著变化。

这可能是因为两种评价方法所基于的假设是不同的。

事实上，面积法假设每一个研究对象的药物平均血浆清除率是不变的，而尿法需要假设在尿和/或代谢物中的药物部分是不变的。

可能食物对吲哚布芬吸收效率的影响不是相当大；饮食之后AUC较低的原因可能是因为胃肠管道中由食物存在而引起的生理变化导致了药物的血浆清除率瞬间上升。

无论如何，根据血浆水平和活性之间的相互关系［4］，可以假设因胃中食物存在而引起的血浆水平的轻度下降对吲哚布芬的药理学活性不会产生任何明显的影响。

在本试验所使用的重复服药时间表中，即：一片100药片，每天两次，共7天，没有检测到代谢诱导或抑制。

证明每天两次的服药计划对于保持恒定、有效地抑制由肾上腺素的极限浓度和两倍极限浓度所引起的血小板凝集是适当的。

每天两次口服药物，间隔12个小时，看来构成了临床活性试验中一种适当的服药方法。

参考文献
1、Bergamaschi, M.、Ceserani, R.、Pierucci, L.、Pogliani, E.、Spelta, A.：K 3920：一种新的血小板凝集抑制剂。

1977年9
月5-9日，在伊斯坦布尔国际血液病协会欧洲和非洲分会的第四次会议上传达的资料，第662号
2、Bergamaschi, M., Spelta, A., Pogliani, E., Pierucci, L.: Effetto di un nuovo agente antiaggregante (K 3920) sulla
coagulazione intravascolare nelFanimale. Atti XXV Congr. Naz. Soc. Italiana Ematologia, （译注：这里不是英文）Milan, 3-6 September 1975, pp. 332-340
3、Duncan, D. B.：多范围和多F检验。

《生物测定学》，11，1-42（1955年）
4、Fuccella, L. M.、Corvi, G.、Moro, E.、Pogliani, E.、Tamassia, V.、Tosolini, G.：在人单次服用血小板凝集抑制剂吲哚布
芬（K 3920）之后进行的药动学、生物药效率和药效学研究。

《欧洲临床药理学杂志》，15，323-327（1979年）
收到日期：1978年8月9日
修订版认可日期：1978年11月29日
Dr. L. M. Fuccella
Department of Clinical Pharmacology（临床药理学系）Carlo Erba Research Institute（Carlo Erba研究院）Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Milano/Italy（意大利米兰）。