肝细胞核因子的研究进展

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HNF-6的生物学特点及功能的研究进展

１（南省大理学院临床学院，云大理６１０）７００
２（南省大理学院附属医院，理６１０）云大７００
３（云南省大理学院基础学院，大理６１０）７００
【键词】肝细胞核因子６器官发育；脏再生１关；肝【中图分类号１Ｒ２．３２２【献标识码】Ａ文【文章编号１１０ — ４７２１）２３ — ３０５１５（０００ — ８０
个基因调控单元，个调控单元对于转导生长激这
素的雌性特异性作用非常重要，明ＨＮＦ６与生长表－
过程的调控。现对ＨＮＦ６的结构特点、物学功能一生
综述如下：
激素发挥其分泌的性别二态性有紧密的联系。
一
在进化上相当保守的ＤＮＡ结合区，过与各种靶通
基因调控区顺式作用元件的结合，控靶基因的表调
达，在转录水平对肝细胞分化和代谢过程起重要作
用。近年来研究发现ＨＮＦ６－不仅参与肝，的发育胰
调控过程，参与肿瘤、织再生等多个生理及病理还组
要从事普外研究工作。
酸羧化酶。ＨＮＦ６结合到Ｄ一ＮＡ上对糖皮质激素受
体抑制是必需的。他们通过体内、实验证明，过外通
２２ＨＮＦ６与肿瘤代谢的关系．－

HNF1A突变糖尿病

肝细胞核因子-1A（HNF-1A）突变糖尿病北京大学人民医院内分泌科韩学尧主任医师
这种类型在年轻糖尿病患者中所占比例最大。

肝细胞核因子-1A突变后可以引起胰腺胰岛素分泌减少，并随着年龄的增加越来越明显，血糖也会随之越来越高，最终发展为糖尿病。

有突变的病人在儿童期可没有糖尿病，但常在青少年或20-30岁时发展为糖尿病，虽然有些病人直到中老年时才被诊断。

跟上面所说的葡萄糖激酶突变糖尿病不同，肝细胞核因子-1A突变糖尿病最终需要口服降糖药物治疗，甚至需要注射胰岛素来控制血糖。

如果血糖控制不好，也会发生糖尿病并发症，积极控制血糖是必要的。

正常人，血糖正常的时候（约8.9-10mmol/l），尿中检测不到葡萄糖，只有糖尿病时高于上述数值时才能检测到。

当肝细胞核因子-1A突变后，肾脏不能重吸收葡萄糖，导致葡萄糖从尿中排泄增多，即使在血糖正常的时候，在尿液也能检测到糖，这是此类糖尿病的特征之一。

由于这类糖尿病患者胰岛素分泌低，尿糖排泄多，往往没有肥胖。

治疗上，这类病人常需要磺脲类降糖药物，来刺激胰岛素分泌。

他们对磺脲类药物的敏感性也高于一般2型糖尿病，需从小剂量开始，更要注意低血糖。

有些儿童和青少年发病的肝细胞核因子-1A突变糖尿病，在诊断初期用胰岛素治疗，或者被误诊为1型糖尿病，当确诊后改为口服降糖药物治疗，血糖也能达到控制要求。

因此，及早诊断，并据此调整治疗方案，对医生临床用药会有一些指导作用。

衡道病理文汇HNF1β：卵黄囊瘤与其他生殖细胞肿瘤鉴别的有力武器

衡道病理文汇HNF1β：卵黄囊瘤与其他生殖细胞肿瘤鉴别的有力武器欢迎来到衡道病理文汇，这里有疑难病例讨论后的归纳总结，有实用的学习笔记，还有对近期最新国外文献的解读，希望能为您的工作和研究提供一些帮助。

高产的强子老师，又为大家带来了新的分享，关于HNF1β，近期有什么研究成果发布呢？跟小衡一起来读一读吧。

性腺生殖细胞肿瘤包括诸多类型，不同类型间的治疗及预后均有所不同。

如卵黄囊瘤（yolk sac tumor，YST）是高度恶性肿瘤，转移早，并且常侵犯周围组织器官。

鉴于大范围手术并不能改善预后，因此目前的治疗主要是手术加多药联合化疗。

YST形态学极为复杂，如与胚胎性癌混杂在一起、YST数量较少、或为YST少见亚型时，诊断过程中容易漏掉。

临床工作中一般用一组免疫组化指标辅助诊断，但目前尚无YST特异性标志物。

文献表明肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1 beta，HNF1β）可能是YST诊断中较敏感的标志物，但数据尚显不足，需进一步研究。

有鉴于此，瑞士日内瓦大学医院Rougemont等对49例YST标本进行了免疫组化HNF1β检测，结果表明该标志物在YST成分中表达的敏感性为100%，特异性为80%，可作为GCT (germ cell tumor)中YST成分检测的可靠标志物。

该研究内容提前在线发表于近期的《Human Pathology》，现将其要点编译介绍如下，希望对各位病理医师日常工作有一定帮助。

整理作者强子研究内容瑞士日内瓦大学医院1996-2017年3月病理资料中检索出YST病例45例共计49份肿瘤标本（有患者包括原发灶和转移灶），具体包括单纯性YST（备注：pure YST）及混合性GCT中的YST成分。

对所有含YST的肿瘤切片进行HNF1β免疫组化检测，并加做SALL4、OCT4、CD30、CDX2、CK19、Glypican3、GATA3等，以对GCT中成分进一步分类。

肝细胞生长因子及其生物学特性的研究

肝细胞生长因子及其生物学特性的研究肝细胞生长因子 (Hepatocyte growth factor, HGF) 是由肝脏、肾上腺皮质、胃部等多种细胞分泌的一种蛋白质。

这种蛋白质主要作用于肝细胞和肾上腺皮质细胞，具有促进肝细胞增殖、修复、再生的作用。

肝细胞生长因子的基础研究可以追溯到上个世纪八十年代，随着生命科学的进步，对于这种因子的作用逐渐被揭示。

在正常生理状况下，肝细胞生长因子的分泌量较低。

而在一些病理状态下，如肝损伤、肝纤维化以及肝癌等，肝细胞生长因子的分泌量会显著增加。

目前的研究显示，肝细胞生长因子受到诸多的调控作用，包括基因调控、底物识别等方面。

在肝细胞生长因子的受体结合部位和功能上，也有一系列的研究进展。

研究发现，肝细胞生长因子受体可以通过细胞内外的信号途径进行调控，进而影响细胞增殖、移动以及转化等生物学过程。

肝细胞生长因子在肝组织修复与再生中发挥了重要的作用。

研究表明，肝细胞生长因子可以激活血管内皮生长因子 (VEGF)，促进肝组织新生血管的生成，从而进行肝组织再生。

同时，肝细胞生长因子也能够介导肝细胞增殖，促进肝细胞修复和再生。

因此，针对肝细胞生长因子的研究在肝病治疗领域中具有重要的意义。

在肝癌治疗领域中，肝细胞生长因子的作用也备受关注。

肝细胞生长因子可以激活多种信号途径，诱导肝癌细胞凋亡或抑制肝癌细胞的增殖，从而起到肝癌治疗的作用。

同时，肝细胞生长因子也具有促进肝癌转移的作用，这也成为目前研究的热点之一。

因此，在肝癌治疗策略的制定中，针对肝细胞生长因子的作用需要进行充分的评估。

在肝脏移植领域中，肝细胞生长因子的应用也具有广阔的前景。

通过应用肝细胞生长因子可以促进肝脏的再生和修复，从而减少肝脏损伤并提高移植成功率。

同时，肝细胞生长因子也可以预防肝移植后肝衰竭的发生。

总结起来，肝细胞生长因子在肝组织修复、再生、癌症治疗以及肝脏移植等领域中具有广泛的应用前景，然而目前对于其基础生物学特性的研究尚不够深入，有待进一步探索和发掘。

《医学综述》2008年第14卷总目次

医学综述２００８年１第１２月４卷第２４期
ＭｅｉａＲｅａｉｌｅＤｃ２０，ｏ．４。ｏ２ｄｃｌｃｐｔａ，ｅ０８Ｖ１１Ｎ．４ｕｔ
・
３２・８５
《医学综述》２００８年第１４卷总目次
专题・胃肠动张佩青，娜，刘王丽彦（３ ① １）组织工程软骨修复软骨缺损的研究进展 ………… 许圣荣，赵劲民（６ ① １）肥胖病因在瘦素方面的研究 …… ……… 彭惠，温天莲，红洋（８ ① 赵１）未成熟树突状细胞防治移植排斥反应的研究 ………………………………… 徐全晓，吴广胜（１ ① ２）胰高血糖素样肽１的研究 ……………………… 沙伟伟，谢云（４）２ ① 缺氧缺血环境中的小胶质细胞介导的反应 … … … 柯荔宁，王玮（７）２ ① 促红细胞生成素对神经系统的保护……………… 刘小玲，汤永红（０ ① ３）雌激素受体与骨性关节炎 ……………………… 高峰，杜宁（３ ① ３）血红素加氧酶与急性脑血管疾病………………… 谢杉杉，赵伟佳（５ ① ３）脂肪因Ａｅｎ子ｐｉ研究进展……………… 梅聪，ｌ宋滇平，严新民（８ ① ３）脑出血后血肿周围炎症与自基损伤机制 ……… 孙媛娇，由王桂敏（０ ① ４）ＣＥ磷酸ＲＢ化在心肌肥厚作用中的研究进展 …… 李丽，李家富（３ ① ４）骨髓基质细胞参与造血调控研究………………… 李仙峰，明姬（５ ① 任４）内皮素系统及其拮抗系统与慢性肾脏病的关系 …………………………… 马井生，睢维国，戴勇（７ ① ４）酸敏感离子通道的特性及其调控 ……………… 宋娜娜，沈霖霖（６）１１ ②

核因子Ｅ２_相关因子２_／血红素加氧酶－１（Ｎｒｆ２_／_ＨＯ_－１）信号通路在酒精性肝病中的作用

/ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０７．０２８核因子Ｅ２相关因子２／血红素加氧酶－１（Ｎｒｆ２／ＨＯ－１）信号通路在酒精性肝病中的作用马　成１，杨　慧２１山西医科大学研究生院，太原０３０００１；２山西医科大学第一医院感染病科，太原０３０００１通信作者：杨慧，５７６３７１８１６＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－９１６２－６９５１）摘要：酒精性肝病（ＡＬＤ）在我国的发病率逐年上升，国民的疾病负担日益增加。

肝细胞的氧化应激反应是ＡＬＤ的重要致病机制。

核因子Ｅ２相关因子２／血红素加氧酶－１（Ｎｒｆ２／ＨＯ－１）信号通路是人体重要的内源性抗氧化应激通路，在氧化应激作用下，Ｎｒｆ２被激活并发挥其转录活性诱导ＨＯ－１高表达。

ＨＯ－１是体内重要的氧化应激反应蛋白，与其血红素酶解产物（胆红素、ＣＯ、铁）共同发挥着抗炎、抗氧化及调控细胞凋亡的作用。

本文将对近年来Ｎｒｆ２／ＨＯ－１信号通路在ＡＬＤ中的研究进展进行综述，力求为ＡＬＤ的发生发展寻找理论依据及治疗切入点。

关键词：肝疾病，酒精性；ＮＦ－Ｅ２相关因子２；血红素加氧酶－１；信号传导基金项目：山西省省筹资金资助留学人员科研项目（２０２０－１６８）Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄ２－ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２／ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＭＡＣｈｅｎｇ１，ＹＡＮＧＨｕｉ２．（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＨｕｉ，５７６３７１８１６＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－９１６２－６９５１）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＡＬＤ）ｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒＣｈｉｎａ，ａｎｄｔｈｅｒｅｉｓａｇｒａｄｕａｌｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｄｉｓｅａｓｅｂｕｒｄｅｎａｍｏｎｇＣｈｉｎｅｓｅｐｅｏｐｌｅ．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡＬＤ．Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄ２－ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２（Ｎｒｆ２）／ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１（ＨＯ－１）ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｂｏｄｙ，ａｎｄＮｒｆ２ｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｅｘｅｒｔｓｉｔｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｔｏｉｎｄｕｃｅｈｉｇｈＨＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＨＯ－１ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｒｅｓｐｏｎｓｅｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｌａｙｓａｒｏｌｅｉｎａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｔｏｇｅｔｈｅｒｗｉｔｈｈｅｍｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｐｒｏｄｕｃｔｓ（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ，ｃａｒｂｏｎｍｏｎｏｘｉｄｅ，ａｎｄｉｒｏｎ）．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅＮｒｆ２／ＨＯ－１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎＡＬＤｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｏａｓｔｏｆｉｎｄａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＬＤａｎｄａｎｅｎｔｒｙｐｏｉｎｔｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ；ＮＦ－Ｅ２－ＲｅｌａｔｅｄＦａｃｔｏｒ２；ＨｅｍｅＯｘｙｇｅｎａｓｅ－１；ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔｏｆＳｈａｎｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅＲａｉｓｅｓＦｕｎｄｓｔｏＳｕｐｐｏｒｔＯｖｅｒｓｅａｓＳｔｕｄｅｎｔｓ（２０２０－１６８）酒精性肝病（ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＬＤ）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。

肝细胞核因子1α在肝脏肿瘤发生和发展中的作用及机制

·综述·肝细胞核因子１α在肝脏肿瘤发生和发展中的作用及机制聂美桐　张　新　谢渭芬【摘要】　肝细胞核因子１α（ＨＮＦ１α）是ＨＮＦ家族的重要成员，其主要在肝脏表达，可通过转录调控多种肝脏代谢相关基因，直接或间接调节肝脏代谢功能及肝细胞的增殖、分化等过程。

近年来研究发现，肝脏肿瘤中存在ＨＮＦ１α的突变及表达改变，而且ＨＮＦ１α高表达可抑制肝细胞癌（ＨＣＣ）的进展，表明ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用，是ＨＣＣ治疗的潜在靶点。

该文就ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤发生、发展中的作用及机制研究进展作一综述。

【关键词】　肝细胞核因子；肝细胞癌；肝腺瘤；肝纤维化ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５３４Ｘ．２０２１．０６．００３　作者单位：２００００３　上海，海军军医大学长征医院消化内科　通信作者：谢渭芬，Ｅｍａｉｌ：ｗｅｉｆｅｎｘｉｅ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ肝细胞核因子１α（ＨＮＦ１α）是一种主要在肝脏表达的转录因子，在肝脏的生长、发育和代谢过程中起着重要作用。

ＨＮＦ１α对肝脏肿瘤发生、发展的病理、生理过程具有重要的影响，可能成为肝脏肿瘤治疗的有效靶点。

本文就ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤中的表达特征及其调控肝脏肿瘤和相关慢性肝病发生、发展的机制等方面作一综述。

１　犎犖犉１α概述ＨＮＦ１α是一种ＰＯＵ同源域蛋白，为ＨＮＦ家族成员，于１９８７年在肝脏中首先被发现。

ＨＮＦ１α是由人类１２号染色体上犎犖犉１α基因编码的６３１个氨基酸构成的转录因子［１３］，包括３个结构域：Ｎ端二聚体结合结构域、Ｃ端反式激活结构域和一个高度保守的同源ＤＮＡ结合结构域。

Ｎ端二聚体结构域可能与多聚体的锁链结构形成有关，其与Ｃ端反式激活结构域在ＨＮＦ１α与ＤＮＡ结合后形成二聚体结构的过程中共同发挥着重要作用。

而高度保守的同源ＤＮＡ结合结构域恰巧插入上述两个结构之间，且不依赖其ＤＮＡ序列结合靶基因，而是通过ＨＮＦ１α的二分对称序列与靶基因启动子中的伪回文序列结合，这种结构也许是ＨＮＦ１α调控网络复杂的原因之一［４５］。

肝细胞核因子4α在肝脏疾病中的研究进展

维细胞ＮＩＨ一３Ｔ３，ＮＩＨ一３Ｔ３出现间质细胞上皮转
型（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ－ｔｏ－ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＭＥＴ），表
其调节的靶基因为ａｐｏＡ－工、ａｐｏＢ及ａｐｏＣ－ＩｌＩ等载脂蛋白，因此ＨＮＦ４ａ是体内脂代谢相关基因的重要调节者１］。Ｌｉ［等通过研究ＨＮＦ４ａ基因敲除小鼠发现，小鼠肝细胞内糖原减少、脂质水平显著升高，血清胆固醇和甘油三酯显著减少，胆汁酸升高。
一
能力增强，生成大量ＥＣＭ，细胞质内脂滴消失，成为
Ｓｔ成纤维样母细胞，表达ａ一平滑肌肌动蛋白（ａ —
ＳＭＡ）、Ｓｎａｉｌ［・。
综述，为治疗包括肝癌在内的慢性肝病及抗乙肝
病毒治疗寻找新的靶位点提供了理论依据。
４ａ，ＨＮＦ４ａ）是核激素受体超家族的一种Ｎ：－守性的配体依赖性转录因子，在肝脏高表达，参与维护肝细
胞分化、脂肪代谢、药物解毒、白蛋白合成、能量代谢、胆汁酸合成等重要功能。近年来，随着对
５９０］
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肝脏CYP450_表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展

广东药科大学学报Journal of Guangdong Pharmaceutical University Jul,2023,39(4)收稿日期：2023-05-06基金项目：佛山市自筹经费类科技计划项目（2020001005703）作者简介：朱江华（1979－），男，副主任药师，Email ：***************通信作者：汤卓红（1991－），女，博士，主管药师，主要从事药物抗代谢类疾病作用及机制的研究，Email ：*****************。

肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展朱江华，李玲，罗密，郑丽云，罗慧敏，汤卓红（佛山市妇幼保健院，广东佛山528000）摘要：原发性肝癌新诊断病例数在全球癌症中排名第6位，其中，75%~85%病例为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）。

细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是一个庞大的主要在肝脏表达的负责大多数内、外源性化合物代谢的蛋白家族。

近年来，肝脏CYP450表达差异与HCC 发生之间的关联受到越来越广泛的关注。

本文综述肝脏CYP450表达与HCC 发生以及抗肝癌药物疗效关联的研究进展，为寻找HCC 防治潜在靶点、提高抗肝癌药物临床疗效和促进个体化精准用药提供参考。

关键词：肝细胞癌；细胞色素P450；抗肝癌药物中图分类号：R735.7文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0128-07DOI ：10.16809/ki.2096-3653.2023050601Research progress on the correlation between liver CYP450expression and the occurrence of hepatocellular carcinoma and the efficacy of anti-liver cancer drugsZHU Jianghua,LI Ling,LUO Mi,ZHENG Liyun,LUO Huimin,TANG Zhuohong *(Foshan Maternal and Child Health Hospital,Foshan 528000,China)*Corresponding author Email:*****************Abstract:The number of newly diagnosed cases of primary liver cancer ranks sixth among global cancers,with 75%to 85%of cases being hepatocellular carcinoma (HCC).Cytochrome P450(CYP450)is a large protein family that is mainly expressed in the liver and responsible for most endogenous and exogenous compound metabolism.In recent years,the association between differential expression of CYP450in the liver and the occurrence of HCC has received increasing attention.This article reviews the research progress on the relationship between the expression of CYP450in the liver and the occurrence of HCC,as well as the efficacy of anti-liver cancer drugs.It provides reference for searching for potential targets for the prevention and treatment of HCC,improving the clinical efficacy of anti-liver cancer drugs,and promoting personalized and precise medication.Key words:hepatocellular carcinoma;cytochrome P450;anti-liver cancer drugs原发性肝癌主要包括占比75%~85%肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC ）和占比10%~15%胆管细胞癌，目前该疾病新诊断和死亡例数在全球癌症中分别排名第6位和第3位。

肝细胞核因子1B基因p.R276^()突变所致年轻的成年发病型糖尿病5型一例报道

中国糖尿病杂志2021 年 1 月第29 卷第 1期 Chin J Diabetes January 2021,V〇1. 29, No. 1• 63 ••病例报告•肝细胞核因子I B基因P.R276*突变所致年轻的成年发病型糖尿病5型一例报道赵少倒龙沁刘升平覃恬恬金萍【提要】对1例伴多囊肾、胰腺发育不良、鞍状子宫的24岁M O D Y5患者进行遗传病因分析。

应用全外显子组测序分析发现，患者携带肝细胞核因子1B基因c.826C>T(p.R276*)突变。

日本人群中有报道该突变的致病性，但在中国人群本病例为首次报道。

【关键词】M O D Y5;多囊肾；肝细胞核因子1Bdoi ： 10. 3969/j. issn. 1006-6187. 2021. 01. 012A case of MODY5 caused by HNF1B gene mutation p. R276* ZH A O Shauli.LO N G Q in, LIU Shengping,et al. Department o f Endocrinology, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha410007，ChinaCorresponding author ：JIN Pi?ig, Email ： ping. jin06@csu. edu. cn【Summary】To investigate the genetic etiology of a 24-year~old MOD Y5 patient with polycystic kidney，pancreatic dysplasia and saddle uterus. The whole-exome sequencing analysis showed that the patient washeterozygous for mutations of HNF1B c. 826C>T(p. R276*) mutation . The pathogenicity of the mutationwas previously reported in Japanese population, but it was the first report in Chinese population.【Key words】M a t u r i t y d i a b e t e s of youth 5; Multicystic dysplastic kidney; Hepatocyte nuclearfactor IBMODY是常染色体显性遗传的单基因DM，发病年龄<25岁。

Hepcidin研究进展

Hepcidin研究进展张丽;张连峰【摘要】Hepcidin是肝脏特异性表达的一种小分子抗菌肽,是铁代谢的负调节激素.与炎症性贫血、遗传性血色沉着病等疾病的发病机制密切相关.证据显示,Hepcidin直接抑制肠上皮细胞铁吸收和诱导单核巨噬细胞铁滞留.同时,Hepcidin还具有广谱抗菌活性,与固有免疫密切相关.铁超载、感染、炎症及细胞因子可诱导Hepcidin表达,而贫血和缺氧则抑制其表达.Hepeidin的发现及其相关的铁离子运输机制的研究,将为铁离子吸收及分配的铁稳态调节和炎症性贫血、遗传性血色沉着病中的铁代谢障碍的分子机制探索开辟新的途径.本文就Hepcidin 的分子特征、表达调控及生物学功能等方面研究进展进行综述.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2010(020)001【总页数】5页(P52-56)【关键词】铁代谢;固有免疫;激素;调控;心脏【作者】张丽;张连峰【作者单位】中国医学科学院实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心,卫生部人类疾病比较医学重点实验室,北京100021;中国医学科学院实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心,卫生部人类疾病比较医学重点实验室,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R-33Hepcidin是 2000年发现的由肝脏特异表达的小分子防御性抗菌肽,但后来的研究表明其不仅具有广谱抗菌活性,而且还参与调节铁吸收,目前被认为是维持铁稳态极其重要的负调节激素[1]。

实验表明,Hepcidin具有抑制小肠对铁的吸收和可能促进铁在网状内皮系统中滞留等作用,介导血色素沉着病、慢性病贫血等多种铁代谢紊乱性疾病,但其作用机制仍停留于假说阶段,迄今为止也还未找到Hepcidin的受体。

因此,Hepcidin功能与作用机制的研究已成为当前铁代谢及相关疾病研究领域中的热点问题之一。

本文就 Hepcidin的分子生物学功能、作用机制及最新的研究进展进行综述。

NF—κB在肿瘤中的研究进展

NF—κB在肿瘤中的研究进展NF-κB广泛存在于各类细胞，在许多疾病中发挥重要作用，尤其是在恶性肿瘤发病中的作用得到广泛关注。

已发现其在大肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展及转移中有着重要作用。

一些药物可通过干预NF-κB 发挥效应，抑制恶性肿瘤的发展，用于部分恶性肿瘤的治疗。

标签：NF-κB;肿瘤治疗;研究进展核因子-κB（nuclear factor κB ，NF-κB）是一类哺乳动物转录因子家族的总称，在人类的许多疾病中发挥重要作用，从发现至今吸引众多学者的目光。

它能影响细胞的去分化和增殖，活化的NF-κB与抑制细胞凋亡、血管生成蛋白的表达以及致癌作用密切相关[1]。

随着研究的深入，人们获取了大量关于NF-κB在肿瘤发病机理的信息，并运用于肿瘤的临床治疗当中。

现就该领域的研究进展进行综述。

1 NF-κB简介研究发现NF-κB广泛存在于各类细胞中，现在已知的NF-κB家族有五个成员，包括p50/p105 （NF-κB1），p52/100 （NF-κB2），c-Rel，p65 （RelA）和Rel-B，它们能两两结合成同源性或异源性二聚体，以P50/P65异源二聚体最为常见，能迅速被多种刺激激活[1]。

一般而言，NF-kB存在于胞浆中，并与抑制性蛋白质结合形成无活性的复合物，可被多种因素激活。

激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象改变而从NF-kB脱落，使得NF-kB得以活化。

活化的NF-kB进入细胞核，与DNA接触，从而调节下游基因的表达。

2 NF-κB与消化系统肿瘤2.1 NF-κB与结肠、直肠癌David等[2]发现CRC在肿瘤浸润的前缘、中心和正常的粘膜层中NF-κB基质细胞源性因子1[Chemokine （C-X-C motif）ligand 1，CXCL1]等靶基因的表达不同，最大的差异是肿瘤浸润的前缘表达NF-κB的靶基因上调，因而他们认为NF-κB信号下游的靶点与CRC的浸润和进展有关，阻断NF-κB信号通路可能对治疗散发的CRC有效。

肝细胞核因子-1α(HNF-1α)基因突变致青少年发病的成人型糖尿病(MODY3)

肝细LMN子-1a(HNF-1a)基NQRSTU年发病的成人型［尿病(MODY3)李媛综述向菲审校(贵州医科大学，贵州贵阳550002)摘要目的青少年发病的成人型糖尿病(MODY)是一种特殊类型糖尿病(常染］体显性遗传)，单基因y 变为其诱因。

无7身免疫或素抵抗的相关证据，有'细胞功能缺陷，发病年龄早是其基本特征。

目前已发现的MODY致病基因有14种，其中肝细胞核因子-1a(HNF-1«)基因y变是MODY a的致病基因%在已确诊为糖尿病的人群中估计有1%〜2%A：者是MODY3，该病的临床表现有较大异质性，易被误诊为T1DM或T2DM%磺脈类药物是MODY3:者A—线C药，该病A最终确诊有赖于基因检测％正确A分子诊断有利于MODY:者家系成员A风险评估、预后判断、治疗方案选择％关键词青少年发病A成人型糖尿病(MODY)；肝细胞核因子-1a(HNF-1«)；基因中图分类号：R587.1文献标识码：B文章编号：1000-744X(2019)6-0872-04人们对于MODY的认识是从二十世纪20年代开始，基于尿糖检测结果,Cammidge于1928年率先提出了一种家族性轻型糖尿病(呈显性遗传)，Fa-jans用时三十年回顾性调查分析美国一名糖尿病遗传者和他的360名家系成员(五代)，并进行了后续研究，1958年，其研究结果证实，青少年、儿童人群中存在一种无症状的、家族性遗传的、轻型糖尿病*1964年，Fajans首次用“青少年发病的成人型糖尿病”命名前述糖尿病类型。

首次采用“MODY”作为这一疾病的名称缩写是在1975年，Fajans及Tat tersal在他们发表的文章里对传统青少年起病型糖尿病与这类糖尿病病人的区别进行了分析*经过学者们对糖尿病分子水平病因的深入研究，MODY 已被证实是由单基因遗传突变导致的糖尿病，即单基因遗传糖尿病，常染色体显性遗传，属于非胰岛素依赖早发型糖尿病*MODY的分子遗传学检测于1991年第一次实现了零的突破，由此，学者们逐步开始了解和认识这类疾病的分子机制*截止目前，和MODY有关的基因已有14个得到确认，他们分别是肝细胞核因子1a(HNF1a)、葡萄糖激酶(GCK)、HNF-1a、胰岛素启动因子-1O PF-1),肝细胞核因子-邛(HNF-邛)、神经元分化因子-1(NEU-ROD-1)、转录因子Kruppel样因子11(KLF11)、6基酯脂肪酶(CEL)、成对盒基因4(PAX4)、胰岛素((NS)基因、B淋巴细胞激酶(BLA)、ATP结合C家族8因子(ABCC8)、内向整流性钾离子通道J家族11因子(KCW-11)及APPL-1等*有学者同时指出，人类依旧未弄清的MODY基因位点占比约在16%〜45%，将其称为MODY-X候选基因*目前普遍应用的MODY诊断标准为⑴：(1)直系亲属最少有三代人罹患糖尿病，同时和常染色体显性遗传规律相吻合；(2)家族内至少有一名糖尿病患者的诊断年龄在25周岁以下；(3)在糖尿病确诊后，最少五年内不需要胰岛素介入治疗；(4)有'细胞功能障碍*然而，在多年的研究与临床实践中，已有越来越多的确诊为MODY的患者被证实不符合上述诊断标准，MODY患者的临床表现趋于多样化，若严格遵循该诊断标准，将会漏诊大量的MODY患者，以至于低估了MODY的实际患病率*G. Thanabalasingham等％&认为，45岁前被确诊为糖尿病的成人中,MODY约占5%(误诊为T1DM或T2DM的患者占比达80%)*英国学者指出，对于MODY患者而言，自诊断糖尿病开始到最终确诊为MODY，通常需经历约13年的时间*有效的基因检查是诊断MODY的基本依据*1MODY3的患病率根据2018ISPAD临床实践指南旧，HNF1a MODY是最常见的单基因糖尿病形式，在家族性常染色体显性遗传性症状性糖尿病中，HNF1a基因的突变应作为首要诊断被考虑*据欧洲2010年前的统计,MODY3约占总MODY患者的50%⑷*目前世界上MODY3患病率最高的国家是英国，其国MODY3的患病约占MODY患者的52%%&*在丹麦和西班牙，分别对38例和20例临床诊断MODY的家系进行基因检测，发现MODY3的患病率分别是36%%&和35%%&*在我国，MODY3的患病欧洲*据国学者的报道，在中国早发的家族性T2DM患者中筛查MODY3的患病率不超过1%%&;在台湾，对15例年龄＜35岁的早发T2DM患者筛查MODY3,患病率约为6.6%%&；2001年，在我国香港，对诊断糖尿病的年龄＜40岁且有糖尿病家族史的患者筛查MODY3基因，其患病率约为5%%&。

FOXQ1与消化道肿瘤相关性的研究进展

FOXQ1与消化道肿瘤相关性的研究进展胡丹(综述);姜政(审校)【摘要】叉头框蛋白Q1（FOXQ1）即肝细胞核因子3同系物1，是叉头框转录因子家族中的一员，并包含核心DNA结合结构域，而FOXQ1的侧翼有助于其序列特异性。

FOXQ1抑制平滑肌特异性基因启动子的活性、调节上皮细胞间充质转化以促进大多数肿瘤细胞的侵袭性和迁移性。

近年的研究发现，其在多种消化道肿瘤中异常表达，深入研究 FOXQ1在肿瘤中的表达及其分子机制，对阐明肿瘤的发生机制及早期诊断和特异性分子治疗方面有重要意义。

%Forkhead boxQ1(FOXQ1),i.e.hepatocyte nuclear factor 3 homologue 1,is a member of the forkhead transcription factor family and contains the core DNA binding domain ,whereas the flanking wings of FOXQ1 contribute to its sequence specificity .FOXQ1 inhibits the promoter activity of smooth muscle-specific gene,and upregulates epithelial-mesenchymal transformation to promote invasion and migration of the majority tumor cells.Recent studies have found the abnormal expression of FOXQ1 in a variety of gastrointestinal cancers,and deeper study on its expression levels and molecular mechanisms in tumors is of great signifi-cances to elucidate the mechanisms,early diagnosis and specific molecule therapy of tumors.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)015【总页数】4页(P2732-2735)【关键词】消化道肿瘤;叉头框蛋白Q1;侵袭和迁移【作者】胡丹(综述);姜政(审校)【作者单位】重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016;重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R735叉头框蛋白Q1(forkhead box Q1,FOXQ1)是FOX转录因子家族的一员，参与调节Wnt/β-catenin通路、调节上皮细胞间充质转化、促进大多数肿瘤细胞的侵袭性和迁移性并能抑制平滑肌特异性基因的启动子活性等。

hnf4α 脂质代谢

hnf4α 脂质代谢
HNF4α（肝细胞核因子4α）是一种转录因子，广泛存在于肝脏、脂肪组织等细胞中。

它在脂质代谢过程中发挥着重要作用，主要涉及以下几个方面：
1. 脂肪酸合成：HNF4α能够调节脂肪酸合成相关基因的表达，如脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）。

通过上调这些基因的表达，HNF4α有助于肝脏和脂肪组织中脂肪酸的合成。

2. 脂肪酸氧化：HNF4α能够影响脂肪酸氧化（FAO）相关基因的表达，如肉碱棕榈酸转移酶（CPT1）和肉碱氧化酶（COT）。

通过上调这些基因的表达，HNF4α可以促进脂肪酸在线粒体内的氧化，从而参与调节能量代谢。

3. 脂质转运：HNF4α能够影响脂质转运蛋白的表达，如载脂蛋白A1（APOAI）和载脂蛋白A2（APOA2）。

这些蛋白有助于脂质在血液中的转运和代谢，从而维持脂质平衡。

4. 胆固醇代谢：HNF4α对胆固醇代谢相关基因的表达具有调控作用，如胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）和脂肪酸酯酶（LIPE）。

通过调节这些基因的表达，HNF4α有助于胆固醇的合成、降解和转运。

5. 糖脂代谢：HNF4α还可以影响糖脂代谢相关基因的表达，如脂蛋白酯酶（LPL）和磷酸果糖异构酶（PFKP）。

这些基因在糖脂代谢过程中起着关键作用，HNF4α的调控有助于糖脂平衡的维持。

总之，HNF4α在脂质代谢过程中发挥着多层次的调控作用，通过调节脂肪酸合成、脂肪酸氧化、脂质转运、胆固醇代谢和糖脂代谢等相关基因的表达，维持脂质代谢的平衡。

异常的HNF4α表达可能导致脂质代谢紊乱，进而影响心血管疾病、肥胖和糖尿病等疾病的发生和发展。

肝细胞生长因子与肝再生的研究进展

肝细胞生长因子与肝再生的研究进展李　璇,吴敏超,段伟娜,张海峰　(内蒙古医科大学基础医学院生理学教研室,内蒙古　呼和浩特　010100)[关键词]　肝再生;肝细胞生长因子;c-Met基金项目:内蒙古自治区卫生计生委医疗卫生计生科研计划项目[项目编号:201701046];内蒙古医科大学科技百万工程项目[项目编号:YJD2016KJBW018]通讯作者:张海峰肝脏是人体内部器官中少数能自然更新的组织㊂近年来,关于探索参与肝再生过程的细胞因子一直是人们研究的热点㊂肝细胞生长因子,又称作散射因子”是一种小分子的多肽生长因子,其被发现是由于能刺激肝细胞的增殖,它也是当下已知最强的肝再生促进剂㊂肝细胞生长因子在肝细胞移植㊁重型肝炎的发病㊁肝再生和肝癌的发展中都发挥着重要的作用㊂目前发现相关因子的有肝细胞生长因子㊁肿瘤坏死因子㊁白细胞介素㊁表皮生长因子㊁转化生长因子等㊂1984年Wang Haiyu 等从部分肝脏切除后的大鼠血清中发现一种能促进肝细胞DNA 合成与增殖的细胞因子,这个因子不仅能刺激原代培养中肝细胞的生长和合成,而且源于肝脏,所以将这个因子命名为肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)[1]㊂目前发现它是一种可以调节多种细胞生长㊁运动和形态发生的多功能因子[2]㊂1　HGF 的生物学性状1.1　HGF 的基因及蛋白质结构:HGF 是神经营养因子家族的一员,其基因定位于染色体7q21,含有20个外显子,结构实质是含有728个氨基酸的肝素结合糖蛋白,它是由分子量为69kDa 的α链和34kDa 的β链通过一个二硫键连接成的异二聚体蛋白,是在间质细胞中合成的,其中α链有一个N 端和四个Kringle 结构域,Kringle 结构域与纤溶酶原结构相似㊂β链有一个丝氨酸蛋白酶样结构域[3],1989年人类HGF 基因的克隆表明,HGF 的丝氨酸蛋白酶结构域与先前已知的成纤维细胞衍生的散射因子”相同,都由同一基因编码,能促进上皮细胞运动和上皮组织的形态发生,所以HGF 的促细胞运动作用可能与这种结构的特异性有关[4]㊂1.2　HGF 的组织定位及受体:HGF 在多个器官都有表达,如肺脏㊁心脏㊁肾脏等㊂在肝内,HGF 可由肝巨噬细胞㊁血窦内皮细胞和肝星状细胞这种非实质细胞产生,以旁分泌或自分泌的方式促进肝细胞DNA 合成及有丝分裂[5]㊂c-Met 是HGF 特异性受体,在不同类型的上皮细胞㊁内皮细胞和造血祖细胞中表达㊂HGF /c-Met 信号通路参与了几个生物学过程,如胚胎发生㊁器官发生㊁组织再生和癌变[6]㊂HGF 及其与c-Met 受体的特殊相互作用在过去几十年中已被广泛研究,并且仍然是众多临床试验的重点㊂1.3　HGF 的生理学特性:HGF 基因表达在转录水平上受到激素和细胞因子的调节,如白细胞介素-1,白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α㊂在健康人身体中,HGF 通常以无活性的单链蛋白形式流通,并储存在细胞外基质中,它可以通过与凝血因子Ⅻ同源的丝氨酸蛋白酶结合,从而转化为成熟的活性形式,同时由于HGF 在结构上与纤溶酶原高度同源,HGF 也可能被尿激酶型纤溶酶原激活剂激活㊂但是当肝受到损害或部分切除时,HGF 则诱导尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)受体,从而激活纤溶反应,具体机制是uPA 能够将纤溶酶原转成纤溶酶,紧接着纤溶酶通过直接或间接激活基质中的金属蛋白酶,从而降解细胞外基质,释放HGF 的前体蛋白,然后uPA 将原HGF 裂解为活性HGF [7]㊂2　HGF 的促肝再生作用2.1　肝再生:肝再生是指肝脏在受到损伤后肝细胞进行增殖,从而恢复正常肝脏功能的过程㊂正常情况下,肝组织内仅有少量肝细胞进行有丝分裂,大多数细胞停留在细胞周期的G 0期[8],当肝脏部分切除或受到损害时,细胞可通过DNA 复制及有丝分裂进行增殖,从而达到适应机体的大小㊂此时参加增殖的细胞同时进入G 1期,有文献表明肝细胞进入G 1期末后还存在一个R 点,这个点称为限制点,是决定肝细胞能否分裂进入S 期的关键时期,否则就会返回G 0期,当细胞通过R 点后就可以顺利地进行周期循环,依次通过S 期㊁G 0期㊁G 2期㊁M 期,实现一个完整的DNA 复制和细胞分裂㊂肝再生可分为三个阶段:①启动期:促炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6从非实质细胞,如枯否细胞和肝窦上皮细胞分泌,刺激肝细胞从G 0(静止状态)过渡到G 1(启动阶段)㊂②增殖期:包括HGF 和转化生长因子-α在内的生长因子促进肝细胞从G 1期过渡到S 期,这些生长因子覆盖细胞G 1末期的限制点R 点,使肝细胞能够顺利进入S 期,然后进行细胞周期的循环,实现DNA 复制和细胞分裂㊂③终止期:通过诸如转化生长因子-β和激活素等因素的激活增殖而停止[9]㊂肝再生涉及了各种生长和代谢因子,它们协同作用于肝细胞并使其进入细胞周期㊁复制和增殖的特定信号通路,从而使肝脏质量扩张㊂2.2　HGF 对肝再生的影响:HGF 作为肝再生因子有着促进肝细胞再生的作用,肝再生是一个需要多种因子参与调节㊁精确㊁有序的多阶段过程㊂通过不同的模型研究,大到动物整体小到细胞和基因以及通过实验结果血清的改变或被切除的肝体积大小的改变都发现HGF对肝再生有着至关重要的作用㊂HGF表达的研究最初集中在肝脏,肝脏在受伤后HGFmRNA 迅速上调[4]㊂肝部分切除后,HGF的含量较早达到峰值,高水平的HGF与剩余肝脏的增长相关[10]㊂研究发现HGF敲除的小鼠不能完成发育即胚胎期死亡,而且HGF剔除的小鼠胚胎肝脏与正常小鼠胚胎肝脏相比小得多,表明HGF在肝脏的发育过程中有非常重要的作用[11]㊂在部分肝切除手术[12]以及次肝切除手术[13]的肝再生结果中都可以用免疫学的方法检测出血清中HGF水平有所提高,一般可达到正常的10~20倍,而且肝切除后,其他器官的间充质细胞中的HGF基因表达也表现出上调[14]㊂在刘俊等实验中对肝纤维化大鼠进行不同处理并观察肝再生情况,结果是血中AST和ALT含量没有明显变化,表明HGF对大鼠肝细胞有保护作用,可以提高细胞膜完整性[15]㊂在Periwal等研究得知肝再生中细胞周期的进程与肝切除体积大小无关,而与相关的细胞因子和生长因子浓度有关[16],这个结论在实验[17]中可以看出,用不同的HGF浓度作用于急性损伤的肝细胞,高浓度HGF作用后的肝脏比低浓度HGF作用后的肝脏的体积会增长的更大,从而可以得出HGF有促进肝细胞分裂的作用㊂有研究表明,通过门静脉注射外源性给予肝部分切除的大鼠重组人肝细胞生长因子激活剂(rhHGF)发现其增殖细胞核抗原标记指数比对照组大鼠明显更高,展现出rhHGF的应用前景,为临床治疗提供新思路[14]㊂最近人们研究发现HGF可以促进某些细胞向肝细胞分化,文献中指出,HGF可以诱导骨髓间充质干细胞(BM⁃SCs)分化为成熟的肝细胞,高表达HGF的BMSCs通过迁移到肝组织和进一步的肝源性分化来预防肝移植后的大鼠肝功能衰竭和降低死亡率,这个发现为临床上的肝损伤提供可行的治疗方法[18]㊂3　HGF/c-Met信号传导通路的可能机制肝损伤后肝内微环境发生了改变,启动了相关因子调控和多条信号通路,肝细胞周期的进展在很大程度上依赖于生长因子信号通路,尤其是HGF/c-Met通路㊂c-Met是由Met 原癌基因编码的蛋白产物,是一种酪氨酸激酶受体,属于Met 家族[19]㊂HGF/c-Met通过对受损死亡细胞的清除㊁对损伤较轻细胞的修复㊁以及通过促进活细胞的增殖来促进肝细胞的再生㊂3.1　c-Met的结构和生物学特性:1984年Cooper等通过用致癌物N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍处理人成骨肉瘤Hos 细胞系诱导的染色体重排后产生Tpr-Met,克隆出了一个具有转化活性的片段,定名为c-Met[20-21]㊂c-Met基因位于染色体7q31,包含24个外显子㊂结构有细胞外配体结合区㊁单程跨膜区和催化细胞质区域㊂胞外由50kDaα亚基和140kDaβ亚基组成,其之间通过二硫键相连㊂β亚基具有一个大的胞外区㊁一个跨膜区㊁一个细胞内酪氨酸激酶结构域和一个C-末端尾部㊂由SEMA,一个富含网状蛋白㊁信号素和整合素-半胱氨酸的结构域和四个Ig区重复结构域组成[22]㊂c-Met 的激活具有多效性,因为其胞质结构域可以与多种细胞信号传导途径中的多种蛋白相互作用㊂正因为如此,c-Met被认为是与细胞增殖㊁侵袭㊁运动㊁血管生成和凋亡有关的蛋白受体[21]㊂3.2　HGF/c-Met信号通路在肝再生中的作用:作为肝再生过程中重要的信号通路,HGF和其受体c-Met结合后,c-Met 自身的两个酪氨酸残基Tyr1234和Tyr1235磷酸化,继续激活c-Met上的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK),激活的PTK进一步引起c-Met羧基末端Tyr1349和Tyr1356的磷酸化,这个过程集聚了Gab1和Gab2两种衔接蛋白,这些衔接蛋白又激活了细胞内不同的信号通路,如RAS/RAF/MEK/ EKR信号通路㊁PI3K-AKT信号通路㊁核因子-κB和STAT3通路,引起细胞增殖㊁分化等一系列生物学效应[23-24],其中Gab1蛋白在HGF和c-Met结合的生物学反应中起着重要的作用,它有c-Met结合位点的蛋白支架,可以和c-Met直接牢固的相互作用,导致响应HGF的Gab1磷酸化延长[21],使其和c-Met结合时间变长㊂啮齿动物研究数据表明,在胚胎发育过程中,MET促进滋养层细胞以及肝细胞的存活和增殖,所以当敲除MET时,不仅阻碍了肝脏的发育,甚至导致了动物的死亡,表现出MET在发育中的关键作用[25]㊂最近有研究发现c-Met的双重抑制性,缺乏HGF受体和表皮生长因子受体导致肝再生的阻滞,小鼠在肝部分切除后2~3周死亡,这是因为缺乏基本肝功能引起的,限制了肝再生过程,突出了HGF和EGF信号传导的重要性[26]㊂这些实验表明HGF/c-Met系统在肝脏的再生和保护方面起到了促进作用㊂目前HGF与c-Met受体的特殊相互作用在过去几十年中已被广泛研究,并且现在仍然是众多临床试验的重点㊂4　展望肝再生进程及其调控机制是一个复杂的过程,近期研究表明,肝再生的过程不仅仅是肝细胞数量的增多,还包括肝细胞体积的增大㊂临床上,虽然肝移植被应用,但是高质量器官的短缺和对肝移植需求的增加,导致很多肝病患者死亡㊂近几年发现转染HGF的间充质干细胞可能对人类肝纤维化的治疗做出贡献,有最近实验表明,人脐带血来源的间质干细胞(hUCB-MSCs)可以改善肝功能和减少患者的腹水,其成果已经在肝纤维化大鼠的身上得到验证,是潜在的治疗细胞,同时发现转染HGF的间充质干细胞对胶原纤维再生㊁肝细胞变性和炎性反应细胞方面具有治疗作用[27]㊂目前HGF各种效应还在进一步探索,相信未来会有更多方法去治疗临床肝脏疾病㊂5　参考文献[1]　Wang Haiyu,Rao Benchen,Lou Jiamin,et al.The Function of the HGF/c-Met Axis in Hepatocellular Carcinoma[J].Front Cell Dev Biol,2020,8:55.[2]　甘声通,胡向阳,陈若冰,等.肝细胞生长因子/c-Met 信号通路在肝癌恶性行为中的作用[J].生命的化学,2017,37(3):349-354.[3]　Kato 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肝细胞核因子3β调控小鼠体内HBV转录和复制的实验研究

ｒｐｉａｉｎｉｉｏｕｉｇａｍｏｓｄｌｗｉｅａｉｓＢｖｒｓＨＶ）ｒｐｉａｉｎＭｅｈｄＴｅｒｐｉａｉｎｃｍｐｔｎＶｒｃｍｂ— ｅｌｔｎｖｖ．ｓｕｅｍｏｅｔｈｐｔｉｉ（Ｂｃｏｎｈｔｕｅｌｔ．ｔｏｓｈｅｌｔ —ｏｅｅｔＨＢｅｏｉｃｏｃｏ
【要】目的应用复制型ＨＶ小鼠模型观察肝细胞核因子３（Ｎ３）小鼠体内ＨＶ转录和复制的调控作用。摘Ｂ口ＨＦ１对３Ｂ方法通过尾静脉高压注射法将复制型ＨＶ重组质粒ｐｔＶ．大鼠ｔＦ１表达质粒ｐＭＨＦ１导入小鼠体内，Ｂｔ４１和Ｂｌ３Ｎ３ＣＶＮ３３用
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四川医学２００８年５月第２９卷（５期）Ｓｈａｅｉｌｏｒｌ２０，ｚ２．ｏ５第ｉｕｎＭｄｃｕｎ，０８．９Ｎ．ｃａＪａ
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● 基金论文 ●
肝细胞核因子３调控小鼠体内ＨＢ转录和复制的实验研究Ｖ
【键词】肝细胞核因子３；关Ｂ乙型肝炎病毒；录；制转复【图分类号】Ｑ９３中３【献标识码】Ａ文【章编号】１４００（０８０—４５０文０ —５１２０）５０９—３０
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肝细胞核因子4α与肝脏疾病

肝细胞核因子4α与肝脏疾病韩冉;周俊英【摘要】肝细胞核因子4α(hepatic nuclear factor 4 alpha,HNF4α)属于细胞核受体超家族成员,它在肝脏的发育、肝细胞分化成熟过程中起重要调控作用.HNF4α有阻断肝纤维化、肝硬化、肝癌的疾病进程,改善肝脏功能的作用.另外,HNF4α在肝干细胞移植方面也发挥重要作用,提高肝细胞移植的成功率.本文就HNF4α在肝细胞中的表达、作用及其相关疾病的研究进展做一综述.【期刊名称】《中国组织化学与细胞化学杂志》【年(卷),期】2011(020)002【总页数】4页(P192-195)【关键词】HNF4α;肝纤维化;肝癌;肝干细胞移植【作者】韩冉;周俊英【作者单位】河北医科大学第三医院感染科,石家庄,050051;河北医科大学第三医院感染科,石家庄,050051【正文语种】中文【中图分类】R512.6肝细胞核因子(HNF4α)属于细胞核受体超家族2A亚家族(NR2A)成员[1],主要分布在肝脏,有参与维护肝细胞的蛋白合成、脂肪代谢、能量代谢、胆汁酸合成、解毒等重要功能,也是调控上皮细胞表型(如紧密连接、缝隙连接、桥粒以及细胞与细胞基质间黏附分子和细胞骨架蛋白等)表达的重要基因。

HNF4α有阻断肝纤维化、肝硬化、肝癌的疾病进程,改善肝脏功能的作用。

另外,HNF4α在肝干细胞移植方面也发挥重要作用,提高肝细胞移植的成功率。

本文就HNF4α在肝细胞中的表达、作用及其相关疾病的研究进展做一综述。

肝细胞核因子(HNF)家族有6个成员,包括:HNF1、3、4、6,CCAAT/增强子结合蛋白和 D-结合蛋白。

肝细胞核因子4(HNF4)是一种锌指结构蛋白,在成体肝脏、消化道、胰腺和肾脏中均发现HNF4的表达。

在脊椎动物中发现了HNF4α、HNF4β、HNF4γ3 种亚型 ,其中HNF4α是 HNF4的重要亚型,HNF4α与HNF4γ有70%的同源性,二者DNA结合区的氨基酸序列几乎完全相同,在以上各种组织中均有表达,并与肝脏的特异基因表达密切相关。