肝硬化干细胞治疗

脐带间充质干细胞（Mesnchymal Stem Cells， MSCs）是指存在于新生儿脐带组织中的一种多功 能干细胞，它能分化成许多种组织细胞，具有广 阔的临床应用前景。 MSCs具有较高的分化潜能，可向多个方向进行分 化。它在骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、 肝、内皮和心肌等组织工程方面具有广阔的临床 应用前景。有报道从人脐带中分离出MSCs，且细 胞含量、增殖能力优于骨髓MSCs，免疫原性比骨 髓MSCs低 ，并且具有取材方便，无伦理学争议 等优点。
34.09±22.04
33.23±21.83
34.12±21.93
总胆汁酸(μmol/L)
59.44±21.15
41.19±22.09
39.49±25.04
40.19±27.22
碱性磷酸酶（U/L）
152.73±50.17
149.88±52.17
150.33±53.05
148.65±49.34
干细胞转化为肝细胞
乙肝病人MSCs的特性
•
重要发现:乙肝肝硬化患者MSC增殖能力下降, 细胞 容易老化与凋亡，细胞表面生长因子受体表达下降
乙肝肝硬化患者MSC的 累积扩增率低于正常健 康人（P < 0.001）
乙肝肝硬化患者MSC 乙肝肝硬化患者MSC 的S期比例与低于正 凋亡细胞比例明显高 常健康人(P < 0.05) 于健康人(P <0.05)
2. 凝血酶原时间（PT） 干细胞移植后，PT明显下降，第4周统 计结果显示P＜0.05，有明显意义
102例患者移植前后凝血酶原时间变化（正常值11.5～14.5）
25
20 19.28 17.54 15.73 15 13.88
g/L
凝血酶原时间
10
5
0 1 2 周 3 4
3. 纤维蛋白原（FIB） 移植后纤维蛋白原明显升高，至第4周统 计P＜0.01，有显著意义。
移植前
28.27±4.29
109.17±89.74
94.57±53.28
37.39±26.87
18.23±4.58
1.96±0.89
移植后
37.09±6.15
77.27±19.57
60.07±17.38
35.81±23.90
16.72±4.33
2.42±1.01
P值
P＜0.01
P＜0.05
P＜0.05
120 110.53 100 94.34
80 76.49 73.33
U/L
60
ALT
40
20
0 1 2 周 3 4
102例患者移植前后AST变化（正常值0～50）
90
80
77.57
70 66.54 60 56.34 50 51.85 AST 40
U/L
30 20 10 0 1 2 周 3 4
102例患者移植前后AST变化（正常值0～50）
一、指标变化
1. 血浆白蛋白 移植前后对比，血清白蛋白变化最为明 显，于第一周即可见升高，第4周明显升 高，统计学P＜0.01，有明确意义。
102例患者移植前后白蛋白变化（正常值35～47）
45 40 38.27 35 31.74 30 27.68 25
g/L
39.46
白蛋白 20 15 10 5 0 1 2 周 3 4
分化 各种血细胞系。
(3)横向分化的调控机制：
与干细胞的微环境有关。 干细胞进入新的微环境后，对分化信号 的反应受到周围正在进行分化细胞的影
响，从而对新的微环境中的调节信号做
出反应。
干细胞向不同组织器官分化图示
干细胞与间质干细胞
独特性能
自我复制 高度增殖 多向分化
脐带间充质干细胞(MSCs）
MSCs治疗肝硬化临床应用研究
干细胞分类
(1) 胚胎干细胞 ：指胚胎早期的干细胞。这类
干细胞分化潜能宽，具有分化为机体任何组织细 胞的能力。如囊胚期内细胞团的细胞。
(2) 成体干细胞 ：指成体各组织器官中的干细
胞，成体干细胞具有自我更新能力，但分化潜能
窄，只能分化为相应(或相邻)组织器官组成的细
胞。如神经干细胞，表皮干细胞。
脐带间充质干细胞的特点


极低免疫原性，无需进行 配型实验 多能干细胞，能够分化成 多种组织细胞。目前在国 内分别用于肝硬化、脑损 伤、系统性红斑狼疮、股 骨头坏死、1型糖尿病、 帕金森、肾衰竭（或肾功 能受损）的治疗 具有分化成受损组织器官 细胞的趋向性
脐带间充质干细胞的用途



具有较强的免疫调节作用，可用于治疗红斑狼疮、硬皮 病、肝硬化、肾衰竭等自身免疫性疾病或与自身免疫有 关的疾病，降低细胞或器官移植后的免疫排斥反应，提 高细胞或器官移植的成功率； 能促进造血恢复功能，与单一造血干细胞移植比较，间 充质干细胞和造血干细胞共移植能显著提高白血病和难 治性贫血等疾病的治疗效果； 修复损伤或病变的组织器官，用于治疗骨和肌肉衰退性 疾病、心脑血管疾病、肝病、脑及脊髓神经损伤、老年 性痴呆和老年痴呆等。
102例患者移植前后纤维蛋白原变化（正常值2～4）
3
2.69 2.5 2.34 2.07 1.89
2
g/L
1.5
纤维蛋白原
1
0.5
0 1 2 周 3 4
4. ALT和AST 102例患者，51%术前ALT、AST异常者， 术后第4周明显下降。P＜0.05，有显著意义
102例患者移植前后ALT变化（正常值0～72）
75.20±53.39
34.00±24.18
谷丙转氨酶(U/L)
36.94±6.61
75.30±17.57
56.52±15.65
33.23±21.83
谷草转氨酶(U/L)
75.20±53.39
67.31±20.14
56.52±15.65
52.34±16.18
总胆红素(μmol/L)
34.00±24.18
干细胞的分化潜能
根据其分化潜能大小，干细胞可分为三
类。 全能干细胞 多能干细胞 专能干细胞
干细胞的分裂方式
①干细胞有对称与不对称两种分裂方式。
对称分裂：干细胞
分裂
干细胞 干细胞
对称分裂：干细胞
分裂
分化细胞 分化细胞
干细胞 分化细胞
不对称分裂：干细胞
分裂
干细胞的可塑性
(1)干细胞的横向分化：
在干细胞移植时，供体干细胞在受体中通
常分化为与其组织来源一致的细胞。但有 时供体干细胞会分化出与其组织来源不一 致的其它细胞，这种现象称干细胞横向分 化(trans-differentiation)。
干细胞横向分化表明成体干细胞被移植 入受体中具有很强的可塑性。为干细胞 治疗提供了可能。 (2)实验： 小鼠肌肉干细胞→体外培养5天＋少量间 质细胞 植入接受致死量辐射的小鼠中
P＞0.05
P＜0.05
P＜0.01
表2
项目 术前（n=45)
Leabharlann Baidu
移植前与移植前后肝功能变化
术后2周（n=45) 术后4周（n=45) 术后8周（n=42)
血清总蛋白(g/L)
31.70±5.27
33.19±4.97
36.94±6.61
37.02±5.42
血清白蛋白(g/L)
31.70±5.27
107.31±103.72
90
80
77.57
70 66.54 60 56.34 50 51.85 AST 40
U/L
30 20 10 0 1 2 周 3 4
表1
102肝硬化患者移植前后实验室指标变化
血清白蛋白 (g/L)
谷丙转氨酶 (U/L)
谷草转氨酶 (U/L)
总胆红素 (μ mol/L)
凝血酶原时间 (秒)
纤维蛋白原 (g/L)
自发性门体分流Kupffer细
肝纤维化－核心问题 ？ 多，Kupffer细胞吞噬功能相
• 肝纤维化的核心问题
－ 肝细胞数量进行性 － 纤维组织进行性
肝脏坏死组织、病毒产生
肠源菌产生的大量抗原入
硬化的肝脏 • 间充质干细胞(MSCs) — 给治疗带来了希望
图示肝硬变时增生结节广泛形成， 肝小叶内肝窦、中心静脉等正常结 构消失，细胞排列杂乱无章
乙肝肝硬化患者MSC 表面生长因子受体表 达低于健康人(P<0.05)
MSC对病毒不易感
移植途径选择
肝动脉介入MSCs
移植前后白蛋白变化
移植前后胆碱脂酶的变化
移植后PTA的变化
MSCs治疗效果
沈阳军区总医院疗效分析



肝炎后肝硬化82例，自身免疫性肝病6例， 酒精性肝硬化13例，血吸虫性肝硬化1例。 均为肝硬化患者，其中术前合并肝癌4例。 两次以上干细胞移植39例