干细胞治疗肝硬化案例总结

开展时间：2007.05 开展时间：2007.05 肝炎后肝硬化89例，自身免疫性肝病6 肝炎后肝硬化89例，自身免疫性肝病6例， 酒精性肝硬化16例，血吸虫性肝硬化1 酒精性肝硬化16例，血吸虫性肝硬化1例。 术前合并肝癌1 术前合并肝癌1例，术后复查过程中新发现 肝癌3 肝癌3例。 两次以上干细胞移植9 两次以上干细胞移植9例。
102例患者移植前后纤维蛋白原变化（ 正常值2 102例患者移植前后纤维蛋白原变化（正常值 2 ～ 4） 例患者移植前后纤维蛋白原变化
3
2.69 2.5 2.34
2.07 2 1.89
g/L
1.5
纤维蛋白原
1
0.5
0 1 2 周 3 4
4. ALT和AST ALT和 102例患者，51%术前ALT、AST异常者， 102例患者，51%术前ALT、AST异常者， 术后第4周明显下降。P 0.05，有显著意义。 术后第4周明显下降。P＜0.05，有显著意义。
（四）9例失代偿期肝硬化患者行第二 （四）9例失代偿期肝硬化患者行第二 次自体骨髓干细胞移植术，现有数据 初步表明： 初步表明： 进一步改善患者肝功能， 进一步促进临床症状恢复。 对于肝硬化患者中远期症状的改善程 度及肝纤维化的逆转，尚需进一步临 床观察。
（五）、安全性评价 1. 术前准备过程中给以粒细胞集落刺激因子 术前准备过程中给以粒细胞集落刺激因子 100～200µg，皮下注射，2天，出现低热5 100～200µg，皮下注射，2天，出现低热5例， 无其它症状出现。（有报到严重并发症如 脾破裂等）
骨髓干细胞BMSC 骨髓干细胞BMSC
骨髓干细胞向不同组织器官分化图示
国外资料：拟行肝癌（肝右叶）部分肝切除患者，术前给予干细胞（ 国外资料：拟行肝癌（肝右叶）部分肝切除患者，术前给予干细胞（CD133+） ） 移植治疗（肝左叶）， 天后肝左叶成倍增大。 ），21天后肝左叶成倍增大 移植治疗（肝左叶）， 天后肝左叶成倍增大。 Stem Cells 2005;23;463-470
35
34.57 34.5
34
33.5 μmol/L 33.15 33 总胆红素
32.5
32.47
32.49
32
31.5
31 1 2 周 3 4
表1
102肝硬化患者例自体骨髓干细胞移植前后实验室指标变化 肝硬化患者例自体骨髓干细胞移植前后实验室指标变化
血清白蛋白 (g/L)
谷丙转氨酶 (U/L)
谷草转氨酶 (U/L)
102例患者移植前后白蛋白变化（ 正常值35 ～ 47） 102 例患者移植前后白蛋白变化（ 正常值35～ 47 ） 例患者移植前后白蛋白变化 35
45
40 39.46 38.27 35 31.74 30 27.68 25 g/L 白蛋白 20
15
10
5
0 1 2 周 3 4
2. 凝血酶原时间（PT） 凝血酶原时间（PT） 干细胞移植后，PT明显下降，第4 干细胞移植后，PT明显下降，第4周统计 结果显示P 0.05，有明显意义。 结果显示P＜0.05，有明显意义。
物质代谢：清蛋白、凝血酶 物质代谢：清蛋白、 凝血因子、 原、凝血因子、纤维蛋白原 激素灭活：雌激素、醛固酮、 激素灭活：雌激素、醛固酮、 抗利尿激素 分泌胆汁 解毒作用： 解毒作用：血氨
门静脉和肝动脉双重供血
门V－－提供营养 －－提供营养 －－提供氧气 肝A－－提供氧气
骨髓源性干细胞（bone 骨髓源性干细胞（bone marrow stem cell, BMSC）是肝细胞的重要肝外来源。骨髓干 BMSC）是肝细胞的重要肝外来源。骨髓干 细胞在特定环境下可分化成肝干细胞及肝 细胞，从而参与肝功能的修复和重构。 我们的研究采用患者自体骨髓源性干细胞 作为供体，体外分离后纯化经肝动脉途径 移植入患者肝内，使干细胞在肝脏中分化 生长为具有功能的肝细胞，使肝硬化患者 的肝功能得到效果明显的恢复和重建。
90
80 77.57
70 66.54 60 56.34 51.85 50 U/L AST 40
30
20
10
0 1 2 周 3 4
5. 胆红素水平 总胆红素水平术后有下降，但统计学结果 P＞0.05，无显著意义。 0.05，无显著意义。 提示干细胞移植后，胆红素改变不明显。
90例患者移植前后总胆红素变化 （ 正常值0 20. 90 例患者移植前后总胆红素变化（正常值 0 ～ 20 . 5 ） 例患者移植前后总胆红素变化
总胆红素 (μmol/L)
凝血酶原时间 (秒)
纤维蛋白原 (g/L)
移植前
28.27± 28.27±4.29
109.17± 109.17±89.74
94.57± 94.57±53.28
37.39± 37.39±26.87
18.23± 18.23±4.58
1.96± 1.96±0.89
移植后
37.09± 37.09±6.15
分级
例数
移植前
第2周
第4周
第8周
B级
24
8.63±0.58
7.83±0.87
7.67±0.87
7.54±0.98
C级
21
12.05±1.12
11.81±1.21
10.90±1.26
10.71±1.31
表2
项目
自体骨髓干细胞移植前与移植前后肝功能变化
术前（ 术前（n=45) 31.70±5.27 ± 31.70±5.27 ± 36.94±6.61 ± 75.20±53.39 ± 34.00±24.18 ± 59.44±21.15 ± 152.73±50.17 ± 术后2周 术后 周（n=45) 33.19±4.97 ± 107.31±103.72 ± 75.30±17.57 ± 67.31±20.14 ± 34.09±22.04 ± 41.19±22.09 ± 149.88±52.17 ± 术后4周 术后 周（n=45) 36.94±6.61 ± 75.20±53.39 ± 56.52±15.65 ± 56.52±15.65 ± 33.23±21.83 ± 39.49±25.04 ± 150.33±53.05 ± 术后8周 术后 周（n=42) 37.02±5.42 ± 34.00±24.18 ± 33.23±21.83 ± 52.34±16.18 ± 34.12±21.93 ± 40.19±27.22 ± 148.65±49.34 ±
（二）、第2 （二）、第2个明显改善的指标为纤维蛋白原 和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功 能提高。 上述2 上述2项指标的改善，证明自体骨髓干 细胞移植是治疗肝硬化的有效临床手段。
（三）、8 死亡患者中，4 （三）、8例死亡患者中，4例为肝硬化终末 期肝功能分级Child C，合并上消化道大出 期肝功能分级Child C，合并上消化道大出 血死亡。 4例为肝硬化合并晚期肝癌死亡。 其中2例患者于干细胞移植6 其中2例患者于干细胞移植6个月后确诊肝癌。 但据现有资料显示，自体骨髓干细胞在动 但据现有资料显示，自体骨髓干细胞在动 物试验中尚无促进肝癌发生的依据。 物试验中尚无促进肝癌发生的依据。
6例肝硬化合并肝癌患者数前给以 例肝硬化合并肝癌患者数前给以CD133+骨髓干细胞 例肝硬化合并肝癌患者数前给以 骨髓干细胞 移植， 周后 周后CT下肝体积变化数据 移植，4周后 下肝体积变化数据
Radiology: Volume 243: Number 1-ApBaidu Nhomakorabeail 2007
介入手术－ 介入手术－经股动脉干细胞移植
77.27± 77.27±19.57
60.07± 60.07±17.38
35.81± 35.81±23.90
16.72± 16.72±4.33
2.42± 2.42±1.01
P值 值
P＜0.01
P＜0.05
P＜0.05
P＞0.05
P＜0.05
P＜0.01
表2
不同分级肝硬化患者CTP评分变化 评分变化 不同分级肝硬化患者
2. 移植术过程中个别患者出现心慌、腹部灼 移植术过程中个别患者出现心慌、腹部灼 热感等，为血管造影反应，无其它严重不 适。 3. 术后观察期，6例出现穿刺点局部血肿，2 术后观察期， 例出现穿刺点局部血肿，2 天内患者可正常行走；术后出现低热1例，1 天内患者可正常行走；术后出现低热1例，1 天内恢复正常；术后出现腹胀者4 天内恢复正常；术后出现腹胀者4例，短期 内缓解。无严重并发症出现。
102例患者移植前后凝血酶原时间变化（ 正常值11 11. 14. 102例患者移植前后凝血酶原时间变化（正常值 11. 5～ 14. 5） 例患者移植前后凝血酶原时间变化
25
20 19.28 17.54 15.73 15 13.88 g/L 凝血酶原时间
10
5
0 1 2 周 3 4
3. 纤维蛋白原（FIB） 纤维蛋白原（FIB） 移植后纤维蛋白原明显升高，至第4 移植后纤维蛋白原明显升高，至第4周统计 P＜0.01，有显著意义。 0.01，有显著意义。
Houman DH,et al. Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors. PNAS 2003;100:151782003;100:15178-1518386. Lessard J, et al. Bmi-1 determines the proliferative capacity of normal and leukaemic Bmistem cells. Nature 2003;423:255-260. 2003;423:255-
血清总蛋白(g/L) 血清总蛋白
血清白蛋白(g/L) 血清白蛋白
谷丙转氨酶(U/L) 谷丙转氨酶
谷草转氨酶(U/L) 谷草转氨酶
总胆红素(µmol/L) 总胆红素
总胆汁酸(µmol/L) 总胆汁酸
碱性磷酸酶（ 碱性磷酸酶（U/L） ）
二、小结
（一）、102例肝硬化患者，术后复查显示： （一）、102例肝硬化患者，术后复查显示： 血浆蛋白改善在各项指标中最显著；其次 血浆蛋白改善在各项指标中最显著；其次 为凝血功能的改善。提示自体骨髓干细胞 凝血功能的改善。提示自体骨髓干细胞 移植入肝内后，第2 移植入肝内后，第2周即出现生化指标改变， 至第4 至第4周达到峰值，可改善肝脏合成蛋白功 能。对目前肝硬化腹水的患者具有积极意 义。
102例患者移植前后ALT 变化（正常值0 72） 102 例患者移植前后ALT变化 （ 正常值 0～ 72） 例患者移植前后 ALT变化
120
110.53
100 94.34
80 76.49 73.33
U/L
60
ALT
40
20
0 1 2 周 3 4
102例患者移植前后AST 变化（正常值0 50） 102 例患者移植前后AST变化 （ 正常值 0～ 50） 例患者移植前后 AST变化
经股动脉肝内自体骨髓干细 胞移植治疗肝硬化102例报告 102 胞移植治疗肝硬化102例报告
沈阳军区总医院消化内科 郭晓钟
肝硬化为临床常见疾病，一直以来缺乏有 效的治疗手段。 原位肝移植是目前比较根本有效的治疗方 法，但受限于供体肝的缺乏、移植后的免 疫排斥反应及高额治疗费用。
肝脏解剖生理
肝脏是机体代谢的枢纽 肝脏的主要功能： 肝脏的主要功能：
已完成病例中，至今死亡8例，其中4 已完成病例中，至今死亡8例，其中4例为上 消化道大出血死亡，4 消化道大出血死亡，4例为肝硬化合并肝癌 死亡。 患者中男性67例，女性35例；年龄26~76岁； 患者中男性67例，女性35例；年龄26~76岁；
一、指标变化
1. 血浆白蛋白 移植前后对比，血清白蛋白变化最为明显， 于第一周即可见升高，第4 于第一周即可见升高，第4周明显升高， 统计学P 0.01，有明确意义。 统计学P＜0.01，有明确意义。