红景天苷的合成_郭建锋
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[ 6-10 ]
，该方法糖苷
收稿日期：2015-01-15 作者简介 ：郭建锋( 1 9 8 2 -)，男，工程师，硕士，从事药物合成 研究。 Tel：018727286097 E-mail：hnxiayu0112@qq.com
wk.baidu.com
实验部分
1,2,3,4,6-O- 五异丁酰基葡萄糖 (4) 将 2 ( 36 g，0.2 mol ) 和 吡 啶 ( 250 ml ) 加 至 500 ml 三口瓶中，冷却至 0 ℃左右，滴加异丁酰氯
1，现正在进行药理毒理学研究。红景天植物中，1 含量低 ( 约 1 ％ )、提取成本高，限制了其推广应 用。已报道的化学合成方法主要有 ： ①用对羟基苯 乙酸乙酯或对溴苯酚经苄基保护羟基、四氢锂铝还 原、糖苷化和脱保护基等步骤合成 1 [ 2-5]，总收率只 有 38％，纯度 87.5％。②以对羟基苯乙醇 (3) 为原 料，在分子筛存在下，经路易斯酸催化发生糖苷化 反应，然后经脱保护反应得到 1
J=7.1 Hz, 2H, Ar-H) , 7.64( t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H) , 7.50(t, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.23(d, J=8.1 Hz, 2H, Ar-H ) , 7.12 ( d, J =9.5 Hz, 2H, Ar-H ) , 5.18 ( t, J = 11.0 Hz, 1H, CH), 5.07(t, J=7.5 Hz, 1H, CH), 4.98 ～ 5.04(m, 1H, CH), 4.51(d, J=8.3 Hz, 1H, CH), 4.25(d, J =7.4 Hz, 1H, CH ) , 4.15 ～ 4.20 ( m, 2H, CH 2 ) , 3.67 ～ 3.77(m, 2H, CH2), 3.01 ～ 3.07(m, 2H, CH2), 2.46 ～ 2.68(m, 4H, COCH), 2.07(s, 6H, CH3), 2.03(s, 6H, CH3), 2.01(s, 6H, CH3), 1.93(s, 6H, CH3)。 红景天苷 (1) 向 250 ml 三口瓶中加入 7 ( 17 g，25 mmol )、 甲醇 (120 ml) 和甲醇钠 (2.5 g，0.05 mol)，室温反 应 5 h，加入 40％氯化氢的甲醇溶液 ( 4.2 ml ) 调至 pH 7，过滤，滤液 45 ℃减压浓缩，用乙醇重结晶， 87％ )， mp 158.5 ～ 159.0 ℃ ( 文 得白色固体 1(6.5 g， 158.6 ～ 159.1 ℃ [8])。纯度 99.5％ [HPLC 归一 献： 化法 ： 色谱柱 Shim-pack C18 柱 ( 4.6 mm×150 mm， 5 m ) ；流动相 甲醇∶水 ( 15 ∶ 85 ) ；检测波长
Synthesis of Salidroside
GUO Jianfeng, FU Yigang, WANG Menghua, LÜ Jinliang, ZHANG Guolong
(Yichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd., Yichang 443008)
ABSTRACT : Salidroside was synthesized from glucose via isobutyl acylation and trifluoroacetylation to give 1-trifluoroacetyl-2,3,4,6- O -tetraisobutyrylglucose (5) which was subjected to glycosylation with 4-(2-hydroxyethyl)phenyl benzoate to obtain 1-[2-[4-(benzoyloxy)phenethoxy]ethyl]-2,3,4,6-O-tetraisobutyryl--Dglucopyranoside (7), followed by deprotection under basic conditions with an overall yield of 55％ and purity of 99.5％. Compounds 5 and 7 had not been reported in the literature. Key Words: salidroside; synthesis; glycosylation reaction
[7]
体 5 ( 53 g，96 ％ )，mp 130 ～ 132 ℃。MS ( m / z ) :
1 557[M+H]+ ； H NMR(300 MHz, CDCl3): 6.42(d,
J=4.0 Hz, 1H, CH), 5.24 ～ 5.79(m, 2H, CH), 4.27 ～ 4.44(m, 1H, CH), 3.73 ～ 4.02(m, 1H, CH), 2.94 ～ 3.46 ( m, 2H, CH 2 ) , 2.56 ～ 2.78 ( m, 4H, COCH ) , 1.12(d, J=4.8 Hz, 24H, CH3)。 4- 苯甲酰氧基苯乙醇 (6) 向 1 L 三口瓶中加入 3(27.6 g，0.2 mol)、THF ( 300 ml ) 和 60％氢化钠 ( 8 g，0.2 mol )，控温于 0 ℃左右滴加苯甲酰氯 ( 28 g，0.2 mol )，同温反 应 2 h 后，倒入饱和氯化钠溶液 (500 ml) 中，用甲 基叔丁醚 ( 300 ml×2 ) 萃取，合并有机相，用无水 硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，用乙醇 (30 ml) 重结晶，过滤，烘干，得白色固体 6(43.6 g， 90.2 ％ )，mp 66.1 ～ 67.2 ℃ ( 文 献 ： 66.3 ～
红景天苷 (salidroside，1)，化学名为对羟基苯 乙基 - - D - 吡喃葡萄糖苷，是大株红景天注射液中 的有效成分，具有活血化瘀和保护心血管系统等功 效，大株红景天注射液临床主要用于治疗冠心病稳 定型劳累性心绞痛
[ 1]
化反应的选择性较差，易生成杂质 4- 苯甲酰基苯 乙醇乙酯，增加产物的纯化难度。 本研究参考相关文献，以图 1 所示路线制备 1
+ 1
275 nm ； 柱温 25 ℃ ； 进样量 20 l ； 流速 1. 0 ml/min]。
1 MS(m/z): 301[M+H]+ ； H NMR(300 MHz, D2O):
7.11(d, J=7.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.76(d, J=9.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.30(s, J=7.5 Hz, 1H, CH), 3.96 ～ 4.10(m, 1H, CH ) , 3.74 ～ 3.82 ( m, 2H, OCH 2) , 3.61 ( d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 3.35(d, J=8.5 Hz, 1H, CH), 3.26 ～ 3.34(m, 2H, CH2-OH), 3.11(d, J=8.5 Hz, 1H, CH),
[ 8-10]
。葡萄糖 ( 2) 经异丁酰基和三氟乙酰基保护得
。我公司计划按化药 1 类开发
1- 三氟乙酰基 -2,3,4,6- O - 四异丁酰基葡萄糖 ( 5 )， 5 与 4- 苯甲酰氧基苯乙醇 ( 6 ) 进行糖苷化反应得 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四异丁 7 再经脱保护得到 1。 酰基 --D- 吡喃葡萄糖苷 (7)， 其中化合物 5 和 7 未见文献报道。该工艺在制备 7 时，减少了杂质 4- 苯甲酰基苯乙醇异丁酯的生成， 反应速度快、选择性好，通过重结晶对 7 进行精制， 避免柱色谱分离。优化后工艺总收率为 55％，纯度 为 99.5％。
・ 812 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
红景天苷的合成
郭建锋，符义刚，王孟华，吕金良，张国龙
(宜昌人福药业有限责任公司，湖北宜昌 443008) 摘要 ： 葡萄糖经异丁酰基和三氟乙酰基保护羟基得 1- 三氟乙酰基 -2,3,4,6-O- 四异丁酰基葡萄糖 ( 5)，随后与 4- 苯甲酰氧 基苯乙醇发生糖苷化反应得 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四异丁酰基 - -D- 吡喃葡萄糖苷 (7)，然后在碱 性条件下脱保护得红景天苷，总收率约 55％，纯度 99.5％。其中化合物 5 和 7 未见文献报道。 关键词：红景天苷；合成；糖苷化反应 中图分类号：O629.13 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2015)08-0812-03 DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2015.08.005
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
・ 813 ・
图 1 1 的合成路线 Fig.1 Synthetic Route of 1
(IBCL，110 ml，1.1 mol)，0 ～ 5 ℃反应 5 h。将反 应体系倒入水 (300 ml) 中，用二氯甲烷 (300 ml×2) 萃取，合并二氯甲烷相，依次用 10％盐酸 (150 ml)、 水 ( 200 ml ) 和饱和氯化钠溶液 ( 300 ml ) 洗涤，经 无水硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，剩 余物中加入甲醇 ( 540 ml )，于 0 ～ 5 ℃析晶 10 h， 过滤，室温减压干燥得白色固体 4 ( 89 g，84 ％ )， mp 117 ～ 118 ℃ ( 文献 ： 117 ～ 118 ℃ 糖 (5) 向 500 ml 三口瓶中加入 4(53 g，0.1 mol)、乙 酸 ( 300 ml )、三氟乙酐 ( 21 g，0.1 mol ) 和三氟化 硼乙醚复合物 ( 40 ml，0.24 mol)，加热回流 10 h， 冷却至室温，倒入水 ( 1 L ) 中析晶，过滤，滤饼用 水 ( 700 ml ) 洗至 pH 7，60 ℃减压干燥，得白色固
)。
1- 三 氟 乙 酰 基 -2,3,4,6- O - 四 异 丁 酰 基 葡 萄
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
67.9 ℃ [8])。 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四 异丁酰基 -β-D- 吡喃葡萄糖苷 (7) 向 500 ml 三口瓶中加入 5 ( 33 g，0.06 mol )、 6(13 g，0.05 mol) 和乙腈 (120 ml)，控温于 15 ℃ 以下滴加 20％三氟化硼乙腈溶液 ( 10 ml )，室温反 应 10 h，将反应体系倒入水 ( 1 L ) 中，用二氯甲烷 ( 300 ml ) 萃取，合并有机相，用水 ( 250 ml ) 洗至 pH 7，用饱和氯化钠溶液 ( 100 ml ) 洗涤，经无水 硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，加甲醇 ( 210 ml ) 析晶，过滤，室温减压干燥，得白色固 体 7(29.8 g，87％ )，mp 221 ～ 223 ℃。MS(m/z): 685[M+H] ； H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.17(d,
13 2.73(t, J=5.5 Hz, 2H, Ar-CH2) ； C NMR(100 MHz,
D2O): 153.7, 130.6, 130.3(2C), 115.3(2C), 102.3, 75.5, 75.3, 73.0, 70.2, 69.7, 60.4, 34.1。 参考文献 ：
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 顾艳丽 , 王东凯 , 陈修毅 , 等 . 红景天研究进展 [J]. 中国 医药学报 , 2003, 18(9): 560-561. 李国青 , 李 展 . 红景天苷合成方法的改进 [J]. 中国药物 化学杂志 , 1996, 6(2): 136-137. 张三奇 , 尚刚伟 , 李中军 , 等 . 合成红景天苷的新途径 [J]. 中国药物化学杂志 , 1997, 7(4): 256-257. 张莲姬 , 李雪梅 , 田官荣 . 红景天苷的合成 [J]. 延边大学 学报 ( 自然科学版 ), 2002, 28(2): 97-98. 邓 梅 , 吴振刚 , 刘雪英 , 等 . 红景天苷及其类似物的合成 [J]. 第四军医大学学报 , 2007, 28(16): 1501-1502. 吴金龙 , 廖 宇 , 刘珊林 , 等 . 一种化学合成红景天苷的方 法 : 中国 , 200610053035.7 [P]. 2006-08-21. 杨水金 , 梁永光 , 余新武 , 等 . TiSiW12O40/TiO2 催化合成 葡萄糖五异丁酸酯 [J]. 宝鸡文理学院学报 ( 自然科学版 ), 1999, 19(4): 14-16. [8] [9] 李中军 , 李 辉 , 马 庆 , 等 . 一种适于产业化的红景天苷 化学合成方法 : 中国 , 201110184190.3 [P]. 2011-07-01. 徐利锋 , 曹 迪 , 姜 帆 , 等 . 红景天苷合成工艺 [J]. 辽宁 大学学报 ( 自然科学版 ), 2014, 41(1): 71-75. [10] 宋丹青 , 甄济生 . 红景天甙合成工艺的改进 [ J ] . 中国医 药工业杂志 , 1998, 29(10): 446-447.
，该方法糖苷
收稿日期：2015-01-15 作者简介 ：郭建锋( 1 9 8 2 -)，男，工程师，硕士，从事药物合成 研究。 Tel：018727286097 E-mail：hnxiayu0112@qq.com
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实验部分
1,2,3,4,6-O- 五异丁酰基葡萄糖 (4) 将 2 ( 36 g，0.2 mol ) 和 吡 啶 ( 250 ml ) 加 至 500 ml 三口瓶中，冷却至 0 ℃左右，滴加异丁酰氯
1，现正在进行药理毒理学研究。红景天植物中，1 含量低 ( 约 1 ％ )、提取成本高，限制了其推广应 用。已报道的化学合成方法主要有 ： ①用对羟基苯 乙酸乙酯或对溴苯酚经苄基保护羟基、四氢锂铝还 原、糖苷化和脱保护基等步骤合成 1 [ 2-5]，总收率只 有 38％，纯度 87.5％。②以对羟基苯乙醇 (3) 为原 料，在分子筛存在下，经路易斯酸催化发生糖苷化 反应，然后经脱保护反应得到 1
J=7.1 Hz, 2H, Ar-H) , 7.64( t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H) , 7.50(t, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.23(d, J=8.1 Hz, 2H, Ar-H ) , 7.12 ( d, J =9.5 Hz, 2H, Ar-H ) , 5.18 ( t, J = 11.0 Hz, 1H, CH), 5.07(t, J=7.5 Hz, 1H, CH), 4.98 ～ 5.04(m, 1H, CH), 4.51(d, J=8.3 Hz, 1H, CH), 4.25(d, J =7.4 Hz, 1H, CH ) , 4.15 ～ 4.20 ( m, 2H, CH 2 ) , 3.67 ～ 3.77(m, 2H, CH2), 3.01 ～ 3.07(m, 2H, CH2), 2.46 ～ 2.68(m, 4H, COCH), 2.07(s, 6H, CH3), 2.03(s, 6H, CH3), 2.01(s, 6H, CH3), 1.93(s, 6H, CH3)。 红景天苷 (1) 向 250 ml 三口瓶中加入 7 ( 17 g，25 mmol )、 甲醇 (120 ml) 和甲醇钠 (2.5 g，0.05 mol)，室温反 应 5 h，加入 40％氯化氢的甲醇溶液 ( 4.2 ml ) 调至 pH 7，过滤，滤液 45 ℃减压浓缩，用乙醇重结晶， 87％ )， mp 158.5 ～ 159.0 ℃ ( 文 得白色固体 1(6.5 g， 158.6 ～ 159.1 ℃ [8])。纯度 99.5％ [HPLC 归一 献： 化法 ： 色谱柱 Shim-pack C18 柱 ( 4.6 mm×150 mm， 5 m ) ；流动相 甲醇∶水 ( 15 ∶ 85 ) ；检测波长
Synthesis of Salidroside
GUO Jianfeng, FU Yigang, WANG Menghua, LÜ Jinliang, ZHANG Guolong
(Yichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd., Yichang 443008)
ABSTRACT : Salidroside was synthesized from glucose via isobutyl acylation and trifluoroacetylation to give 1-trifluoroacetyl-2,3,4,6- O -tetraisobutyrylglucose (5) which was subjected to glycosylation with 4-(2-hydroxyethyl)phenyl benzoate to obtain 1-[2-[4-(benzoyloxy)phenethoxy]ethyl]-2,3,4,6-O-tetraisobutyryl--Dglucopyranoside (7), followed by deprotection under basic conditions with an overall yield of 55％ and purity of 99.5％. Compounds 5 and 7 had not been reported in the literature. Key Words: salidroside; synthesis; glycosylation reaction
[7]
体 5 ( 53 g，96 ％ )，mp 130 ～ 132 ℃。MS ( m / z ) :
1 557[M+H]+ ； H NMR(300 MHz, CDCl3): 6.42(d,
J=4.0 Hz, 1H, CH), 5.24 ～ 5.79(m, 2H, CH), 4.27 ～ 4.44(m, 1H, CH), 3.73 ～ 4.02(m, 1H, CH), 2.94 ～ 3.46 ( m, 2H, CH 2 ) , 2.56 ～ 2.78 ( m, 4H, COCH ) , 1.12(d, J=4.8 Hz, 24H, CH3)。 4- 苯甲酰氧基苯乙醇 (6) 向 1 L 三口瓶中加入 3(27.6 g，0.2 mol)、THF ( 300 ml ) 和 60％氢化钠 ( 8 g，0.2 mol )，控温于 0 ℃左右滴加苯甲酰氯 ( 28 g，0.2 mol )，同温反 应 2 h 后，倒入饱和氯化钠溶液 (500 ml) 中，用甲 基叔丁醚 ( 300 ml×2 ) 萃取，合并有机相，用无水 硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，用乙醇 (30 ml) 重结晶，过滤，烘干，得白色固体 6(43.6 g， 90.2 ％ )，mp 66.1 ～ 67.2 ℃ ( 文 献 ： 66.3 ～
红景天苷 (salidroside，1)，化学名为对羟基苯 乙基 - - D - 吡喃葡萄糖苷，是大株红景天注射液中 的有效成分，具有活血化瘀和保护心血管系统等功 效，大株红景天注射液临床主要用于治疗冠心病稳 定型劳累性心绞痛
[ 1]
化反应的选择性较差，易生成杂质 4- 苯甲酰基苯 乙醇乙酯，增加产物的纯化难度。 本研究参考相关文献，以图 1 所示路线制备 1
+ 1
275 nm ； 柱温 25 ℃ ； 进样量 20 l ； 流速 1. 0 ml/min]。
1 MS(m/z): 301[M+H]+ ； H NMR(300 MHz, D2O):
7.11(d, J=7.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.76(d, J=9.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.30(s, J=7.5 Hz, 1H, CH), 3.96 ～ 4.10(m, 1H, CH ) , 3.74 ～ 3.82 ( m, 2H, OCH 2) , 3.61 ( d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 3.35(d, J=8.5 Hz, 1H, CH), 3.26 ～ 3.34(m, 2H, CH2-OH), 3.11(d, J=8.5 Hz, 1H, CH),
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。葡萄糖 ( 2) 经异丁酰基和三氟乙酰基保护得
。我公司计划按化药 1 类开发
1- 三氟乙酰基 -2,3,4,6- O - 四异丁酰基葡萄糖 ( 5 )， 5 与 4- 苯甲酰氧基苯乙醇 ( 6 ) 进行糖苷化反应得 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四异丁 7 再经脱保护得到 1。 酰基 --D- 吡喃葡萄糖苷 (7)， 其中化合物 5 和 7 未见文献报道。该工艺在制备 7 时，减少了杂质 4- 苯甲酰基苯乙醇异丁酯的生成， 反应速度快、选择性好，通过重结晶对 7 进行精制， 避免柱色谱分离。优化后工艺总收率为 55％，纯度 为 99.5％。
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红景天苷的合成
郭建锋，符义刚，王孟华，吕金良，张国龙
(宜昌人福药业有限责任公司，湖北宜昌 443008) 摘要 ： 葡萄糖经异丁酰基和三氟乙酰基保护羟基得 1- 三氟乙酰基 -2,3,4,6-O- 四异丁酰基葡萄糖 ( 5)，随后与 4- 苯甲酰氧 基苯乙醇发生糖苷化反应得 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四异丁酰基 - -D- 吡喃葡萄糖苷 (7)，然后在碱 性条件下脱保护得红景天苷，总收率约 55％，纯度 99.5％。其中化合物 5 和 7 未见文献报道。 关键词：红景天苷；合成；糖苷化反应 中图分类号：O629.13 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2015)08-0812-03 DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2015.08.005
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图 1 1 的合成路线 Fig.1 Synthetic Route of 1
(IBCL，110 ml，1.1 mol)，0 ～ 5 ℃反应 5 h。将反 应体系倒入水 (300 ml) 中，用二氯甲烷 (300 ml×2) 萃取，合并二氯甲烷相，依次用 10％盐酸 (150 ml)、 水 ( 200 ml ) 和饱和氯化钠溶液 ( 300 ml ) 洗涤，经 无水硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，剩 余物中加入甲醇 ( 540 ml )，于 0 ～ 5 ℃析晶 10 h， 过滤，室温减压干燥得白色固体 4 ( 89 g，84 ％ )， mp 117 ～ 118 ℃ ( 文献 ： 117 ～ 118 ℃ 糖 (5) 向 500 ml 三口瓶中加入 4(53 g，0.1 mol)、乙 酸 ( 300 ml )、三氟乙酐 ( 21 g，0.1 mol ) 和三氟化 硼乙醚复合物 ( 40 ml，0.24 mol)，加热回流 10 h， 冷却至室温，倒入水 ( 1 L ) 中析晶，过滤，滤饼用 水 ( 700 ml ) 洗至 pH 7，60 ℃减压干燥，得白色固
)。
1- 三 氟 乙 酰 基 -2,3,4,6- O - 四 异 丁 酰 基 葡 萄
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67.9 ℃ [8])。 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四 异丁酰基 -β-D- 吡喃葡萄糖苷 (7) 向 500 ml 三口瓶中加入 5 ( 33 g，0.06 mol )、 6(13 g，0.05 mol) 和乙腈 (120 ml)，控温于 15 ℃ 以下滴加 20％三氟化硼乙腈溶液 ( 10 ml )，室温反 应 10 h，将反应体系倒入水 ( 1 L ) 中，用二氯甲烷 ( 300 ml ) 萃取，合并有机相，用水 ( 250 ml ) 洗至 pH 7，用饱和氯化钠溶液 ( 100 ml ) 洗涤，经无水 硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，加甲醇 ( 210 ml ) 析晶，过滤，室温减压干燥，得白色固 体 7(29.8 g，87％ )，mp 221 ～ 223 ℃。MS(m/z): 685[M+H] ； H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.17(d,
13 2.73(t, J=5.5 Hz, 2H, Ar-CH2) ； C NMR(100 MHz,
D2O): 153.7, 130.6, 130.3(2C), 115.3(2C), 102.3, 75.5, 75.3, 73.0, 70.2, 69.7, 60.4, 34.1。 参考文献 ：
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