第12届国际呼吸病学会暨ATS联合论坛在上海隆重举行
第十二届亚太呼吸年会关于慢性阻塞性肺疾病的演讲简介
国际呼吸杂志２００８年第２８卷第２期ＩｎｔＪＲｅｓｐｉｒ，Ｊａｎ．２００８，Ｖ０１Ｉ２８，Ｎｏ．２．会议快讯．第十二届亚太呼吸年会关于慢性阻塞性肺疾病的演讲简介蔡柏蔷王岚２００７年第十二届亚太呼吸年会（ＡＰＳＲ）在澳大利亚黄金海岸会议中心举行，本次会议也是第二届ＡＰＳＲ／ＡＣＣＰ（美国胸科医师学院）联席会议。
会议的热点之一是慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ），国际上多位著名呼吸病学者，如：ＰａｕｌＪｏｎｅｓ，ＳｏｎｉａＢｕｉｓｔ，ｗｉｌｌｉａｍＭａｃＮｅｅ，ＰｅｔｅｒＣａｌｖｅｒｌｅｙ等参与会议，并就ＣＯＰＤ的临床、病理生理和治疗等作了精辟演讲，充分阐述了近年来ＣＯＰＤ的基础与临床研究的进展，也深刻揭示了ＣＯＰＤ诊治方面需要解决的问题，并表明了当今ＣＯＰＤ医疗领域中存在的各种争议的问题，同时也为ＣｏＰＤ的临床诊治和实验室研究指明了方向。
１ＣｏＰＤ定义、诊断标准的重要性和早期诊断问题美国俄勒冈州卫生和科学大学ＳｏｎｉａＢｕｉｓｔ教授在会议上指出：ＣＯＰＤ的定义和诊断标准不仅对于临床医生诊断及临床评估非常重要，而且能够让流行病学家和卫生保健计划者对该疾病负担做出评估。
随着时间的推移，疾病研究的进展和人们对疾病理解不断深入，疾病的定义和诊断标准也将随之改变。
某一疾病的定义和诊断标准取决于医学界当时对该病的认识水平。
慢性阻塞性肺疾病全球倡议（ＧＯＬＤ）的创建引起了全世界对ＣＯＰＤ的关注，促进人们对ＣＯＰＤ的研究。
第一份ＧＯＬＤ报道发表于２００１年，第一次ＧＯＬＤ全文的重要修正发表于２００６年。
仅仅在如此短暂的时间内，ＣＯＰＤ的定义和诊断标准已在重要方面进行了重要修改。
２００６年修正版中ＣＯＰＤ定义如下：“ＣＯＰＤ是一种可以预防、可以治疗的疾病，伴有一些显著的肺外效应，这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。
肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限，这种气流受限通常呈进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。
硫酸异帕米星注射液依克沙呼吸科研讨会演示文稿
年份 2006 2005 2005 2004
2004 2004 2003 2002 2001
国家 英国 美国 拉丁美洲 加拿大
中国 西班牙 意大利 联合国 西班牙
治疗 ✓ ✓ ✓
✓ ✓(severe)
✓ ✓
预防 ✓ ✓
✓
✓ ✓
诊断 ✓ ✓
✓
✓ ✓
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美国ATS基于循证医学依据提出，HAP要给予早期适当 的抗感染药物治疗
资料来源：世界感染杂志 2005;5 (6):499–501
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各国政府/医疗学会均制定了相关诊断治疗指南
各国政府/学术机构制定的HAP诊断治疗指南
单位 英国抗感染化疗协会(BSAC) 美国胸科协会(ATS)
GALANN 加拿大急危重症护理基金会 (CCCS) 中华医学会/卫生部 西班牙院内获得性感染协作组 Corona 国际健康关怀委员会(ICCC) Rello
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早期经验性抗感染治疗的关键是判断多药耐药菌感染
早期经验性治疗成功的关键是：
判断是否为多药耐药(MDR)引起的感染
疑似HAP的危重感染
是否为迟发性或 多药耐药致病菌感染
否
是
窄谱抗菌药治疗
广谱抗菌药治疗
多药耐药菌感染危险因素
▪ 最近90天内服用过抗感染药物 ▪ 住院超过5天 ▪ 当地或本医院耐药菌检出率高 ▪ 癌症患者或接受免疫抑制药物治疗 ▪ 其它(符合任意两条)
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依克沙适应症和临床用药方法
适应症
G-杆菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、不动杆菌)和G+
球菌等致病菌，尤其耐药致病菌引起的中重度感染，如败血症、院内获得性感 染、慢性支气管炎和支气管扩张症继发重症感染、外科手术感染、继发性腹膜 炎
2024非结核分枝杆菌病诊治要点(全文)
2024非结核分枝杆菌病诊治要点（全文）摘要人类发现非结核杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病已有60多年，对其诊治水平不断提高。
20世纪90年代，通过随机对照多中心研究，发现大环内酯为核心的方案对鸟分枝杆菌复合群疾病有较好疗效。
几乎同一时期，以分子生物学为基础的菌种鉴定取代了生化实验为基础的菌种鉴定，使医疗机构广泛开展NTM病的诊治成为可能。
近年，该领域也出现较多进步，如实现了临床标本分枝杆菌的快速菌种鉴定，发现再感染是NTM病治疗失败的重要原因，以及发现阿米卡星脂质体用于鸟分枝杆菌复合群肺病的价值。
基于结核病诊治的经验，未来的NTM诊治要不断探索核心药物敏感性快速诊断方法，实现短疗程的NTM病治疗新方案。
非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)肺病最早于1959年被Beck报道，作者发现一组不同于肺结核的患者，尽管影像学表现与肺结核高度相似，呼吸道标本抗酸杆菌染色和分枝杆菌培养也均为阳性，但从这些患者临床标本分离出的细菌感染豚鼠后不会发病，患者也不会传染他人。
当时称这种细菌为“非典型分枝杆菌”。
以后又被称为机会性分枝杆菌、环境分枝杆菌。
20世纪90年代统一称为NTM。
除累及肺脏外。
NTM还可引起播散性病变、皮肤软组织病变和淋巴结病变。
一、分子生物学技术兴起前的NTM病诊治早期NTM 病的细菌学诊断通过表型分型，即观察细菌生长速度、色素沉着，然后结合细菌不同的生化反应判断菌种。
表型分型需要较长时间，而且建立在熟知其表型特点的常见NTM基础上，不能鉴定新的或少见的NTM，有时NTM临床分离株也会有不典型的生化试验结果而造成误判。
更重要的是，表型分型步骤繁琐，而且不能区分生物学特性相近的细菌，如鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌，严重限制了其临床应用。
1990年美国胸科学会(ATS)发布了第一个NTM病诊治指南，国内上海市肺科医院是为数不多开展NTM病诊疗的医院，如夏祥新和唐神结报道在上海市肺科医院，最常见的NTM肺病是堪萨斯分枝杆菌肺病、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex，MAC)肺病和快生长分枝杆菌肺病。
抢救感染性休克激素选择糖皮质激素在呼吸系统疾病中的给药方案
抢救感染性休克激素选择糖皮质激素在呼吸系统疾病中的给药方案糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素,又称为皮质醇，主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴（HPA轴）调节，其分泌和生成受促皮质素（ACTH）的影响。
糖皮质激素主要有两种剂型，一种是全身用药，即口服或静脉使用，也就是全身用糖皮质激素，另一种是局部用药，即吸入或外用。
根据生物半衰期的不同，全身型糖皮质激素可分为短效、中效和长效。
分类不同，其各项生理作用的强弱也各有所侧重：1）短效糖皮质激素：可的松、氢化可的松；2）中效糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等；3）长效糖皮质激素：地塞米松、倍他米松；不同种类的糖皮质激素的等效剂量换算为：可的松25 mg=氢化可的松20 mg=泼尼松5 mg=甲泼尼龙4 mg=倍他米松0.75 mg=地塞米松0.75 mg。
1、重症社区获得性肺炎（SCAP）2023年ATS&IDSA发布的成人重症社区获得性肺炎的诊断和治疗指南建议，对于成人SCAP患者，若合并休克，可给予全身糖皮质激素治疗（有条件的推荐，证据质量低等），但该建议不适合病毒性肺炎、未控制的糖尿病和因其他原因使用糖皮质激素治疗的患者，若使用糖皮质激素，推荐甲泼尼龙（0.5 mg/kg，q12 h，5天）。
中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）提到，糖皮质激素能降低合并感染性休克CAP患者的病死率，推荐琥铂酸氢化可的松200 mg/d，感染性休克纠正后应及时停药，用药一般不超过7天（IIC）。
Dequin PF等人于2023年3月21日发布在《新英格兰医学杂志》的CAPE COD研究结果证明，氢化可的松的使用可降低SCAP患者的28天死亡率。
但该研究排除了感染性休克患者。
具体哪些患者适合使用全身糖皮质激素还需要进一步研究。
糖皮质激素的选择：目前多数指南共识建议给予氢化可的松200 mg/d，每6小时一次，每次50 mg，或持续静脉泵入；或给予甲泼尼龙，0.5 mg/kg/12 h，共5天疗程或等量其他激素。
国际多学科肺癌组织病理新分类解读
国际多学科肺癌组织病理新分类解读林冬梅【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)006【总页数】5页(P277-281)【作者】林冬梅【作者单位】100021 北京,中国医学科学院,北京协和医学院肿瘤研究所肿瘤医院病理科【正文语种】中文肺癌组织学分类主要有非小细胞癌和小细胞癌两大类.1999年以及2004年两版的国际卫生组织(World Health Organization, WHO)/国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)肺癌组织学分类之间无太大变化[1].随着肺癌分子病理及靶向治疗研究的进展,2011年IASLC、美国胸科协会(American Thoracic Society, ATS)和欧洲呼吸协会(European Respiratory Society, ERS)等国际肺癌研究机构主要对其中肺腺癌分类进行了较为详细的修订以适应目前临床诊治的需求[2].本文针对国际多学科肺癌组织病理新分类中的概念更新及相关诊断要点,并结合临床治疗、肿瘤预后或研究进展等内涵进行解读说明.1 癌前病变肺癌癌前病变主要有三种:鳞状上皮不典型增生和原位癌、非典型性腺瘤样增生和原位癌、弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生,分别对应的是鳞癌癌前病变、腺癌癌前病变以及类癌癌前病变.到目前为止,对于小细胞癌的癌前病变,尚未见任何报道及相关线索.1.1 鳞状上皮不典型增生(squamous dysplasia, SD)和原位癌(carcinoma in situ, CIS) 1999年版WHO肺癌分类已经将鳞状上皮原位癌归入癌前病变,因此鳞状上皮癌前病变包括鳞状上皮非典型增生和原位癌.由于原位癌中的异型细胞没有突破上皮基底膜,尚未发展到浸润和转移的程度,从严格意义上来讲并不属于癌.因此,对于原位癌切忌按照真正意义上的癌过度治疗.近年来,为了与真正意义上的癌鉴别,WHO在许多器官组织学分类中已经废弃原位癌的概念,而代替为高级别上皮内瘤变.高级别上皮内瘤变的概念已经在许多器官肿瘤诊断中被广泛应用.所以,在规范病理诊断术语中,轻度、中度以及重度不典型增生等癌前病变的概念将逐渐被淘汰而取代为低级别和高级别上皮内瘤变等相关名称.1.2 非典型性腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位癌AAH是目前比较明确的肺腺癌癌前病变,在肺癌外科切除标本中,AAH占到2.4%-5.7%.病变结节往往边界不清,直径通常<0.5 cm,少数情况下直径可以超过0.5 cm,偶尔,也有可能达到1.0 cm.随着影像学技术的发展,体积较小的AAH病变逐渐被发现,影像以"毛沙状"改变为特点.镜下组织学表现为肺泡结构完好,肺泡上皮增生呈一致的立方形或矮柱状,有轻度非典型性,核仁缺乏或模糊.从细胞形态到组织结构有时难以与既往所谓细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)鉴别,并可出现与BAC成分的过渡移行状态[1,3,4].AAH和所谓的BAC或肺腺癌存在一些相似的分子异常改变,包括克隆性、KせS突变及多态性、EGFR突变、p53表达及杂合性丢失和甲基化等[5,6].1.3 原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS) 2011年多学科肺腺癌组织学分类对肺腺癌癌前病变概念做了进一步延伸与调整,建议废弃BAC的名称,将病灶≤3 cm,瘤细胞局限于正常肺泡结构内(贴壁式生长),并且缺乏间质、脉管或肺膜浸润的病变定义为AIS.AIS主要是1999年和2004年版WHO分类中病灶≤3 cm的BAC,分为粘液型和非粘液型.AIS以非粘液型多见,由II型肺泡上皮和/或Clara细胞组成.粘液型AIS比较罕见,几乎均由高柱状细胞组成,其细胞核位于基底,胞浆富于粘液,有时类似于杯状细胞.AIS细胞核异型性不明显,常见肺泡间隔增宽伴纤维化,尤其多见于非粘液型.AIS手术切除无病生存率为100%.1.4 弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia,DIPNECH) 该病变逐渐证明是一种少见的与肺类癌和不典型类癌有关的癌前病理改变.DIPNECH主要位于支气管壁内或周围,体积<0.5 cm.主要表现为散在瘤样增生的细胞结节(神经内分泌小体)或岛状细胞团,细胞大小一致、核深染、核仁不明显、染色质细腻,核分裂像罕见且无坏死.当该增生区域>0.5 cm时即可诊断为类癌.作为最常见的肺神经内分泌癌类型,小细胞癌很可能直接发生于弥散神经内分泌细胞上皮,而不经过复杂的癌变病理过程.2 肺癌2.1 腺癌(adenocarcinoma, AC)腺癌组织亚型取消BAC类型肺癌 1999年版国际肺癌分类对BAC类型的诊断制定了明确而严格的标准:当全部的肿瘤成分均表现为沿肺泡壁结构生长(lepidic pattern),且无间质浸润、胸膜侵犯及脉管瘤栓,因此BAC类型只有在手术切除的标本中才得以诊断,并且从理论上讲应该处在原位癌阶段,这也就不难解释BAC类型的肺癌患者5年甚至10生存率可达到100%,因此细支气管肺泡癌有别于其它类型的肺腺癌,而且有关临床III期或IV期BAC、肺内转移性BAC等说法应该是错误的.2011年IASLC等机构出台的肺腺癌新分类建议废除BAC类型,将大部分BAC明确归入原位腺癌的范畴,具体如下:腺癌癌前病变AAH原位腺癌(既往≤3 cm的BAC): 包括非粘液性、粘液性、混合粘液与非粘液性微小浸润性腺癌:≤3 cm的BAC,浸润范围≤5 mm浸润性腺癌:附壁结构为主型(lepidic predominant):非粘液性BAC,浸润范围>5 mm腺泡为主型乳头为主型微乳头为主型实体伴粘液分泌型浸润癌变异型浸润性粘液腺癌:既往粘液性BAC胶样癌胎儿性腺癌肠型腺癌微小浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA) 作为肺腺癌混合类型中最为常见的成分之一,BAC成分常常出现在癌灶的外围部分.多年来国际肺癌病理分类并未包含对其含量比例的临床意义及指导治疗等有重要价值的信息.不断有研究[7-9]显示肺腺癌BAC成分含量有一定的预后意义,故新分类中单独列出微小浸润腺癌的类型.MIA定义为≤3 cm以贴壁式生长为主的单发腺癌,包括非粘液型及粘液型,以非粘液型多见.界限清楚,浸润间质最大径≤5 mm.肺内多灶发生的腺癌也可适用于MIA的诊断.MIA浸润成分判定如下:①贴壁式生长之外的组织学亚型(即腺泡型、乳头型、微乳头型和/或实性型),或②肿瘤细胞浸润纤维母细胞性间质.如果肿瘤侵犯脉管或胸膜或者有坏死,则不能诊断为MIA.MIA病灶经完整切除后,总体5年生存率为100%.浸润性腺癌亚型(subtype of invasive adenocarcinoma) 肺腺癌是一类异质性非常大的肺癌亚型,以往分类通常分为以下五种类型:腺泡型、乳头型、细支气管肺泡癌(BAC)、伴有粘液分泌的实体性腺癌、混合型, 实际上80%以上肺腺癌为前四种类型(至少两种以上)的混合型,而这种混合成分种类及含量多少在很大程度上影响了病理诊断的差异性,同时也增加了患者病理类型与治疗或预后判断对比的评价难度.IASLC/ATS/ERS多学科国际协作新分类提出取消2004年版WHO分类中"混合型腺癌"亚型,可以改为半定量方式提示各亚型含量,以优势成分命名并提供各类型含量的百分比[2].至于具体亚型仍保留原分类中的腺泡型、乳头型以及粘液分泌的实体性腺癌三个亚型,增加了附壁为主型[(lepidic predominant, LP)既往≥3 cm的BAC类型腺癌,或≤3 cm的BAC类型腺癌但浸润范围≥5 mm]及微乳头型.注意如果肿瘤形态类似MIA,但出现侵犯淋巴管/血管/胸膜,或出现坏死时,应诊断LP,因此准确判断局部胸膜是否受累显得尤为重要.因为原来BAC类型的腺癌沿肺泡壁达胸膜下时,病理医师常常认为累及脏层胸膜.其实大多数情况下胸膜没有真正受侵,国际肺癌组织建议行弹力纤维染色观察胸膜是否存在弹力纤维断裂来确定胸膜是否受累.另外LP类型中的附壁结构特指非粘液性成分,因此不要出现以附壁结构为主的浸润性粘液性肺腺的诊断术语.至于微乳头型腺癌类型则是与临床关系比较密切,即使少到只有5%的含量,它的出现预示着肿瘤有较强的侵袭性和转移能力.目前所有研究[10,11]均表明该亚型为主的早期肺癌预后不良,但在肿瘤晚期由于受临床分期的影响,该结构不是独立的预后因素.浸润性腺癌变异型(variation of invasive adenocarcinoma) 分为四个变异型:浸润性粘液腺癌、胶样癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌,前三个类型保留了原分类类型,只是浸润性粘液腺癌原分类称之为粘液性囊腺癌,实际病理改变为>3 cm,或浸润范围>5 mm的粘液性BAC类型;而肠型腺癌是本次新分类中增加的一个亚型,指形态上类似肠道腺癌即高柱状管状或筛状腺癌,且可以表达CDX-2蛋白,与肠癌肺转移难以鉴别,TTF-1、Napsin-A的阳性表达可以将二者区分.此新分类在病理形态与预后关系方面进一步细化,提出了和临床治疗、判断预后密切相关的亚型分类,与原分类相比显示其良好临床应用价值[12,13].病理医师诊断时应严格掌握并按照国际标准进行分类以尽可能保证结果的一致性,但也确实存在一些目前尚难以解决的问题,比如肿瘤间质纤维化不甚明显时,如何判断附壁结构有无浸润?因为还没有类似检测乳腺导管内癌或前列腺腺体基底膜是否完整的相关标记物来判断附壁结构的完整或受侵状态,诊断时只能依靠病理医师的经验或主观判断,势必会造成诊断亚型的分歧;另外冰冻诊断时由于取材有限,如何恰当提示肿瘤的类型,这种情况下可以借鉴小标本的处理原则,提示肿瘤主要表现为附壁型结构,需石蜡标本充分取材观察后明确亚型.2.2 鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)肺鳞癌是非小细胞肺癌主要组织学类型之一,多年来无形态学亚型变化.主要变异型有:乳头状细胞型、透明细胞型、小细胞型、基底细胞型.其中小细胞型鳞癌需要与小细胞癌鉴别,有时仅凭形态对两者进行诊断鉴别非常困难,但由于两者的治疗方案差别较大,所以在活检诊断时,应尽量将二者区分,可以借助免疫组织化学染色技术鉴别诊断,但有些情况下不能保证可以将其完全明确区分,比如肿瘤成分太少、免疫组化检测结果有交叉或不满意等情况[14-16].1999年版到2004年版WHO明确规定在小活检标本,当分化较差很难区分低分化鳞癌和低分化腺癌时,可以笼统归为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer no specific, NSCLC NOS).随着肺癌靶向治疗研究的不断进展,非小细胞肺癌的诊断名称已经不能满足临床的需要.2011年新分类则要求在小活检标本中,应借助于免疫组化检测尽可能提示腺癌或鳞状细胞癌类型[2],只有当形态学或免疫表型结果不典型或两者有矛盾时,才可使用NSCLC NOS的诊断.病理报告中不要使用非鳞状细胞癌的诊断名词,该名词是仅限于临床医师为决定治疗方案所使用的一个术语.对于临床医师而言应当了解病理诊断借助免疫组织化学检测免疫表型对肿瘤亚型分类有很大帮助,但不能保证100%可以明确分型.在诊断不肯定、类型不明确或诊断与临床有不符之处时应注意与病理医师之间的沟通和交流.2.3 大细胞癌(large cell carcinoma, LCC)大细胞癌为分化差的非小细胞癌一种独立类型,LCC占到所有肺癌的9%,在光镜下看不到任何腺或鳞的分化特征,只是电镜下有腺或鳞的分化迹象,所以该类型肺癌也只有在手术切除的标本中才能诊断,且不能借助于免疫组化来辅助判断LCC.但由于对该类型肿瘤诊断标准掌握的不严格,国内LCC的诊断并未达到9%的比例,而是将有些病例错误地划入了低分化腺鳞癌的范畴.2.4 腺鳞癌(adenosquamous cell carcinoma)腺鳞癌只占据所有肺癌的0.6%-2.3%,属少见肺癌类型.当癌组织中同时含有腺癌和鳞状细胞癌成分,且每种成分至少占10%以上时才可诊断为腺鳞癌,故该类型肺癌也是只能出现在手术切除的大标本病理报告中.诊断时切忌将似有腺或鳞状分化、但分化证据又不足的大细胞癌亚型误归入低分化腺鳞癌类型.2.5 肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma)肉瘤样癌为一类分化差的非小细胞癌,其亚类包括:多型癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤.其中多型癌的定义为任何一种非小细胞癌类型(腺癌、鳞癌、大细胞癌)混合肉瘤样成分如梭形细胞或巨细胞成分等;肺母细胞瘤好发于成人,由胚胎性间质和上皮成分组成.2.6 神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma)按照分化程度,神经内分泌癌分为高、中、低分化,具体对应的肿瘤类型为类癌、不典型类癌、小细胞癌/大细胞神经内分泌癌,对各类型的病理诊断均有明确指标要求.从组织发生、分子异常改变、组织形态学、免疫表现检测、临床治疗及预后等方面,小细胞癌与大细胞神经内分泌癌有很大的相似性.2.6.1 小细胞癌小细胞癌的演变很复杂,目前只保留小细胞癌和复合型小细胞癌两个亚型,后者亚型是指小细胞癌混合非小细胞癌成分.该亚型提示临床其治疗效果可能不如单纯小细胞癌敏感.2.6.2 大细胞癌神经内分泌癌与小细胞癌相似,有大细胞神经内分泌癌和复合型大细胞癌神经内分泌癌两个亚型.与小细胞癌的主要区别在于瘤细胞大小和形态,大小应大于3个正常淋巴细胞体积,形态显示瘤胞浆丰富,更具有上皮分化特征,核仁明显是其主要病理特点.同一肿瘤中也可出现大细胞神经内分泌癌与小细胞癌的混合成分,目前WHO分类认为此时可看作小细胞癌的亚型之一.2.6.3 类癌和不典型类癌前者为低度恶性而后者恶性度稍高.两者之间的区别在于每10个高倍视野2个核分裂像为界,另外,小灶坏死的有无也是其鉴别诊断指标之一.与类癌相比,不典型类癌常发生于外周,转移率增加,预后相对较差.目前研究结果[17]表明10%-15%的典型类癌和40%-50%的不典型类癌发生区域淋巴结转移和5%-20%的远处器官,如骨或肝脏等的转移.类癌和其它肺癌不同,该肿瘤与吸烟无关,但在分子病理方面与其它类型的肺癌有许多相似之处.总的来说典型类癌和不典型类癌分子生物学方面的改变基本一致,不同的是3p和位于13p14的RB基因的等位基因缺失很少发生在类癌,但可发生于20%和40%不典型类癌中.类癌独有的改变特征是经常出现MEN1基因的突变但缺乏蛋白表达[18],这种MEN1基因的等位缺失发生于11P13.与其它肺癌相比,除了RASFF1A (位于3p21.3)和caspase-8基因外,类癌中很少有基因发生甲基化.2.7 涎腺源性癌(carcinoma of the salivary glands)该类型肺癌来源于支气管粘膜腺体,与发生于涎腺内的相同类型癌一致,主要类型有腺样囊性癌、粘液表皮样癌、肌上皮癌、恶性多形性腺瘤等.3 总结总之,国际多学科肺腺癌新的组织学分类在提示肺腺癌预后及指导治疗方面提供了更加详细准确的病理信息.建议废除BAC类型,拓展了腺癌癌前的范畴,增加了MIA、LP亚型及肠型腺癌变异型;对于多种腺癌形态的病例,建议不再使用混合型腺癌类型,而代之于优势亚型为主并注明各成分含量的病理诊断报告模式;为满足晚期肺癌患者靶向治疗或个体化治疗的需求,建议在活检标本中尽可能区分腺癌、鳞状细胞癌亚型,必要时需进行免疫表型检测,尽量不使用NSCLC NOS的诊断名词.腺癌以外其它类型或亚型肺癌则仍保留2004年WHO肺肿瘤分类原则.参考文献【相关文献】1 Travis WD, Brambilla E, 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J Thorac Oncol, 2010, 5(4): 436-441.15 Au NH, Gow CH, Cheang M, et al. P63 expression in lung carcinoma:a tissue microarray study of 408 cases. Appl Immunohitochem Mol Morphol, 2004, 12(3): 240-247.16 Ang DC, Ghaffar H, Zakowski MF, et al. Expression of squamous markers in lung adenocarcinoma (AD): clinicopathologic and molecular correlates, and implications for differentiation from squamous cell carcinoma (SqCC). Mod Pathol, 2010, 23(Suppl): 397A.17 Tsuta K, Raso MG, Kalhor N, et al. Histologic features of low- and intermediate-grade neuroendocrine carcinoma (typical and atypical carcinoid tumors) of the lung. Lung Cancer, 2011, 71(1): 34-41.18 Cakir M, Grossman A. The molecular pathogesis and management of bronchial carcinoids. Expert Opin Ther Targets, 2011, 15(4): 457-491.。
2012年国际医学会议名录
2012年第17届欧洲血液年会（EHA） 2012年世界肿瘤介入大会（WCIO） 2012年欧洲过敏及临床免疫学学会会议（EAACI） 2013年第38届世界医院管理大会（IHF） 2012年第13届国际免疫会议（NIC） 2012年第36届美国佛罗里达儿科大会（SPC） 2012年第18届国际压力，行为神经科学和生物心理学会议（SBNB） 2012年第94届内分泌学会年会（ENDO） 2012年第15届世界疼痛临床医师会议（WSPC） 2012年第14届世界胃肠道肿瘤大会（WCGC） 2012年免疫学前沿国际会议（FIRN） 2012年第25届国际血管学协会大会（IUA）
时间
2012年2月24日-25日 2012年3月1日-5日 2012年3月19日-22日 2012年3月20日-23日 2012年3月24日-27日 2012年3月31日-4月3日 2012年4月1日-6日 2012年4月10日-13日 2012年4月14日-18日 2012年4月18日-21日 2012年4月18日-21日 2012年4月19日-21日 2012年4月19日-22日 2012年4月21日-28日 2012年4月23日-24日 2012年4月25日-28日 2012年4月25日-28日 2012年4月26日-29日 2012年4月26日-29日 2012年4月27日-30日 2013年4月27日-30日 2012年4月28日-5月1日 2012年4月28日-5月2日 2012年4月28日-5月2日 2012年4月29日-5月2日 2012年5月2日-5日 2012年5月3日-6日 2012年5月4日-8日 2012年5月5日-9日 2012年5月5日-9日 2012年5月5日-9日 2012年5月5日-11日 2012年5月6日-9日 2012年5月8日-12日
肺腺癌IASLC_ATS_ERS国际多学科分类解读
微乳头状为主的浸润性腺癌
在2004年WHO分类中没有单独列为独立的亚型
微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈
簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头 可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管 和间质侵犯，有时可见到砂粒体
构生长（贴壁状生长）局限性小（≤3 cm） 腺癌，缺乏间质、血管和胸膜侵犯 相当于过去的纯BAC诊断标准(NOGUCHI分型 的A和B型) 无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细 胞 肺泡间隔增宽，伴有硬化 AIS分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕 见
AIS薄层CT特征
AIS： pGGN ≤2cm，生长慢
5.5mm
腺泡性为主的浸润性腺癌
圆形或卵圆形腺样构型 腺腔内或瘤细胞内可含有粘液
常需要与有塌陷的AIS鉴别：
肺泡结构消失 有肌纤维母细胞间质
筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一
乳头状为主的浸润性腺癌
肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有
纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡 腔内 不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质
分超过肿瘤的50%时，命名为伴肠型分化的腺癌
肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，
被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死 和明显的核碎片。分化较低时，实性成分更多
肠型腺癌
肠型腺癌
• 它与结直肠腺癌在形态上和免疫组织化学上有
相似性。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的 异质性比较大，可见其他原发性肺癌的成分， 如贴壁状生长
影像学：以毛玻璃样成分为主的部分实性
结节，实性部位位于中央， ≤ 0.5cm。 手术方法：常规对于≤ 2cm的CT表现为实性 结节的病例，外科给予肺叶切除。最近， 许多研究显示≤ 2cm的早期肺癌行肺段切除 ，复发与生存率与肺叶切除没有区别。 另外，新分类中确定的AIS和MIA的大小为 ≤ 3cm，但实际上大于2cm的MIA ，尤其是 AIS非常少见。
慢性阻塞性肺疾病常见表型、亚型分型及临床意义_
㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2018.02.013作者单位:200433上海,第二军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科(张鑫);200080上海交通大学附属上海市第一人民医院呼吸科(李强)通信作者:李强,E m a i l :l i qr e s @163.c o m 慢性阻塞性肺疾病常见表型㊁亚型分型及临床意义张鑫 李强ʌ摘要ɔ 慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是一种复杂性和异质性的疾病,单纯依靠肺功能并不能客观反映出C O P D 的特性㊂因此有人提出了表型和亚型的概念,来帮助我们进一步理解C O P D ㊂目前报道C O P D 表型有很多,但被写入国家指南的较常见的主要有:慢性支气管炎㊁肺气肿㊁频繁急性加重及哮喘-C O P D 重叠综合征表型㊂关于亚型目前研究较多的是中性粒细胞㊁细菌定植及T h 2亚型㊂目前我们对C O P D 分型的认识尚处于初步阶段,未来C O P D 的分型可能会越来越精准,最终目的是达到对C O PD 的精准治疗㊂ʌ关键词ɔ 慢性阻塞性肺疾病;表型;亚型基金项目:国家自然科学基金(81470265)P h e n o t p e ,e n d o t y p e a n d c l i n i c a l v a l u e o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e c l a s s i f i c a t i o n Z h a n g X i n *,L i Q i a n g .*D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e ,C h a n g h a i H o s pi t a l ,t h eS e c o n d M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200433,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L iQ i a n g ,E m a i l :l i qr e s @163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e (C O P D )i s a c o m p l e x a n d h e t e r o ge n e o u s d i s e a s e .S i m p l y r e l y i n g o n l u n gf u n c t i o nc a nn o to b j e c t i v e l y re f l e c t t h ec h a r a c t e r i s t i c so fC O P D.T h e r e f o r e ,s o m e p e o p l eh a v e p r o p o s e d t h e c o n c e p t o f p h e n o t y p e a n d e n d o t y p e t oh e l p us t ou n d e r s t a n dC O P D.A t p r e s e n t ,t h e r e a r em a n yp h e n o t y p e s o fC O P D,b u t t h em o s t c o mm o no n e sw r i t t e n i n t o t h en a t i o n a l g u i d e l i n e sa r e c h r o n i c b r o n c h i t i s ,e m p h y s e m a ,f r e q u e n t a c u t e e x a c e r b a t i o n a n d a s t h m a -C O P D o v e r l a p s y n d r o m e p h e n o t y p e .R e c e n t l y m o r e s t u d i e s a r e n e u t r o p h i l s ,b a c t e r i a l c o l o n i z a t i o n a n dT h 2e n d o t y pe s .W e a r e s t i l l i n t h e i n i t i a l s t a g e of t h eu n d e r s t a n d i ng o fC O P D.Th e f u t u r e c l a s si f i c a t i o no fC O P D m a y b em o r e a n dm o r e a c c u r a t e ,t h eu l t i m a t e g o a l i s t o a c h i e v e t h e p e r s o n a l i z e dm e d i c i n e o fC O P D.ʌK e y wo r d s ɔ C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ;P h e n o t p e ;E n d o t y p e F u n d p r o g r a m:N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a (81470265)众所周知C O P D 是一种复杂性和异质性的疾病㊂其复杂性在于C O P D 包含许多肺内和肺外的机制,它们的相互作用在不同时间和地域并不相同㊂其异质性在于不是所有的机制都会同时出现在患者中[1]㊂以往C O P D 诊断㊁治疗均是以肺功能,特别是以F E V 1为核心,但后来的研究显示F E V 1并不能客观反映C O P D 的复杂性和异质性,也不能反映病理生理机制,比如慢性支气管炎㊁肺气肿或两者同时存在时均会导致F E V 1下降[2]㊂另外依据肺功能诊断C O P D 可能在年轻患者中会被低估,而在老年患者中会被高估,肺功能正常值下限需要流行病学进一步研究[3]㊂因此有人提出了表型和亚型的概念,来帮助我们进一步理解C O PD 的复杂性和异质性㊂本文将对目前临床上常见的C O P D 表型㊁亚型分型及临床意义作一综述㊂1 C O P D 常见临床表型及临床意义C O PD 表型是描述C O P D 患者个体差异间的疾病属性(单个或多个),它们与临床预后(症状㊁急性加重㊁对治疗的反应㊁疾病进展速率或死亡)密切相关[4]㊂这个定义有2层含义:①不像肺功能指标(如F E V 1)那样普遍存在于个体之中;②和未来临床预后密切相关㊂目前关于C O PD 表型分型的研究探讨有很多,但被真正写入各国指南的并不多见㊂1.1 慢性支气管炎表型 在捷克㊁英格兰㊁威尔士㊁波兰㊁俄罗斯㊁西班牙和瑞典的指南中均提到了慢性支气管炎表型和肺气肿表型[5]㊂以捷克为例慢性支气管炎表型的诊断标准与美国A T S 的临床标准是一致的:持续至少3个月连续2年以上的慢性产痰性咳嗽㊂慢性支气管炎表型与患者预后相关,与非慢性支气管炎型患者相比,慢性支气管炎型患者更年轻,多为男性,呼吸困难更严重,急性加重发作次数更多,气道阻塞更严重和气道壁增厚更加明显㊂㊃831㊃国际呼吸杂志2018年1月第38卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2018,V o l .38,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.这种表型与肺气肿表型相比合并心血管系统疾病和睡眠呼吸暂停综合征的概率更高[5]㊂2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(G l o b a lI n i t i a t i v ef o r C h r o n i c O b s t r u c t i v e L u n g D i s e a s e,G O L D)中建议在G r o u p D组中如果F E V1%p r e d< 50%,患者有慢性支气管炎,考虑给予罗氟司特治疗[6]㊂1.2肺气肿表型关于肺气肿表型目前各国指南标准并不一致㊂捷克的肺气肿诊断标准是指没有产痰性的咳嗽伴有体征及影像学肺气肿的征象㊂而俄罗斯诊断肺气肿型(洪喘型)主要依据临床表现:消瘦,呼吸困难,肺过度充气,寂静胸等症状及体征;这与他们对慢性支气管炎型(紫肿型:依据主要有超重,皮肤弥漫性青紫,四肢温暖,产痰性咳嗽,发热,喘息,右心衰竭等)的诊断标准相一致㊂目前针对肺气肿表型的研究显示肺气肿严重程度与患者健康状况和病死率[7-8]相关,以上叶为主的肺气肿和肺康复后运动能力不佳的患者会在肺减容外科手术(l u n g v o l u m e r e d u c t i o n s u r g e r y,L V R S)中获益[9]㊂虽然在欧洲一些国家指南中有自己的关于慢性支气管炎型和肺气肿型诊断标准,但在2017年G O L D中并没有对C O P D进行明确的慢性支气管炎型和肺气肿型分型㊂1.3频繁急性加重表型西班牙指南中将频繁急性加重表型进一步分为频繁急性加重伴肺气肿为主型和频繁急性加重伴慢性支气管炎为主型㊂在欧洲的一些国家(包括捷克㊁英格兰㊁威尔士㊁芬兰㊁波兰㊁葡萄牙㊁俄罗斯和瑞典)的指南建议中也确认了频繁急性加重表型㊂各国C O P D频繁急性加重表型的定义相似,均定义为每年具有2次或2次以上的急性加重㊂2017年G O L D中也提到了频繁急性加重(定义同前)患者会表现出一种相对稳定的表型[6]㊂C O P D急性加重表型往往意味着患者预后差㊂与非频繁急性加重表型相比,频繁急性加重表型患者生活质量差,病死率增加,肺功能下降明显[10]㊂西班牙指南认为频繁急性加重伴慢性支气管炎表型支气管呈高分泌状态,与气道炎症㊁支气管细菌定植和呼吸道感染风险增加相关,这些患者可以用支气管扩张剂或吸入激素治疗,并且对罗氟司特的治疗有反应㊂频繁急性加重者可能对大环内酯或喹诺酮的长期治疗有反应,当不能使用吸入激素时,黏液溶解剂可有效减少恶化症状[11]㊂当频繁急性加重患者没有明显的咳嗽㊁咳痰症状,而是存在肺气肿的临床表现,影像学同时存在肺气肿征象时,则可诊断为频繁急性加重伴肺气肿为主型㊂此型患者治疗基础为长效支气管扩张剂,在一些特定情况下吸入激素治疗[12]㊂1.4哮喘-C O P D重叠综合征(a s t h m a C O P D o v e r l a p s y n d r o m e,A C O S)表型据报道有超过一半的老年C O P D患者(ȡ65周岁)有A C O S[13]㊂A C O S表型在捷克㊁芬兰㊁俄罗斯㊁西班牙和瑞典的指南建议中得到了认可㊂各国的诊断标准相似,以捷克为例,在捷克的指南中,诊断A C O S的主要标准是:首先在符合C O P D诊断标准的基础上,支气管扩张剂试验阳性(F E V1%p r e d>15%和> 400m l),F e N O>45~50p p b和/或痰嗜酸粒细胞比升高ȡ3%,以及哮喘病史[5]㊂A C O S在2015年支气管哮喘全球防治倡议中并没有明确的定义及诊断标准,只是描述A C O S的特点是持续的气流受限,同时具有哮喘与C O P D 的特征[14]㊂C O P D发病率流行病学调查显示,A C O S患者与非A C O S患者具有不同的疾病特征,前者鼻炎㊁气道高反应性㊁喘鸣和血清免疫球蛋白E升高更常见[15]㊂R o o t m e n s e n等[16]研究显示A C O S患者更容易出现气急喘息的症状㊁肺部呼气相哮鸣音的体征及急性加重发生的风险更高,患者的生活质量相对更差㊂这类表型的患者对吸入型激素的疗效较好,但是吸入糖皮质激素(i n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d,I C S)的剂量应根据患者的具体情况调整,如病情变化,肺功能的严重程度等,同时注意停用激素需谨慎,以免引起病情反跳,增加C O P D急性加重的发作次数[17]㊂除了上述几种被不同国家写入指南的表型外,还有一些正在被研究可能会有潜在应用价值的表型㊂如F E V1快速下降表型,存在合并症的表型(心脏病㊁全身性㊁血管性疾病以及焦虑和抑郁性疾病),C O P D伴有严重的肺动脉高压表型等,这些表型都与患者预后相关[18-20]㊂2C O P D常见亚型分型及临床意义有人认为,C O P D的临床表型并不能反映疾病内在的病理生理机制,也不能提示对潜在治疗方案会有反应,因此提出了亚型的概念,与表型相对应㊂亚型的定义是由不同的功能或病理生理机制界定的疾病型[21]㊂亚型分型应具备3个特点:①易于识别(使用无创或微创测试);②能预测有意义的临床结果(症状㊁急性加重㊁病死率等);③定义病理生理机制,这样我们就可以准确的预测特定药物的治疗反应[22]㊂亚型和表型的关系是:亚型可以产生一种或多种临床表型,而临床表型是多种亚型的综合结果㊂C O P D精准治疗的目的就在于兼顾亚型和表型,以达到受益/风险比最大化㊂2.1中性粒细胞亚型近期的研究表明,罗氟司特在慢性支气管炎表型中是有治疗作用的,而罗氟司特主要作用是调节中性粒细胞炎症,于是有人提出对罗氟米特治疗反应组可能是由中性粒细胞炎症为主介导的一个亚型[23]㊂而在肺气肿过程中组织修复和损伤失衡会导致细胞外基质过度的消化,这个过程有许多细胞参与其中,中性粒细胞亦是参与之一,在C O P D患者肺组织局部和血清中I L-8水平均增高[24]㊂在小鼠动物实验中给予抑制中性粒细胞浸入的药物,可明显减轻小鼠肺气肿的严重程度[25]㊂2.2肺部菌群亚型目前已发现慢性细菌 定植 会发生在一些处于稳定期的C O P D患者肺部㊂慢性细菌 定植 可能会增加临床症状(慢性咳嗽和咳痰)㊁增加F E V1下降速率,增加气道和全身炎症水平,对临床进程产生负面影响[26]㊂与非慢性细菌定植患者相比,此类患者合并心血管疾病的几率更高[27]㊂当前关于肺部菌群没有任何指南提及如何诊断㊁监测或治疗㊂使用现代测序技术(而不是传统的培养技术)已经发现,健康的肺含有复杂的 微生物组 ,并且这在许多疾病包括C O P D中存在显著的变化[28]㊂C O P D患者肺部菌群的改变会对疾病的临床特征产生影响,㊃931㊃国际呼吸杂志2018年1月第38卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2018,V o l.38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.例如症状,急性加重,F E V1下降速率,肺癌易感性,同时也会影响肺局部与系统炎症之间的关系[29]㊂因此,肺部菌群可能也会被最终纳入到患者的临床评估和管理中㊂2.3 T h2亚型或嗜酸粒细胞增多亚型 T h2亚型或嗜酸粒细胞增多亚型也是近期人们关注比较多的一种亚型,以此型为主的肺气肿患者,在临床上与嗜酸粒细胞增多性哮喘有许多共同的特征㊂此亚型对激素治疗有更明显的效果,而针对用于哮喘的T h2靶向治疗也可能对此型有临床意义[30]㊂稳定期C O P D患者痰液中嗜酸粒细胞增多,给予激素治疗后患者6分钟步行试验㊁喘息症状和F E V1都有显著改善,因此痰液嗜酸粒细胞有可能作为一种对激素治疗反应的标志物[31]㊂而血液嗜酸粒细胞与痰嗜酸粒细胞有很好的相关性,在纵向评估C O P D的预测替代终点研究中,在37%的C O P D患者中存在持续性血液嗜酸粒细胞增多(>2%)[32]㊂有研究显示联合激素治疗,对C O P D急性加重伴有血液嗜酸粒细胞增多的患者更为有效[33]㊂3C O P D分型存在的问题虽然表型或亚型可以帮助我们进一步理解C O P D,并根据不同的类型趋向选择不同的治疗方案,但也有人提出质疑:这些分型是理解C O P D的最佳策略吗?分型可以区分异质性,但在现实生活中,C O P D患者不仅是异质的而且是复杂的,不同的临床表型特征可以在患者中以不同比例发生㊂A g u s tí[34]认为分型其实有它本身的局限性,它其实只是通向精准医疗的一个中间步骤,当人们在这一领域进一步发展后,分型的概念就会被抛弃㊂分型概念的局限性可以通过2方面来理解:①一个精准的分型(可以通过标志物等方法从疾病中明显的鉴别出来,并给予相应的治疗有效)最终的结局可能是变成一种独立的疾病,如α抗胰蛋白酶缺乏症;②其他欠精准的分型则不会单独而是同时几个存在于同一个体内,它们不是独立的㊁明确定义的分型㊂这时就需要在认识和治疗一个分型的同时,继续寻找另一个分型,直到最终的治疗方案㊂总之,不管是临床表型分型还是亚型分型,亦或是两者相结合,都可以帮助我们进一步理解C O P D,在治疗上可以倾向性的选择某种治疗方案[35]㊂目前我们对C O P D分型的认识尚处于初步阶段,还需要更多的研究来探讨各分型间的复杂联系,在未来C O P D的分型可能会越来越精准,最终目的是达到对C O P D的精准医疗㊂参考文献[1] A g u s t iA.T h e p a t ht o p e r s o n a l i s e d m e d i c i n e i n C O P D[J].T h o r a x,2014,69(9):857-864.D O I:10.1136/t h o r a x j n l-2014-205507.[2] C a m i c i o t t o l i G,B i g a z z i F,P a o l e t t i M,e t a l.P u l m o n a r yf u n c t i o n a n d s p u t u m c h a r a c t e r i s t i c s p r e d i c t c o m p u t e dt o m o g r a p h yp h e n o t y p e a n d s e v e r i t y o fC O P D[J].E u rR e s p i rJ,2013,42(3):626-635.D O I:10.1183/09031936.00133112.[3] L a n g e P,H a l p i n D M,OᶄD o n n e l l D E,e t a l.D i a g n o s i s,a s s e s s m e n t,a n d p h e n o t y p i n g o fC O P D:b e y o n dF E V1[J].I n tJC h r o nO b s t r u c tP u l m o nD i s,2016,11S p e c I s s:3-12.D O I:10.2147/C O P D.S85976.[4] H a n MK,A g u s t iA,C a l v e r l e y P M,e t a l.C h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e p h e n o t y p e s:t h e f u t u r e o fC O P D[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2010,182(5):598-604.D O I:10.1164/r c c m.200912-1843C C.[5] M i r a v i t l l e s M,V o g e l m e i e r C,R o c h e N,e ta l.A r e v i e w o fn a t i o n a l g u i d e l i n e s f o rm a n a g e m e n t o fC O P Di nE u r o p e[J].E u rR e s p i r J,2016,47(2):625-637.D O I:10.1183/13993003.01170-2015.[6] V o g e l m e i e rC F,C r i n e rG J,M a r t i n e zF J,e t a l.G l o b a l s t r a t e g yf o rt h e d i ag n o s i s,m a n a g e m e n t,a n d p r e v e n t i o n o fch r o ni co b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e2017r e p o r t:G O L D e x e c u t i v es u mm a r y[J].E u rR e s p i rJ,2017,49(3).p i i:1700214.D O I:10.1183/13993003.00214-2017.[7] H a n MK,B a r t h o l m a i B,L i uL X,e t a l.C l i n i c a l s i g n i f i c a n c eo fr a d i o l o g i c c h a r a c t e r i z a t i o n s i nC O P D[J].C O P D,2009,6(6):459-467.D O I:10.3109/15412550903341513.[8] M a r t i n e zF J,F o s t e rG,C u r t i s J L,e t a l.P r e d i c t o r s o fm o r t a l i t yi n p a t i e n t s w i t he m p h y s e m aa n ds e v e r ea i r f l o w o b s t r u c t i o n[J].A mJR e s p i rC r i tC a r e M e d,2006,173(12):1326-1334.D O I:10.1164/r c c m.200510-1677O C.[9] F i s h m a n A,M a r t i n e zF,N a u n h e i m K,e ta l.A r a n d o m i z e dt r i a l c o m p a r i n g l u n g-v o l u m e-r e d u c t i o ns u r g e r y w i t h m e d i c a lt h e r a p y f o r s e v e r ee m p h y s e m a[J].N E n g l J M e d,2003,348(21):2059-2073.D O I:10.1056/N E J M o a030287. 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All Rights Reserved.C l i n i c a l p h e n o t y p e s o f o b s t r u c t i v e a i r w a y d i s e a s e si n a no u t p a t i e n t p o p u l a t i o n[J].J A s t h m a,2016,53(10):1026-1032.D O I:10.3109/02770903.2016.1174258. [17] W o o d r u f f P G,A g u s t iA,R o c h eN,e ta l.C u r r e n t c o n c e p t s i nt a r g e t i n g c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s ep h a r m a c o t h e r a p y:m a k i n g p r o g r e s s t o w a r d s p e r s o n a l i s e dm a n a g e m e n t[J].L a n c e t,2015,385(9979):1789-1798.D O I:10.1016/S0140-6736(15)60693-6.[18] N i s h i m u r a M,M a k i t a H,N a g a iK,e ta l.A n n u a lc h a n g ei np u l m o n a r y f u n c t i o n a n d c l i n i c a l p h e n o t y p e i n c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].A m J R e s p i r C r i t C a r eM e d,2012,185(1):44-52.D O I:10.1164/r c c m.201106-0992O C.[19] K i r iV A,S o r i a n oJ,V i s i c k G,e ta l.R e c e n tt r e n d si nl u n gc a n c e ra nd i t sa s s o c i a t i o n w i t hC O P D:a na n a l y s i su s i n g t h eU K G PR e s e a r c hD a t a b a s e[J].P r i m C a r eR e s p i r J,2010,19(1):57-61.D O I:10.4104/p c r j.2009.00048.[20] H u r d m a n J,C o n d l i f f e R,E l l i o t C A,e t a l.P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n i nC O P D:r e s u l t s f r o mt h eA S P I R E r e g i s t r y[J].E u rR e s p i r J,2013,41(6):1292-1301.D O I:10.1183/09031936.00079512.[21] A n d e r s o n G P.E n d o t y p i n g a s t h m a:n e w i n s i g h t si n t o k e yp a t h o g e n i cm e c h a n i s m s i nac o m p l e x,h e t e r o g e n e o u sd i s e a s e[J].L a n c e t,2008,372(9643):1107-1119.D O I:10.1016/S0140-6736(08)61452-X.[22]S p e i z e r F E,W a r e J H.E x p l o r i n g d i f f e r e n t p h e n o t y p e s o fC O P D[J].N E n g l J M e d,2015,373(2):185-186.D O I:10.1056/N E J M e1503888.[23] G a r n o c k-J o n e sK P.R o f l u m i l a s t:ar e v i e wi n C O P D[J].I n tA r c h A l l e r g y I mm u n o l,2014,165(3):152-164.D O I:10.1159/000368800.[24] D j e k i cU V,G a g g a rA,W e a t h i n g t o nNM.A t t a c k i n g t h em u l t i-t i e r e d p r o t e o l y t i c p a t h o l o g y o f C O P D:n e w i n s i g h t s f r o mb a s i ca n d t r a n s l a t i o n a l s t u d i e s[J].P h a r m a c o lT h e r,2009,121(2):132-146.D O I:10.1016/j.p h a r m t h e r a.2008.09.008.[25]v a n H o u w e l i n g e n A H,W e a t h i n g t o n NM,V e r w e i j V,e ta l.I n d u c t i o no fl u n g e m p h y s e m ai s p r e v e n t e d b y L-a r g i n i n e-t h r e o n i n e-a r g i n i n e[J].F A S E BJ,2008,22(9):3403-3408.D O I:10.1096/f j.07-096230.[26] M u r p h y T F,B r a u e r A L,S c h i f f m a c h e r A T,e ta l.P e r s i s t e n tc o l o n i z a t i o nb y H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e i n c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2004,170(3):266-272.D O I:10.1164/r c c m.200403-354O C.[27] D e s a iH,E s c h b e r g e rK,W r o n aC,e t a l.B a c t e r i a l c o l o n i z a t i o ni n c r e a s e s d a i l y s y m p t o m s i n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e[J].A n n A m T h o r a cS o c,2014,11(3):303-309.D O I:10.1513/A n n a l s A T S.201310-350O C. [28] D i c k s o n R P,E r b-D o w n w a r d J R,M a r t i n e z F J,e t a l.T h em i c r o b i o m e a n d t h e r e s p i r a t o r y t r a c t[J].A n n uR e vP h y s i o l,2016,78:481-504.D O I:10.1146/a n n u r e v-p h y s i o l-021115-105238.[29] D y R,S e t h iS.T h el u n g m i c r o b i o m ea n de x a c e r b a t i o n so fC O P D[J].C u r rO p i nP u l m M e d,2016,22(3):196-202.D O I:10.1097/M C P.0000000000000268.[30] A l-K a s s i m i F A,A l h a m a d E H.A c h a l l e n g e t o t h e s e v e nw i d e l y b e l i e v e d c o n c e p t so fC O P D[J].I n tJC h r o n O b s t r u c tP u l m o nD i s,2013,8:21-30.[31]S i n g hD,R o c h e N,H a l p i n D,e ta l.C u r r e n tc o n t r o v e r s i e s i nt h e p h a r m a c o l o g i c a l t r e a t m e n t o f c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2016,194(5):541-549.D O I:10.1164/r c c m.201606-1179P P.[32]S i n g h D,K o l s u m U,B r i g h t l i n g C E,e t a l.E o s i n o p h i l i ci n f l a mm a t i o n i nC O P D:p r e v a l e n c e a n dc l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s[J].E u rR e s p i rJ,2014,44(6):1697-1700.D O I:10.1183/09031936.00162414.[33]S i d d i q u i S H,G u a s c o n iA,V e s t b o J,e t a l.B l o o de o s i n o p h i l s:ab i o m a r k e r o f r e s p o n s e t o e x t r a f i n e B ec l o m e t h a s o n e/F o r m o t e r o l i nc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r e M e d,2015,192(4):523-525.D O I:10.1164/r c c m.201502-0235L E.[34] A g u s tíA.P h e n o t y p e sa n dd i s e a s ec h a r a c t e r i z a t i o n i nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e.T o w a r d t h e e x t i n c t i o n o fp h e n o t y p e s?[J].A n nA m T h o r a cS o c,2013,10S u p p l:S125-S130.D O I:10.1513/A n n a l s A T S.201303-055AW. [35]郭雨平,潘海燕.慢性阻塞性肺疾病表型对评估病情及预后价值的研究进展[J].国际呼吸杂志,2012,32(17):1340-1344.D O I:10.3760/c m a.j.i s s n.1673-436X.2012.017.015.(收稿日期:2017-06-22)㊃141㊃国际呼吸杂志2018年1月第38卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2018,V o l.38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
结节病患者脂质代谢和动脉粥样硬化的临床研究_
㊃论 著㊃结节病患者脂质代谢和动脉粥样硬化的临床研究李虎明 韩志海 孟激光 李泳群 张春阳 张燕 陈韦 陈旭昕 刘振千海军总医院呼吸与危重症医学科,北京100048通信作者:韩志海,E m a i l h a n z h i h a i @h o t m a i l c o mʌ摘要ɔ 目的 探讨结节病患者脂质代谢及颈动脉粥样硬化情况,研究结节病患者糖皮质激素治疗后血脂水平的变化㊂方法 选取2012年1月至2017年12月海军总医院收治的结节病患者中资料齐全的52例患者为试验组,同期体检者50名为对照组㊂采用全自动生化仪检测血脂水平,采用超声诊断仪检测颈动脉内膜中层厚度(I M T ),回顾性分析2组血脂水平及I M T情况㊂24例结节病患者糖皮质激素治疗12~18个月后复查血脂水平,比较治疗前后血脂水平的变化㊂结果 与对照组相比,试验组总胆固醇(T C )㊁甘油三酯(T G )㊁低密度脂蛋白胆固醇(L D L -C )和载脂蛋白B (a p o B )升高(t 值分别为2 679㊁3 778㊁3 496㊁3 905,P 值均<0 01),高密度脂蛋白胆固醇(H D L -C )㊁载脂蛋白A (a p o A )降低(t 值分别为-2 217㊁-2 027,P 值均<0 05)㊂行颈动脉超声,试验组I M T 较对照组增厚(t =3 423,P <001),2组颈动脉斑块形成率差异无统计学意义(χ2=1 894,P >0 05)㊂其中24例结节病患者激素治疗后复查,治疗缓解组(14例)治疗后血脂与治疗前比较差异无统计学意义;未缓解组(10例)治疗后T C ㊁T G 及L D L -C 较治疗前升高(t 值分别为-2 318㊁-2 402㊁-2 402,P值均<0 05),治疗前后H D L -C ㊁a p o A ㊁a p o B 差异无统计学意义㊂结论 与正常人比较,结节病患者T C ㊁T G ㊁L D L -C 和a p o B 水平升高,H D L -C ㊁a p o A 降低,I M T 增厚㊂激素治疗对结节病患者血脂有影响,特别是治疗未缓解或复发患者㊂ʌ关键词ɔ 结节病;脂质代谢;血脂异常;动脉粥样硬化;糖皮质激素类基金项目:军队后勤科研计划重点项目(B H J 16J 011)D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 03 011C l i n i c a lr e s e a r c h o f r e l a t i o n s h i p b e t w e e n l i p i d m e t a b o l i s m a n d a t h e r o s c l e r o s i si n p a t i e n t s w i t h s a r c o i d o s i sL iH u m i n g H a nZ h i h a i M e n g J i g u a n g L iY o n g q u n Z h a n g C h u n y a n g Z h a n g Y a n C h e n W e i C h e nX u x i n L i uZ h e n qi a n D e p a r t m e n t o f P u l m o n a r y a n dC r i t i c a lC a r eM e d i c i n e N a v y G e n e r a lH o s p i t a l o f P L A B e i j i n g 100048 C h i n aC o r r e s p o n d i n g au t h o r H a nZ h i h a i E m a i l h a n z h i h a i @h o t m a i l c o m ʌA b s t r a c t ɔ O b je c t i v e T oe x p l o r et h el i p i d m e t a b o l i s m a n da t h e r o s c l e r o s i si ns a r c o i d o s i s p a t i e n t s d i s c o v e r t h ec h a n g e sof l i p i d l e v e l i nt h es a r c o i d o s i s p a t i e n t s t r e a t e d w i t hg l u c o c o r t i c o i d M e th o d s Fi f t y -t w os a r c o i d o s i s p a t i e n t s i n N a v y G e n e r a lH o s p i t a lo fP L Af r o m J a n u a r y 2012t o D e c e m b e r 2017w e r e c h o s e n t ob e e x p e r i m e n t a l g r o u p w h i l e f i f t y w e r en o r m a l c o n t r o l i nt h e s a m e p e r i o d L i p i d l e v e lw a sm e a s u r e db y a u t o m a t i cb i o c h e m i c a l a n a l y z e r i n t i m a -m e d i a t h i c k n e s s I M T w a sm e a s u r e db y d i a s o n o g r a p h T h ed i f f e r e n c eo f l i p i dl e v e la n dI M T b e t w e e nt w o g r o u p s w a s r e t r o s p e c t i v e l y c o m p a r e d T h e b l o o dl i p i dl e v e lo ft w e n t y-f o u rs a r c o i d o s i s p a t i e n t sa f t e r12-18m o n t h s t r e a t e dw i t h g l u c o c o r t i c o i dw a s r e v i e w e d t oc o m p a r e t h ec h a n g e so f l i pi d l e v e l b e f o r ea n d a f t e rt r e a t m e n t R e s u l t s C o m p a r e d t o c o n t r o l g r o u pt h el e v e l s o ft o t a lc h o l e s t e r o l T C t r i g l y c e r i d e T G l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l L D L -C a p o l i p o p r o t e i n B a po B w e r e i n c r e a s e d t =2 679 3 778 3 496 3 905 a l l P <0 01 t h el e v e l so fh i g hd e n s i t y l i p o pr o t e i n ㊃512㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2019,V o l .39,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.c h o l e s t e r o l H D L -C a n da po A w e r ed e c r e a s e d t =-2 217 -2 027 a l l P <0 05 I M T w a s t h i c k e r t =3 423 P <0 01 i n e x p e r i m e n t a l g r o u pT h e r ew a s n o s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e i n c a r o t i d p l a q u e f o r m a t i o n r a t eb e t w e e nt h et w o g r o u p s χ2=1 894 P >0 05 T w e n t y -f o u rs a r c o i d o s i s p a t i e n t s r e v i e w e da f t e r t r e a t e dw i t h g l u c o c o r t i c o i d l i p i d l e v e l o f r e l i e v e d g r o u p14c a s e s h a dn o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e w h i l e t h e l e v e l so fT C T Ga n dL D L -Ci nu n r e l i e v e d g r o u p10c a s e s w e r e i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y t =-2 318 -2 402 -2 402 a l l P <0 05 t h e r e w a sn os t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e i n t h e l e v e l s o fH D L -C a p o A a p o B i n t h i s g r o u p a l l P >0 05 C o n c l u s i o n s C o m pa r e d t o c o n t r o l g r o u p t h el e v e l so f T C T G L D L -C a n da p o B a r ei n c r e a s e d H D L -C a n da p o A a r e d e c r e a s e d I M Ti s i n c r e a s e d i ns a r c o i d o s i s p a t i e n t s H o r m o n o t h e r a p y is i n f l u e n t i a l t ot h e p a t i e n t s 'l i p i d l e v e l e s p e c i a l l y u n r e l i e v e da n d r e l a ps e d p a t i e n t s a f t e r t r e a t m e n t ʌK e y wo r d s ɔ S a r c o i d o s i s L i p i dm e t a b o l i s m D y s l i p i d e m i a s A t h e r o s c l e r o s i s G l u c o c o r t i c o i d s F u n d p r o g r a m K e y S c i e n t i f i cP r o g r a mo fM i l i t a r y L o g i s t i c s B H J 16J 011 D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 03 011结节病是一种原因未明㊁累及多器官的以非干酪性肉芽肿为特征表现的系统性疾病,病变主要累及肺和淋巴组织[1]㊂细胞免疫介导的Ⅳ型变态反应在肺结节病发病中发挥重要作用[2]㊂肺结节的实质是非干酪样肉芽肿,其形成与T 淋巴细胞㊁巨噬细胞激活及细胞因子㊁趋化因子等炎症介质的释放有关[3]㊂这些失调的免疫细胞和炎症介质是否对脂质代谢产生影响,结节病患者是否更易发生动脉斑块形成?这在国内鲜有研究㊂本研究对52例结节病患者住院期间血脂及颈动脉超声情况进行了对照分析,并评估糖皮质激素治疗后血脂的变化,探讨结节病患者脂质代谢与动脉斑块形成特点㊂1 对象与方法表1 2组研究对象一般情况组别例数性别(例)男女年龄(岁,x -ʃs )体质量指数(k g/m 2,x -ʃs )吸烟指数ȡ100年支[例(%)]合并高血压[例(%)]合并糖尿病[例(%)]试验组52143854 37ʃ9 9822 11ʃ1 7312 23 1 9 17 35 9 6对照组50133751 26ʃ11 3421 93ʃ1 9010 20 06 12 07 14 0 统计值χ2=0 011t =1470t =0033χ2=0 143χ2=0 572χ2=0 472P 值0 9160 1450 9750 7060 4490 4921 1 研究对象 2012年1月至2017年12月海军总医院收治结节病患者100余例,选取资料齐全的52例患者为试验组,其中男14例,女38例,年龄(54 37ʃ9 98)岁,年龄范围为30~80岁㊂随机选取同期体检者50名为对照组,其中男13名,女37名,年龄(51 26ʃ11 34)岁,年龄范围为34~78岁㊂记录2组患者既往高血压㊁糖尿病以及吸烟史情况;量取身高㊁体质量,计算体质量指数㊂试验组中部分患者行糖皮质激素治疗,其中24例患者治疗12~18个月后再次入院复查,记录治疗后血脂水平㊂本研究根据‘赫尔辛基宣言“的原则进行,由海军总医院伦理委员会批准,所有参加者均获得书面知情同意㊂2组研究对象性别㊁年龄㊁体质量指数㊁吸烟指数以及合并高血压㊁糖尿病情况差异无统计学意义(表1)㊂1 2 纳入标准及排除标准 纳入标准:试验组患者均行胸部C T 检查以及组织病理学检查,结节病诊断标准均符合1999年A T S ㊁E R S 及结节病和其他肉芽肿病世界协会制定的结节病诊断标准条件[3]㊂排除标准:(1)临床资料不全者;(2)患有自身免疫性疾病者;(3)近期自行服用糖皮质激素㊁他汀类等影响脂质代谢药物者;(4)患有肝脏疾病㊁脂质代谢异常者;(5)心功能明显异常者;(6)糖尿病患者;(7)甲状腺功能异常者㊂治疗转归评价标准:原有症状改善,胸部影像学检查结果显示肺部病变完全消失,血管紧张素转换酶正常,为完全缓解;胸部影像学显示肺部病变减少50%以上为部分缓解;胸部影像学显示肺部病变减少小于50%或无变化为稳定;症状加重和/或影像学进展和/或血管紧张素转换酶进行性增加为进展;以上指标改善后又再度恶化为复发㊂完全缓解和部分缓解定义为缓解组,稳定㊁进展和复发定义为未缓解组㊂1 3 生化指标检测及颈动脉超声检查 采集空腹血为血液标本,所有血液样本采用贝克曼库尔特生㊃612㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2019,V o l .39,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.化分析仪(A U 680,美国)分析,检测总胆固醇(t o t a l c h o l e s t e r o l ,T C )㊁甘油三酯(t r i g l yc e r ide ,T G )㊁低密度脂蛋白胆固醇(l o w d e n s i t yl i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l ,L D L -C )㊁高密度脂蛋白胆固醇(h i g h d e n s i t y l i p o pr o t e i n c h o l e s t e r o l ,H D L -C )㊁载脂蛋白A (a p o l i p o pr o t e i n A ,a p o A )㊁a po B 等脂质代谢指标㊂采用飞利浦彩色超声诊断仪(I U E l i t e,荷兰),高频线阵探头,频率3~15MH z ,对颈动脉内膜中层厚度(i n t i m a -m e d i a t h i c k n e s s ,I MT )进行测量,选择颈总动脉远端近分叉处1c m 处后壁测量颈动脉I MT ,取双侧平均值作为颈总动脉I MT ;局限性I MT 增厚凸入动脉管腔至少0 5mm ,或较周围I MT 增加超过50%,或I MT 超过1 5mm 诊断为斑块形成[4]㊂1 4 统计学分析 应用S P S S19 0统计软件,计量资料以x -ʃs 表示,符合正态分布且方差齐,采用t 检验;配对资料采用配对t 检验;计数资料比较采用χ2检验㊂P <0 05为差异有统计学意义㊂2 结果2 1 2组血脂水平比较 与对照组相比,试验组T C ㊁T G ㊁L D L -C 和a po B 升高(t 值分别为2 679㊁3 778㊁3 496㊁3 905,P 值均<0 01),H D L -C ㊁a p o A 降低(t 值分别为-2 217㊁-2 027,P 值均<0 05)㊂见表2㊂表2 结节病患者与对照组血脂水平比较(mm o l /L ,x -ʃs )组别例数总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白A载脂蛋白B试验组525 15ʃ1 011 85ʃ0 842 73ʃ0 721 22ʃ0 271 13ʃ0 201 04ʃ0 23对照组504 68ʃ0 731 29ʃ0 642 31ʃ0 471 34ʃ0 291 23ʃ0 270 88ʃ0 15t 值2 6793 7783 496-2 217-2 0273 905P 值0 0090 0000 0010 0290 0450 000表3 结节病患者服用糖皮质激素后脂质代谢情况比较(mm o l /L ,x -ʃs )时间缓解组(n =14)总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白A载脂蛋白B治疗前5 10ʃ0 861 97ʃ0 532 66ʃ0 611 28ʃ0 311 10ʃ0 201 03ʃ0 20治疗后4 99ʃ0 611 91ʃ0 622 49ʃ0 471 24ʃ0 321 04ʃ0 831 10ʃ0 24t 值0 6910 4301 1340 3981 278-1 057P 值0 5020 6740 2770 6970 2230 310时间未缓解组 n =10总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白A载脂蛋白B治疗前5 22ʃ0 681 87ʃ0 402 68ʃ0 701 20ʃ0 281 08ʃ0 221 04ʃ0 22治疗后5 54ʃ0 572 06ʃ0 392 90ʃ0 441 12ʃ0 351 00ʃ0 111 13ʃ0 31t 值-2 318-2 402-2 4021 5451 225-1 118P 值0 0460 0400 0400 1570 2520 2922 2 2组颈动脉超声结果比较 试验组I MT 为(0 95ʃ0 22)mm ,对照组I MT 为(0 83ʃ0 12)mm ,2组I MT 差异有统计学意义(t =3 423,P <0 01)㊂试验组颈动脉斑块形成19例,占36 5%;对照组颈动脉斑块形成12例,占24 0%㊂2组颈动脉斑块形成率差异无统计学意义(χ2=1 894,P >0 05)㊂2 3 结节病患者糖皮质激素治疗后脂质代谢情况 24例结节病患者行糖皮质激素治疗12~18个月后至医院复查,其中缓解14例,治疗后血脂与治疗前比较差异无统计学意义;未缓解或者激素减量过程中复发10例,治疗后T C ㊁T G 及L D L -C 较治疗前升高(t 值分别为-2 318㊁-2 402㊁-2 402,P 值均<0 05),治疗前后H D L -C ㊁a p o A ㊁a p o B 差异无统计学意义㊂见表3㊂3 讨论结节病是一种病因未明的多系统疾病,可累及全身各个器官,以非干酪性上皮样细胞肉芽肿为特征表现[1]㊂T 淋巴细胞和巨噬细胞的激活在肉芽肿形成中发挥重要作用,肺泡灌洗液中I L -2㊁肿瘤坏死因子α㊁γ-干扰素等细胞因子明显增高[5]㊂失调的免疫细胞㊁细胞因子参与结节病的发生,而这些因素同样也能影响脂质代谢,并能损伤血管内皮细胞[6]㊂在M o c h i z u k i 等[6]的研究中,结节病患者支气管和肺毛细血管内皮细胞损伤,毛细血管内皮细胞中有饱和㊁不饱和脂肪酸组成的脂质滴,毛细血管上可见血小板黏附㊂进一步用v o n W i l l e b r a n df a c t o r 单克隆抗体处理,可见在毛细血管壁和肺泡㊃712㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2019,V o l .39,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.广泛区域表现出强烈的活性反应,表明脂质代谢在结节病早期就有异常,并存在毛细血管及支气管内皮细胞的破坏,而这些破坏损伤发生在肉芽肿形成之前㊂高脂血症是脂质代谢紊乱的表现形式,是动脉粥样硬化的重要机制,与冠状动脉粥样硬化性心脏病㊁动脉硬化性脑梗死密切相关㊂本研究未纳入肝脏疾病㊁自身免疫性疾病等脂质代谢异常者,旨在分析结节病患者脂质代谢情况,并进一步评估发生动脉粥样硬化的风险㊂结果显示,与对照组相比,结节病患者T C㊁T G㊁L D L-C和a p o B明显升高, H D L-C㊁a p o A降低㊂本结论与B a r g a g l i等[7]报道的结节病脂质代谢异常基本一致㊂结节病脂质代谢异常机制及在发病过程中的作用尚未完全清楚[8]㊂C a r l e o等[9]报道脂肪酸结合蛋白4缺乏与结节病患者L D L㊁T C升高有关,而a p o A1的降低使其逆转运T C至肝脏处理的作用降低,从而使血脂升高㊂胰岛素抵抗是结节病血脂异常的重要因素[10],当胰岛素抵抗时,脂肪细胞的胰岛素受体敏感性降低,脂肪分解抑制减弱,游离脂肪酸生成增多,合成释放极低密度脂蛋白及胆固醇酯增加,而此时脂蛋白酯酶活性降低,使T G㊁极低密度脂蛋白清除率降低,最终导致血糖㊁血脂代谢异常[11]㊂本研究中对2组研究对象颈动脉行超声检查,结果示试验组I MT为(095ʃ022)mm,对照组为(083ʃ012)mm,差异有统计学意义;比较颈动脉斑块形成情况,试验组动脉斑块形成率为365%,对照组为240%,2组动脉斑块形成率差异无统计学意义,考虑结果与样本含量较少等有关㊂如前所述,M o c h i z u k i等[6]的研究说明血管内皮损伤要早于肉芽肿形成,在早期,血管内皮细胞中可见到脂质滴形成,脂质代谢的异常可引起毛细血管内皮细胞的损伤㊂炎性反应是动脉斑块形成的另一重要机制,在氧化L D L的作用下,单核巨噬细胞聚集到血管内皮下激活吞噬沉积的脂蛋白,并释放大量的肿瘤坏死因子㊁I L等炎性因子,进一步促进血管壁炎症的发展,促进动脉斑块的形成[12]㊂氧化作用增强㊁脂质过氧化也在结节病的发病中起重要作用㊂有研究报道,结节病患者中丙二醛㊁超氧化物阴离子㊁T G等氧化因子爆发,而超氧化物歧化酶㊁H D L保护性抗氧化因子明显降低,临床上丙二醛可以作为氧化反应以及疾病的预测因子[8]㊂氧化作用增强㊁抗氧化作用减弱不仅可以直接损伤血管内皮细胞,并能使脂质过氧化,进一步加重脂质代谢紊乱,并在结节病发病中起作用[13]㊂而在T u l e t a等[14]的研究中,结节病患者早期脉搏波指数增加,这可能预示着患者处在动脉粥样硬化的早期阶段㊂虽然部分结节病患者可自然缓解,但呼吸道症状明显㊁病情进展或有其他器官浸润的结节病患者常需糖皮质激素治疗[15]㊂结节病初始治疗推荐泼尼松20~40m g/d口服,维持6~12周,后随着症状㊁病灶改善逐渐减量,至5~10m g/d后维持治疗8~12个月,再递减,直至停药,若复发则恢复到初始用量或加用细胞毒等其他药物[16]㊂在本研究中,24例患者接受糖皮质激素治疗12~18个月后至医院复查,其中结节病缓解14例,未缓解或者激素减量过程中复发10例,分析治疗前后血脂情况变化㊂治疗缓解组治疗后血脂与治疗前比较差异无统计学意义;治疗未缓解组治疗后T C㊁T G㊁L D L-C较治疗前升高㊂分析其原因,激素治疗对血脂的影响是多方面的㊂首先,激素治疗可以抑制炎症反应,降低炎症介质而发挥降血脂作用㊂其次,激素可以通过多种作用机制而使血脂升高:一方面,患者长时间服用外源性激素,人体会通过负反馈调节机制抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,导致促肾上腺皮质激素和皮质醇水平下降,T C转化减少,血T C含量增加,从而使血脂异常;另一方面,激素可导致肝脏细胞脂质变性,并能促进肝脏脂肪合成,抑制脂质分解,从而引起肝脏细胞的胰岛素抵抗[17]㊂而且激素能够增加脂肪组织中激素敏感性脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶的表达水平,促进脂肪分解,引起大量游离脂肪酸进入循环系统而引起全身的胰岛素抵抗[18],糖皮质激素通过胰岛素抵抗再进一步加重脂质代谢紊乱[11,19]㊂在本研究中,治疗缓解组激素治疗效果好,随着病情好转,激素剂量减低,激素升高血脂作用与其抗炎降低血脂的作用相互抵消,患者治疗前后血脂无明显变化㊂治疗未缓解组患者疾病控制欠佳,激素使用剂量较大,激素通过反馈机制及胰岛素抵抗的升高血糖的作用较强,而其抗炎降低血脂的作用弱,因此该组激素治疗后血脂水平升高㊂综上所述,免疫细胞的激活和炎症介质紊乱是结节病的重要发病机制,而这些紊乱的免疫细胞和免疫介质同样可以影响脂质代谢㊂本研究中,结节病患者脂质代谢紊乱,并且I MT增厚,而糖皮质激素治疗亦对血脂有影响,特别是激素治疗未缓解或复发患者㊂在临床工作中要关注结节病脂质代谢情况,特别是激素治疗效果欠佳的患者㊂由于研究样本数较少,研究结果可能存在一定片面性,为更㊃812㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.准确地评估结节病患者脂质代谢的变化和对动脉粥样硬化的影响,需要进一步扩大样本研究㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1I a n n u z z iM C R y b i c k iB A T e i r s t e i n A S S a r c o i d o s i s J NE n g l JM e d2007357212153-21652 N u n e s H S o l e r P V a l e y r e D P u l m o n a r y s a r c o i d o s i s JA l l e r g y2005605565-582D O I101111j1398-9995200500778x3 C o s t a b e l U H u n n i n g h a k e GW A T S E R S WA S O Gs t a t e m e n t o ns a r c o i d o s i s S a r c o i d o s i sS t a t e m e n tC o mm i t t e eA m e r i c a n T h o r a c i c S o c i e t y E u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t yW o r l dA s s o c i a t i o nf o rS a r c o i d o s i sa n d O t h e rG r a n u l o m a t o u sD i s o r d e r s JE u rR e s p i r J1999144735-7374 T o u b o u l P J H e n n e r i c iM G M e a i r s S e t a l M a n n h e i mc a r o t i di n t i m a-m e d i a t h i c k n e s s c o n s e n s u s2004-2006A nu p d a t e o nb e h a l f o f t h eA d v i s o r y B o a r d o f t h e3r d a n d4t hW a tc h i n g t h eR i s k S y m p o s i u m 13t h a n d15t h E u r o p e a n S t r o k eC o n f e r e n c e s M a n n h e i m G e r m a n y 2004 a n d B r u s s e l sB e l g i u m 2006JC e r e b r o v a s cD i s200723175-80D O I1011590000970345 F a c c oM C a b r e l l eA T e r a m oA e ta l S a r c o i d o s i s i saT h1T h17m u l t i s y s t e m d i s o r d e r J T h o r a x2011662144-150D O I101136t h x20101403196 M o c h i z u k i I K u b oK H o n dT W i d e s p r e a dh e a v y d a m a g eo fc a p i l l a r y e nd o t he l i a l c e l l s i nt h e p a t h o g e n e s i sof s a r c o i d o s i s--E v i d e n c e b y m o n o c l o n a l v o n W i l l e b r a n d f a c t o ri mm u n o h i s t o c h e m i s t r y i nt h eb r o n c h u sa n dl u n g o f p a t i e n t sw i t h s a r c o i d o s i s J S a r c o i d o s i sV a s cD i f f u s eL u n g D i s2014313182-1907 B a r g a g l iE R o s i E P i s t o l e s i M e t a l I n c r e a s e d r i s k o fa t h e r o s c l e r o s i s i n p a t i e n t sw i t hs a r c o i d o s i s J P a t h ob i o l o g y2017845258-263D O I1011590004777368I v a n iše v i'c J K o t u r-S t e v u l j e v i'c J S t e f a n o v i'c A e t a lD y s l i p i d e m i a a n do x i d a t i v es t r e s s i ns a r c o i d o s i s p a t i e n t s JC l i n B i o c h e m 2012459677-682D O I101016jc l i n b i o c h e m 2012030099 C a r l e oA B e n n e t tD R o t t o l i P B i o m a r k e r s i ns a r c o i d o s i s t h ec o n t r i b u t i o no fs y s t e m b i o l o g y J C u r r O p i n P u l m M e d2016225509-514D O I101097M C P000000000000030610 L a n d i C B a r g a g l iE C a r l e oA e t a l Af u n c t i o n a l p r o t e o m i c sa p p r o a c h t o t h e c o m p r e h e n s i o n o f s a r c o i d o s i s J JP r o t e o m i c s2015128375-387D O I101016j j p r o t20150801211 L e R o i t h D D y s l i p i d e m i a a n d g l u c o s e d y s r e g u l a t i o n i no v e r w e i g h t a n do b e s e p a t i e n t s J C l i nC o r n e r s t o n 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o s u s JC u r r C a r d i o l R e v20139115-19D O I1021741573403X11309010003收稿日期2018-08-02㊃912㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.3Copyright©博看网. 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Keap1
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)发病率占据肺癌的75%~80%。
肿瘤细胞进展快且易扩散转移，临床常采用手术、放化疗等进行治疗，但5年生存率低于60%[1-2]。
氧化应激是由活性氧(ROS)生成量增加所致，ROS积累可诱导肺癌细胞凋亡，清除ROS 可阻止癌细胞凋亡，即肺癌细胞存活依赖于癌细胞自身抗氧化能力[3]。
Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 (kelch-like epichlorohydrin-associated protein-1，Keap1)/核因子E2相关因子2(nuclear factor E2related factor 2，Nrf2)信号通路在癌症中发挥重要调控作用，氧化应激可激活Keap1，促使Keap1-Nrf2复合物裂解，Nrf2转移至细胞核内，可激活下游靶基因表达，参与肺癌发生发展过程[4]。
Nrf2可维持氧化还原稳态，ROS侵袭细胞时，Nrf2可进入细胞核，结合抗氧化反应元件(ARE)转录编码各种抗氧化蛋白、代谢酶基因，抑制氧化应激反应[5-6]。
目前氧化应激、Keap1/Nrf2信号通路在NSCLC发生过程中的机制尚未明确。
基于此，本研究尝试分析Keap1/Nrf2信号通路与临床病理参数、氧化应激指标的相关性，探讨其在NSCLC氧化应激机制中的作用，为临床研制新药提供参考依据。
1资料与方法1.1一般资料选取2017年4月至2020年4月郑州市第三人民医院收治的100例NSCLC患者为研究对象。
纳入标准：符合NSCLC诊断标准[7]；术前未接受放化疗、免疫治疗者；预计生存期≥6个月；符合手术适应证、禁忌证；Karnofsky功能状态评分≥70分；签署知情同意书。
排除标准：合并凝血功能障碍、肝肾功能障碍、其他恶性肿瘤者；伴有急/慢性感染者；伴有精神疾病者；既往腹部相关外科手术史者。
所有患者均行肺癌根治性切除术，术中收集癌组织、癌旁组织(距离癌组织5cm范围内正常组织)，其中男性63例，女性37例；年龄46~67岁，平均(56.32±3.16)岁；体质量指数(BMI)17~30kg/m2，平均(23.16±2.03)kg/m2；病理类型：鳞癌58例、腺癌42例；病理分级[8]：Ⅰ~Ⅱ级51例、Ⅲ级49例；T分期[9]：T1~T253例、T3~T447例；N分期：N055例、N1~N245例。
国际脓毒症和脓毒性休克管理指南解读
第22页
A.初期复苏
5.建议使用可用旳动态指标来预测液体反映性比使用静态 指标好（弱推荐，低证据质量）。
单独使用CVP指引液体复苏不再是合适旳；动态指标涉及被动抬腿实 验、补液实验进行每搏量测量，或者机械通气导致旳胸内压旳变化引起
2感染引起旳 宿主反映失 调旳危及生 命旳器官功 能障碍
第19页
治疗
循证医学旳不断更新
今年这样治疗是对旳，来年也许是错旳 血管活性药物种类旳变化； 血糖控制目旳； 液体复苏旳选择； 激素使用剂量 ......
有时，让我们无所适从
第20页
治疗--液体复苏
Shankar-HariM, et al. JAMA. 2023;315(8):801-810
第16页
Sepsis新定义
诊断流程图
第17页
Sepsis新定义
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Sepsis定义
1991年
Sepsis 1.0 =SIRS(2项)+感染
Sepsis 2.0
器官功能障 碍旳指标 严重脓毒血症
脓毒性休克
3.一旦拟定病原体及药敏成果和/或临床体征充足改善，需 要将经验性抗生素治疗转变为窄谱旳针对性治疗（BPS）
经验性抗菌药物旳选择取决于与患者既往病史、临床状态和本地旳 流行病学特点有关旳诸多复杂问题。
第29页
D. 抗生素治疗
由于高死亡率与不恰当旳起始抗生素治疗有关，故经验性 抗生素治疗方案宁可过度治疗。
成熟旳中性粒细胞数＞10% • 具有以上二项以上即可诊断为SIRS
第4页
Sepsis1.0
脓毒症 (sepsis)
侵袭性肺真菌病诊治指南解读
侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）是临床常见的感染类型，其发病率在器官移植受体、恶性肿瘤等免疫抑制患者中高达20% ~ 40%[1-2]。
尽管有新的抗真菌药物问世，IFD仍是免疫抑制患者的重要死亡原因之一[2]。
我国IFD的主要病原体为曲霉、隐球菌和念珠菌，而肺是IFD最常见的靶器官，本文结合我国《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与原则》[3]、《肺真菌诊断和治疗专家共识》[4]以及美国感染病学会（IDSA）、美国胸科学会（ATS）的相关指南和共识[5-8]讨论侵袭性肺曲霉病、隐球菌病和念珠菌病的临床诊治。
1 侵袭性肺真菌病的分级诊断2002年，欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组与美国过敏和感染病研究所真菌病研究组（EORTC/MSG）发表了《癌症和造血干细胞移植患者机会性真菌感染定义的国际共识》，提出了确诊、临床诊断、拟诊3个诊断级别和相应的诊断标准，并在2007年加以修订[1]。
新定义的适用范围从癌症和造血干细胞移植拓展为所有器官移植所致的免疫抑制患者和慢性肉芽肿病、严重联合免疫缺陷病等先天性重症免疫缺陷病患者，但不包括重症监护病房（ICU）患者。
在新定义中，保留了确诊、临床诊断、拟诊3级诊断，但要求尽量减少拟诊。
确诊只需要具备组织学或无菌体液检测确定的微生物学证据，因此不涉及宿主因素；临床诊断由宿主因素、临床标准及微生物学标准3部分构成；拟诊指仅符合宿主因素和临床标准而缺少微生物学证据者。
新定义特别指出，宿主因素与危险因素不是同义词，前者指明确的好发获得性真菌病的个体特征，故将原来的体温（>38 ℃或<36 ℃）、发热4 d以上经广谱抗生素治疗无效和移植物抗宿主病（GVHD）等删除或改作为临床特征。
临床标准原来分主要标准和次要标准，新定义则不再区分，就下呼吸道真菌病而言仅列举了3种CT征象（浓密的境界清楚的病灶伴或不伴晕影、空气半月征或空洞，具备任何1种即可）。
肺心病合并冠心病的诊断标准_概述及解释说明
肺心病合并冠心病的诊断标准概述及解释说明1. 引言1.1 概述肺心病是指由于慢性肺源性心脏病变引起的功能不全和结构改变，而冠心病则是指由于冠状动脉血流不足引起的心肌供血不足。
肺心病和冠心病作为两种常见的心血管疾病，在临床上往往会发生合并的情况。
这种合并对患者来说具有较高的风险和不良预后，因此如何准确地诊断肺心病合并冠心病成为了临床医生关注的焦点。
1.2 文章结构本文首先将介绍肺心病和冠心病的定义和特点，阐述二者之间的关系与相互影响；然后简要介绍国际通用诊断标准以及可参考的国内外诊断指南和共识文档；接着详细解析从临床表现到辅助检查所涉及的诊断过程；最后总结肺心病合并冠心病的诊断标准，并强调进一步完善统一诊断标准的重要性。
文章最后还会展望未来肺心病合并冠心病诊断技术和方法的发展趋势。
1.3 目的本文的目的是全面概述和解释肺心病合并冠心病的诊断标准，为临床医生提供指导，增加对这一临床现象的了解，并促进对其诊断准确性和一致性的改进。
此外，本文还将探讨未来相关诊断技术和方法可能存在的发展方向和前景。
请在回答中说明"1.1 概述"、"1.2 文章结构" 和"1.3 目的"三个部分。
2. 肺心病和冠心病的概念及关系2.1 肺心病的定义和特点肺心病是指由于长期肺动脉高压引起的右心室功能障碍所导致的一系列临床表现。
它是一种共同存在于呼吸系统与循环系统之间的疾病，主要特点是肺血管阻力升高导致肺动脉压力增高，从而使右心室逐渐负荷过重。
2.2 冠心病的定义和特点冠心病是一种以冠状动脉供血不足为主要特征的心脏疾病，其本质是冠状动脉动脉粥样硬化所引起。
该疾病可导致冠脉供血不足，甚至引发缺血性心肌梗死等严重后果。
2.3 肺心病合并冠心病的关联性与临床意义肺心病合并冠心病是两种相互关联、相互影响的临床情况。
由于长期存在的右室功能障碍，肺心病患者往往伴随着氧合不足、肺动脉高压和肺血流阻力增大等循环改变，这些因素可能加重冠脉病变的程度，并且使冠脉供血更加不足。
解读2011年IASLC_ATS_ERS肺腺癌国际多学科分类
·801·
·专家论坛·
解读 2011 年 IASLC / ATS / ERS 肺腺癌国际多学科分类
周晓军，刘 标
关键词： 肺肿瘤； 肺腺癌； 多学科； 国际分类 中图分类号： R 734. 2 文献标识码： A 文章编号： 1001 － 7399（ 2011） 08 － 0801 － 06
·802·
临床与实验病理学杂志 J Clin Exp Pathol 2011 Aug； 27（ 8）
别 AAH 和原位腺癌非常困难，但新 分类不推荐将 AAH 再分级。
新分类定义原位腺癌（ adenocarcinoma in situ，AIS） 为一 类局限的、小的（ ≤3 cm） 腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、 脉管或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞 聚集。AIS 分为非黏液性、黏液性和黏液 / 非黏液混合性三 类，但实际上几乎所有的 AIS 都是由 II 型肺泡细胞和（ 或） Clara 细胞组成的非黏液性癌。目前认为将非黏液性 AIS 分 成 II 型肺泡细胞型和 Clara 细胞型并无临床意义，因此新分 类不再推荐使用。黏液性 AIS 罕见，由高柱状细胞组成，胞 质充满黏液，有时像杯状细胞，细胞核位于基底部，异型性不 明显。AIS 特别是非黏液性 AIS 间质 经 常 因 硬 化 而 增 宽。 符合 AIS 诊断标准的肿瘤相当于 2004 年 WHO 分类中的 BAC，AIS 全部切除后预后很好，5 年无病生存率达 100% 。 2． 2 微浸润性腺癌的诊断标准 新分类对微浸润性腺癌 （ minimally invasive adenocarcinoma，MIA） 的标准做了明确规 定，MIA 是指一类小的（ ≤3 cm） 、局限性腺癌，癌细胞以贴 壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大径 ≤5 mm。 如果存在多处 间 质 浸 润，只 需 测 量 最 大 浸 润 面 积 的 最 大 直 径，而不能将多处浸润灶相加计算。MIA 可用于诊断多发性 病变，条件是这些病变被认为全部是原发癌而不是肺内转移 灶。MIA 浸润成分的判断指标有： （ 1） 出现贴壁生长以外的 类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型； （ 2） 癌细胞 浸润肌纤维 母 细 胞 间 质。 如 果 肿 瘤 侵 犯 淋 巴 管、血 管 或 胸 膜； 或出现肿瘤性坏死，则不诊断 MIA，而直接诊断浸润性腺 癌。MIA 通常为非黏液性，黏液性 MIA 罕见，目前对其认识 很有限，Yoshizawa 等［3］报道 514 例Ⅰ期肺腺癌资料中 8 例 MIA 中仅 1 例为黏液性 MIA 混合少量非黏液成分，表明黏 液性 MIA 确实存在。MIA 手术切除后预后很好，5 年无瘤生 存率几乎达 100% 。 2． 3 浸润性腺癌类型的变化 新分类的亮点之一就是将 1999 /2004 年 WHO 分类中“混合型腺癌”进行细化分类，凸 现出组织学亚型与分子和临床特征的一些新的相关性。新 分类使用“5% 递增”这一半定量方法记录肿瘤中存在的每 一种组织学类型，从而筛选出肿瘤的最主要类型，并按此种 类型命名。同时其他次要类型的百分率只要 ＞ 5% ，也要依 次列举出来。按此方法，新分类将浸润性腺癌分为贴壁为主 型、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型和实性为主型伴 黏液产生共 5 个亚型。 2． 3． 1 贴壁为主型 贴壁为主型腺癌（ lepidic predominant adenocarcinoma，LPA） 形态学与 AIS 和 MIA 相似，但至少一 个视野下浸润癌成分最大直径≥5 mm，浸润癌的判断标准 与 MIA 相同，即出现贴壁生长方式以外的组织学类型或者 肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质； 如果肿瘤侵犯血管、淋巴 管或胸膜或者出现肿瘤性坏死，则诊断为 LPA。贴壁生长方 式可以出现在浸润性黏液腺癌和转移性癌之中，但新分类中 LPA 术语专指贴壁为主型的非黏液腺癌，用以区别浸润性黏
关于共和国勋章人物钟南山的主要事迹
关于共和国勋章人物钟南山的主要事迹钟南山院士长期从事呼吸系统疾病的临床、教学和基础研究工作，下面是小偏整理的，感谢您的每一次阅读。
钟南山院士，福建省厦门市人，1936年10月出生，中共党员，中国工程院院士，教授，博士生导师，著名呼吸内科专家。
1960年毕业于北京医学院医疗系，1979至1981年公派英国进修。
1984年被授予首批国家级有突出贡献专家称号。
1985年后被指定为中央领导保健医生，受聘为世界卫生组织医学顾问、国际胸科协会特别会员、亚太地区执委会理事;同年任硕士研究生导师。
1995年任博士生导师。
1996年5月当选为中国工程院院士，1998年起任医药卫生工程学部副主任。
现任中华医学会会长、呼吸疾病国家重点实验室主任、广州医学院广州呼吸疾病研究所所长。
钟南山院士长期从事呼吸系统疾病的临床、教学和基础研究工作，是近10余年来推动我国呼吸系统疾病研究水平走向国际前沿的学术带头人。
通过创制的“简易气道反应性测定法”及流行病学调查，他首次证实并完善了“隐藏型哮喘”的概念，该观点为联合国卫生组织撰写的《哮喘全球防治战略》所采用。
通过研究对我国慢性咳嗽病因谱进行了系统的分析，他阐明了胃食道反流性咳嗽的气道神经炎症机制。
他创制的“运动膈肌功能测定法”，首次证实即使早中期慢性阻塞性肺病chronicobstructive pulmonary diseases, COPD病人也有60%存在蛋白—能量营养不良，制定了补充其基础耗能的校正公式。
迄今为止，他主持完成了国家“973项目”首席科学家、“863计划”、“十五”科技攻关、国际合作等10余项重大科研项目;在国内权威杂志上发表论文200多篇;在国外学术期刊上发表SCI论文50余篇，其中包括NatureMedicine、Lancet等国际权威刊物，被引用次数达438次;荣获国家科技进步二等奖、三等奖，广东科技进步特等奖、一等奖，何梁何利奖，吴杨特别贡献奖等20余项奖励。
基于附壁生长病理特征的肺腺癌研究进展
㊃专题笔谈㊃基于附壁生长病理特征的肺腺癌研究进展周慈航1何帆2樊剑1胡珍丽2韩一平21海军军医大学附属长海医院全科,上海200433;2海军军医大学附属长海医院呼吸内科,上海200433;3中国人民解放军73021部队,杭州310007通信作者:韩一平,E m a i l y p h a n2006@163c o mʌ摘要ɔ肺癌是人类癌症死亡的首要原因,腺癌是主要的组织学类型㊂其中,原位腺癌㊁微浸润性腺癌和附壁型腺癌呈附壁生长方式㊂临床工作中发现这种类型肺腺癌具有独特的临床病理特征,预后也与其他类型的肺腺癌截然不同㊂本文基于肺腺癌的附壁生长方式,从肺腺癌独特的影像学表现㊁病理特点和分子基因表达出发,系统介绍了肺腺癌的临床病理特征及其预后意义,并就目前研究进展和面临的相关挑战作一综述,以期为临床医师的工作提供帮助㊂ʌ关键词ɔ肺腺癌;肿瘤侵润;D N A突变分析;附壁生长基金项目:上海市科委2019年度医学引导类科技支撑项目(19411970600)D O I103760c m a j c n131368-20200922-00858R e s e a r c h p r o g r e s s o f l u n g a d e n o c a r c i n o m ab a s e do n l e p i d i c g r o w t h p a t t e r nZ h o uC i h a n g1H eF a n2F a nJ i a n1H uZ h e n l i2H a nY i p i n g21D e p a r t m e n t o f G e n e r a lP r a c t i c e t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a lo f N a v a l M e d i c a lU n i v e r s i t yS h a n g h a i200433C h i b a2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e s t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o fN a v a l M e d i c a l U n i v e r s i t y S h a n g h a i200433C h i n a3N o73021o f t h e C h i n e s e P e o p l e'sL i b e r a t i o nA r m y H a n g z h o u310007C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r H a nY i p i n g E m a i l y p h a n2006@163c o mʌA b s t r a c tɔL u n g c a n c e rr e m a i n st h et o p c a u s e o fc a n c e r-r e l a t e d d e a t h s w o r l d w i d e a n da d e n o c a r c i n o m ai st h e m a i n h i s t o l o g i ct y p e A m o n g t h e m a d e n o c a r c i n o m ai n s i t u m i n i m a l l yi n v a s i v ea d e n o c a r c i n o m aa n dl e p i d i ca d e n o c a r c i n o m as h o w l e p i d i c g r o w t h p a t t e r n C l i n i c a l w o r kc o n f i r m ed t h a t l u n g a de n o c a r c i n o m a w i t h l e p i d i c g r o w t h h a s u n i q u e c l i n i c o p a t h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s a n dt h e p r o g n o s i si sa l s od i f fe r e n tf r o m o t h e rt y p e s T h i sr e v i e w p r e s e n t st h er a d i o l o g y f e a t u r e s p a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d m o l e c u l a r b i o l o g i c a l b e h a v i o u r o f l u n ga d e n o c a r c i n o m aw i t h l e p i d i c g r o w t ha n d i t s p r o g n o s t i c i m p l i c a t i o n sʌK e y w o r d sɔA d e n o c a r c i n o m ao fl u n g N e o p l a s m i n v a s i v e n e s s D N A m u t a t i o n a la n a l y s i sL e p i d i c g r o w t hF u n d p r o g r a m S h a n g h a iM u n i c i p a l S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y C o mm i s s i o n2019M e d i c a lG u i d a n c eS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y S u p p o r tP r o j e c t19411970600D O I103760c m a j c n131368-20200922-00858肺癌不仅是全球最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症死亡的首要原因[1]㊂2020年全球肺癌死亡180万例(18%),远超其他癌症类型[2]㊂腺癌是非小细胞肺癌(n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r, N S C L C)中最常见亚型,在分子生物学㊁病理学㊁放射学和外科学等领域都取得飞速进展,这些研究需要转化并整合到临床中,以改善患者预后㊂普遍认为,附壁生长模式的腺癌细胞是非侵袭性成分[3],生物学行为与其他肺腺癌迥然不同㊂本文结合2021年WHO最新公布的第5版肺肿瘤分类,对肺腺癌的附壁生长特征做一综述,为临床选择合理的诊疗策略提供借鉴和帮助㊂一㊁病理分类附壁生长是指肿瘤细胞沿着完整的肺泡壁表面增殖,没有间质㊁血管或胸膜侵犯[4](图1)㊂ l e p i d i c 源于拉丁语,意指衬覆在肺泡壁上,呈㊃7401㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.贴壁状 外观㊂附壁生长可被分为不典型腺瘤样增生(a t y p i c a l a d e n o m a t o u sh y p e r pl a s i a ,A A H )㊁原位腺癌(a d e n o c a r c i n o m a i n s i t u ,A I S)㊁微浸润性腺癌(m i n i m a l l y in v a s i v e a d e n o c a r c i n o m a ,M I A )以及附壁型腺癌(l e pi d i ca d e n o c a r c i n o m a ,L A )(表1)㊂图1 附壁生长 H E ˑ200表1 肺腺癌附壁生长病理类型及特点类型缩略词大小(mm )浸润灶其他特征细胞核5年无瘤生存率(%)不典型腺瘤样增生A AH ɤ5无无血管侵犯无胸膜侵犯无肿瘤坏死轻度多形性中度深染100原位腺癌A I S>5(非强制)ɤ30无无血管侵犯无胸膜侵犯无肿瘤坏死中度多形性不同程度深染100微浸润性腺癌M I A >5(非强制)ɤ30一个或多个病灶每个浸润ɤ5mm无血管侵犯无胸膜侵犯无肿瘤坏死中度多形性不同程度深染100附壁型腺癌L A/>5mm 含无浸润/微浸润病灶直径>30mm ,任何大小伴胸膜/血管浸润或坏死中至重度多形性不均匀强深染ʈ90注:/为不确定(一)肺腺癌分类发展简史 l e p i d i c 一词的起源,人们已经进行了广泛讨论㊂L i e b o w [5]于1960年命名细支气管肺泡癌(b r o n c h i o l o a l v e o l a r c a r c i n o m a ,B A C ) 一词,用来描述一种分化良好的腺癌㊂但他的定义仍然过于模糊,对于B A C 的病理诊断容易引起混淆㊂2004年,WHO 发布指南[6],将B A C 定义为沿肺泡壁呈附壁生长的腺癌,无间质㊁血管或胸膜侵犯,包括黏液性和非黏液性亚型㊂此外,他们详细描绘了混合型肺腺癌,即腺癌同时伴有细支气管肺泡癌和间质浸润性成分㊂随着影像学㊁组织学和免疫组织化学的不断发展,明确非小细胞肺癌亚型越来越重要㊂然而,侵袭性成分的范围不明确,使肺腺癌的亚分类一直很困难㊂在这种背景下,2011年国际肺癌研究协会㊁美国胸科学会和欧洲呼吸学会(I A S L C /A T S/E R S)联合提出新的肺腺癌分类系统[7],为多学科管理提供了统一的术语和诊断标准,得到2015年WHO 肺腺癌分类的采纳[8]㊂然而,该分类不再使用 B A C 的名称[9],无法体现出附壁生长的良性生物学行为特点㊂因此,第5版肺肿瘤分类[10]进行了重大调整,把A A H 和A I S 与腺癌分开大类列出㊂此次WH O 将肺原位腺癌剔除出肺恶性肿瘤,从基础研究到临床诊疗都必将产生一系列深远影响㊂(二)组织形态学目前,肺腺癌的发病率已经明显超出鳞癌而成为肺癌中发病率最高的类型,肺腺癌的组织学类型包括附壁型㊁腺泡型㊁乳头状型㊁实体型及变异型(黏液腺癌㊁胶样癌㊁胚胎性癌㊁肠型腺癌)㊂附壁生长的腺癌在所有N S C L C 中发病率为15%~20%[11]㊂越来越多的证据表明,肺腺癌的组织学不均一性意味着肿瘤个体的预后也存在差异[12-13]㊂例如,具有微乳头状或实体型的混合亚型肿瘤的预后明显比其他亚型差[14-15]㊂1㊁不典型腺瘤样增生与原位腺癌第5版肺肿瘤新分类将A A H 和A I S 共同列入腺体前驱病变,而不再称为浸润前病变㊂这里一并作述㊂A A H 是一种局限性的㊁通常ɤ0 5c m ㊁轻度到中度的非典型增生,Ⅱ型肺细胞和/或C l a r a 细胞排列在肺泡壁上呈附壁生长,替代呼吸终末单位的正常细支气管肺泡上皮㊂A I S 是一种小到中等直径(ɤ3c m ),单纯附壁生长的孤立性肿瘤病变,最接近原来的非黏液性B A C ㊂A I S 典型细胞学特征呈立方状或柱状,相对一致,轻至中度异型,细胞核淡㊁小㊁单形,染色质细,核仁不明显㊂肿瘤细胞排列整齐的条带和小的扁平单层细胞沿着肺泡壁 钉突样 生长也是A I S 的一个特征[16]㊂在A A H 和A I S 之间存在连续的形态学变化,使得这两种实体的鉴别具有一定的挑战性㊂总的来㊃8401㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2021,V o l .41,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.说,细胞密度㊁多型性和细胞大小有助于区分㊂在A I S 中,细胞异型性可能比A A H 更明显㊂A I S 病变通常>0 5c m ,细胞异型性通常比A A H 更明显㊂A I S 又分为黏液性和非黏液性两种,虽然大多数A I S 病变是非黏液性A I S ,但也有一些黏液性A I S 病例报道[17]㊂多项研究表明,A I S 的5年无病生存率为100%[3,16]㊂此外,A A H 须与反应性肺细胞增生相鉴别㊂2㊁微浸润性腺癌M I A 是一个中等大小的孤立性病变(ɤ3c m ),浸润灶直径ɤ5mm ,呈附壁生长和局限性侵袭㊂侵袭性病灶可以是单灶或多灶性的[17]㊂浸润性成分包括除附壁生长以外的任何组织学模式(即腺泡状㊁乳头状㊁微乳头状或实性等),或由浸润肌纤维母细胞间质的单个肿瘤细胞巢构成[18]㊂M I A 不适用于侵犯淋巴管㊁血管或胸膜的肿瘤或含有坏死的肿瘤㊂当有多个独立的肿瘤存在时,A I S 和M I A 只有在病变为同步原发灶而不是肺内转移时才应该被诊断㊂大约1/3的肺腺癌具有明显的附壁生长成分,其中近1/3被认为是M I A [19]㊂多个研究中M I A 已经被证明拥有100%的5年无病生存率[16,19-20]㊂3㊁附壁型腺癌L A 是指在附壁生长的腺癌中浸润灶ȡ5mm ,或有血管㊁胸膜或淋巴管浸润或坏死的间质浸润迹象㊂如存在多个浸润灶,则采用浸润灶的百分比之和乘以肿瘤最大径,如其数值>5mm 即可诊断[21]㊂L A 的诊断仅适用于非黏液性腺癌㊂如果肌纤维母细胞间质含有侵袭性肿瘤细胞,则诊断为L A 而不是M I A ㊂L A 中附壁生长成分比例的范围从40%~85%,平均约50%[22]㊂多项回顾性研究报道,L A 的5年无病生存率介于85 7%和100%之间[22-24]㊂从A AH ㊁A I S 发展到M I A ,再发展为L A 的附壁生长模式在腺癌中最具典型(图2),其生长缓慢,预后好于其他浸润性腺癌㊂注:A A H 为不典型腺瘤样增生;A I S 为原位腺癌;M I A 为微浸润性腺癌;L A 为附壁型腺癌图2 附壁生长(A A HңA I S ңM I AңL A )二㊁临床症状㊁影像学表现临床研究发现,肺腺癌以女性或非吸烟者多见,且显示出逐渐年轻化趋势㊂高达2/3的肺腺癌患者就诊时无明显临床症状,而是影像学检查偶然发现;咳嗽是最常见的症状,出现在25%~30%的患者中[24-25];当疾病发展到一定阶段可出现刺激性干咳㊁胸痛与胸部不适㊁咳痰与咯血㊁发热等㊂凭借图像清晰㊁分辨率高㊁后处理功能强大等优点,电子计算机断层扫描(c o m pu t e d t o m o g r a p h y,C T )逐渐成为肺癌检查的 金标准 [26]㊂许多研究报道了腺癌的组织病理学和C T 表现之间的相关性[16,27-29]㊂附壁生长模式的腺癌在高分辨率C T 上多显示肺磨玻璃样影[17,29],即边界清楚或不清楚的云雾状密度增高影,其中走形的血管及支气管隐约可见㊂相反,乳头状㊁腺泡状和实体腺癌在C T 上通常表现为实性结节[28,30]㊂因此,C T 影像在一定程度上可以预测附壁生长模式㊂与肿瘤生物学行为相关的影像学特征可能具有临床转化的意义,有助于诊断和判断预后㊂例如,与实性或微乳头状为主的腺癌相比,附壁生长型腺癌的预后更好,且较少淋巴结转移[31]㊂三㊁分子遗传学近年来肺腺癌分子生物学领域的进展突飞猛进,生物标志物检测为肺癌分层治疗带来革命性变化,以表皮生长因子受体(e pi d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ,E G F R )㊁鼠类肉瘤病毒癌基因(k i r s t e n r a t s a r c o m a v i r a l o n c o ge n e ,K R A S )和间变性淋巴瘤激酶(a n a p l a s t i cl y m ph o m ak i n a s e ,A L K )突变为代表的单基因改变是部分肺腺癌最显著的分子学特征[32]㊂这些基因突变是治疗干预的特定分子靶标,具有重要的临床价值㊂(一)E G F RE GF R 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体[33],具有多种特异性配体,表皮生长因子与E G F R 结合,启动涉及细胞凋亡㊁血管生成和细胞增殖的信号通路,从而可能促进与癌变相关的特性[34]㊂2004年以来,E G F R 突变被广泛研究,并已确定在女性㊁从不吸烟和亚裔人群中更为普遍[35]㊂我国人群中E G F R 基因的突变率为40%~60%,以19号外显子缺失(E x 19)和21号外显子L 858R 点突变(E x 21)最为常见,占85%~90%[34]㊂在过去的研究中E G F R 突变阳性肺腺癌具有附壁生长模式[33,36],但也有研究指出E G F R突变阳性肺腺癌与腺泡状㊁乳头状或微乳头状生长相关[24,37]㊂Y o s h i z a w a 等[36]研究发现附壁生长的㊃9401㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2021,V o l .41,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.腺癌在E x21突变中更为常见㊂多数研究都表明E G F R突变型肺腺癌相关预后优于E G F R野生型[38]㊂I P A S S㊁W J T O G3405和N E J002等大规模随机对照研究,奠定了吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂(t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s,T K I)在晚期E G F R阳性N S C L C中一线治疗的地位,拉开了肺癌靶向治疗的序幕,从此靶向药物如雨后春笋㊁日新月异,肺癌进入精准治疗时代㊂(二)间变性淋巴瘤激酶(a n a p l a s t i c l y m p h o m ak i n a s e,A L K)棘皮动物微管相关蛋白样4(e c h i n o d e r m m i c r o t u b u l ea s s o c i a t e d p r o t e i n-l i k e4,E M L4)与A L K形成的融合基因,通常称为A L K融合基因, 2007年S o d a等[39]首次发现㊂A L K融合阳性的N S C L C占所有肺癌的2%~5%[40],肺腺癌患者中A L K融合基因的总发生率为52%~112%[41]㊂实体型或腺泡状㊁筛网状结构㊁黏液细胞(如印戒细胞或杯状细胞)在A L K阳性腺癌中更为常见[33],而较少出现附壁生长模式[37]㊂随着克唑替尼㊁阿来替尼和劳拉替尼等被批准上市,A L K突变腺癌的预后得到显著地改善㊂A L K-T K I s显著延长了无进展生存期和总生存期,极大地改变了N S C L C的临床实践㊂(三)K R A SK R A S是一种鼠类肉瘤病毒癌基因,突变型K R A S导致蛋白功能异常,在无E G F R活化信号刺激下仍处于激活状态,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变[24,34]㊂K R A S突变在肺腺癌中发生率较高(20%~30%)[42]㊂目前,K R A S突变临床和遗传特征尚无定论,与组织学亚型的关联仍然存在争议㊂d e M e l o等[43]发现K R A S突变与腺泡亚型显著相关㊂有研究报道[44],浸润性黏液腺癌与K R A S突变显著相关㊂J i a n g等[45]荟萃分析发现,K R A S突变在浸润性黏液腺癌中更为常见,而在附壁生长和腺泡为主的亚型中较少见㊂K a d o t a等[46]发现K R A S突变是总生存期的独立预后因素,可能与预后较差相关㊂2项M e t a分析认为K R A S突变为E G F R-T K I s反应的负性预测生物标记物[41]㊂K R A S突变可能预示着对E G F R靶向治疗的耐药性,成为N S C L C患者的不良预后因素㊂不同类型的K R A S突变其预后价值不尽相同,需要未来的进一步研究来证实㊂(四)其他随着新一代测序和全外显子组测序等技术的出现,更多的新颖突变和融合伴侣基因被发现㊂R O S1重排在1%~2%的N S C L C中报告[47],相比于西方国家,R O S1基因融合在亚洲(中国㊁日本和韩国)患者中出现频率较高[48]㊂少数研究中C-R O S癌基因1(C-R o s o n c o g e n e1,R O S1)重排的肺腺癌被描述为具有附壁生长模式[49]㊂E R B B2突变在2%~4%的N S C L C中被发现[50-51],而在E G F R/K R A S/A L K均野生型的腺癌中可达到6%[52]㊂D i n g等[53]检测到一些罕见突变,如B R A F㊁M E T以及R E T,F G F R1和A L K融合伴侣等㊂然而,这些少见突变和新型融合伴侣的临床意义仍有待进一步研究㊂分子途径及相关机制的研究深入,必将有助于了解肺腺癌的分子生物学特征并为临床决策提供依据㊂四㊁治疗与预后目前外科手术切除仍是早期N S C L C的标准治疗手段[54]㊂肺癌手术方式首选解剖性肺叶切除和淋巴结清扫,但由于肿瘤或患者耐受性等因素,又有扩大切除和局部切除㊂研究证实,附壁生长型腺癌术后预后良好,A I S术后5年无病生存率为100%,M I A接近100%,远高于浸润性腺癌的5年无病生存率40%~85%[20,55-56]㊂多项研究表明,附壁状生长模式的高百分比与低复发风险相关, L A中附壁生长成分的比例具有较高的预后价值[57]㊂临床预后的差异为制定个体化治疗方案提供重要依据㊂一项大型试验[58]发现,C T检查直径ɤ10mm或体积ɤ500mm3的纯G G O可考虑进行密切随访,而不是立即切除㊂第5版WHO肺肿瘤分类并未再将肺原位癌归类于肺腺癌,可能会改变临床医生对这类病变的处理方式[59],至少需要重新斟酌㊁考虑是否手术,仍有待探讨㊂然而,肿瘤异质性可能是预测预后和治疗反应的限制因素㊂其中一些病变能否通过有限切除治疗是一个普遍存在的问题,需要深入研究㊂尽管大多数A I S或M I A病例可通过完全切除治愈,但仍有一小部分L A会复发[23]㊂因此,在多学科背景下进一步认识这些病变潜在的特征显得尤为重要㊂尽管近十年中肺癌的诊断和治疗取得许多进展,但它仍然是全世界最常见的癌症死亡原因;我国肺癌患者的5年生存率仍然只有10%~ 20%[20,41]㊂同时,肺癌是一个异质性的疾病,其细胞类型㊁分子生物学特征㊁病理特征复杂多样,给临床诊断和治疗带来一定挑战㊂本文综述了对附壁生长这一病理亚型肺腺癌的认识过程和研究现状,重点介绍了其临床病理特征及其与驱动突变(E G F R㊁A L K和K R A S等)的关系㊂虽然肺腺癌㊃0501㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.的发生机制尚不清楚,但更好地了解此类病例中的肿瘤发生和进展可能有助于全方位解析肺癌的不同的生物学特征,并制定相应的预防㊁筛查和治疗策略㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 X u Y Z h u C Q i a n W e t a l C o m p r e h e n s i v e s t u d y o fm u t a t i o n a l a n d c l i n i c o p a t h o l o g i c c h a r a c t e r i s t i c s o fa d e n o c a r c i n o m aw i t h l e p i d i c p a t t e r n i ns u r g i c a l r e s e c t e d l u n ga d e n o c a r c i n o m a J C a n c e rR e sC l i n O n c o l20171431181-186D O I101007s00432-016-2255-82S u n g H F e r l a y J S i e g e lR L e ta l G l o b a lC a n c e rS t a t i s t i c s2020G L O B O C A N E s t i m a t e s o fI n c i d e n c e a n d M o r t a l i t yW o r l d w i d e f o r36C a n c e r s i n185C o u n t r i e s J C A C a n c e r JC l i n2021713209-249D O I103322c a a c216603 K a t s u m a t a S A o k a g e K M i y o s h i T e ta l D i f f e r e n c e so ft u m o r m i c r o e n v i r o n m e n tb e t w e e n s t a g eⅠl e p i d i c-p o s i t i v ea n dl e p i d i c-n e g a t i v e l u n 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All Rights Reserved.D O I101164a j r c c m1426_P t_2S2743 d eM e l oA C d eSáV K S t e r n b e r g C e t a l M u t a t i o n a l p r o f i l ea n dn e w I A S L C A T S E R Sc l a s s i f i c a t i o n p r o v i d ea d d i t i o n a lp r o g n o s t i c i n f o r m a t i o n a b o u t l u n g a d e n o c a r c i n o m a a s t u d y o f 125p a t i e n t s f r o m B r a z i l J O n c o l o g y2015893175-186D O I10115900037655244 K a d o t aK Y e hY C D'A n g e l oS P e t a l A s s o c i a t i o n s b e t w e e nm u t a t i o n s a n d h i s t o l o g i c p a t t e r n s o f m u c i n i n l u n ga d e n o c a r c i n o m a i n v a s i v e m u c i n o u s p a t t e r na n de x t r a c e l l u l a rm u c i na r ea s s o c i a t e d w i t h K R A S m u t a t i o n J A m JS u r g P a t h o l2014 388 1118e27 D O I 10 1097P A S000000000000024645J i a n g L M i n o-K e n u d s o n M R o d e n A C e ta l A s s o c i a t i o nb e t w e e n t h e n o v e lc l a s s i f i c a t i o n o f l u n g ade n o c a r c i n o m as u b t y p e sa n d E G F R K R A S m u t a t i o n s t a t u s a s y s t e m a t i c l i t e r a t u r er e v i e w a n d p o o l e d-d a t aa n a l y s i s J E u rJ S u r g O n c o l2019455870-876D O I101016j e j s o20190200646 K a d o t aK S i m aC S A r c i l a M E e ta l K R A S m u t a t i o ni sas i g n i f i c a n t p r o g n o s t i c f a c t o r i n e a r l y-s t a g e l u n ga d e n o c a r c i n o m a J A m J S u r g P a t h o l201640121579e90D O I101097P A S000000000000074447 T a k e u c h iK S o d aM T o g a s h iY e t a l R E T R O S1a n dA L Kf u s i o n s i n l u ng c a n c e r J N a tM e d201218378-381D O I101038n m 265848 S t u m p f o v aM J a n n eP A Z e r o i n g i no nR O S1r e a r r a n g e m e n t si nn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r J C l i n C a n c e rR e s2012184222-4224D O I1011581078-0432C C R-12-181249 S h o l l L M S u n H B u t a n e y M e t a l R O S1i mm u n o h i s t o c h e m i s t r y f o r d e t e c t i o n o f R O S1-r e a r r a n g e d l u n ga d e n o c a r c i n o m a s J A mJS u r g P a t h o l2013371441-1449D O I101097P A S0b013e3182960f a750 A r c i l a M E C h a f t J E N a f a K e t a l P r e v a l e n c ec l i n i c o p a t h o l o g i c a s s o c i a t i o n s a nd m o le c u l a r s p e c t r u m o fE R B B2H E R2t y r o s i n e k i n a s e m u t a t i o n s i n l u n ga d e n o c a r c i n o m a s J C l i n C a n c e rR e s2012184910-4918D O I1011581078-0432C C R-12-091251 H i r s c h F R S u d a K W i e n s J e t a l N e w a n d e m e r g i n gt a r g e t e dt r e a t m e n t si na d v a n c e d n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e rJ L a n c e t20163881012-1024D O I101016S0140-67361631473-852 Z h a o J C h e n X Z h e n g J e t a l A g e n o m i c a n dc l i n i c o p a t h o l o g i c a l s t ud y o fn o n-s m a l l-ce l l l u n g c a n c e r sw i t hd i s c o r d a n t R O S1ge n e s t a t u s b yf l u o r e s c e n c e i n-s i t uh y b r i d i z a t i o n a n d i mm u n o h i s t o c h e m i c a l a n a l y s i s JH i s t o p a t h o l o g y201873119-28D O I101111h i s1349253 D i n g Y Z h a n g L G u o L e ta l C o m p a r a t i v es t u d y o nt h em u t a t i o n a l p r o f i l e o f a d e n o c a r c i n o m a a n d s q u a m o u s c e l lc a r c i n o m a p r ed o m i n a n th i s t o l o g i cs u b t y pe si n C h i n e s en o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s J T h o r a cC a n c e r2020111103-112D O I1011111759-77141320854 L iM W uN Z h a n g L e t a l S o l i d c o m p o n e n t p r o p o r t i o n i s a ni m p o r t a n t p r e d i c t o ro ft u m o ri n v a s i v e n e s si nc l i n i c a ls t a g eT1N0M0c T1N0M0l u n g a d e n o c a r c i n o m a J C a n c e rI m a g i n g201818118D O I101186s40644-018-0147-755 B o r c z u kA C Q i a n F K a z e r o s A e ta l I n v a s i v eS i z ei sa nI n d e p e n d e n t P r e d i c t o r o f S u r v i v a l i n P u l m o n a r yA d e n o c a r c i n o m a J A m JS u r g P a t h o l2009333462-469D O I101097P A S0b013e318190157c56 S t r a n dT E R o s t a d H S t røm E H e ta l T h e p e r c e n t a g eo fl e p i d i c g r o w t h i s a n i n d e p e n d e n t p r o g n o s t i c f a c t o r i n i n v a s i v ea d e n o c a r c i n o m ao f t h e l u n g J D i a g nP a t h o l20151094D O I101186s13000-015-0335-857 N a k a m u r aS F u k u iT K a w a g u c h iK e t a l D o e s g r o u n d g l a s so p a c i t y-d o m i n a n t f e a t u r eh a v ea p r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c ee v e ni n c l i n i c a l T2a N0M0l u n g a d e n o c a r c i n o m a J L u n gC a n c e r201589138-42D O I101016j l u n g c a n20150401158 v a nK l a v e r e nR J O u d k e r k M P r o k o p M e t a l M a n a g e m e n to f l u n g n o d u l e s d e t e c t e d b y v o l u m eC Ts c a n n i n g J NE n g l J M e d20093612221-2229D O I101056N E J M o a0906085 59张杰肺肿瘤诊断病理学若干问题的认识和思考J中华病理学杂志2021505431-436D O I103760c m a jc n112151-20210119-00057Z h a n g J I s s u e so n p a t h o l o g i c a l d i a g n o s i so f l u n g t u m o r JZ h o n g h u aB i n g L iX u eZ aZ h i2021505431-436D O I103760c m a j c n112151-20210119-00057收稿日期2020-09-22㊃3501㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. 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Ⅱ期结节病中SACE与免疫炎症指标、影像表现及肺功能的相关性研究
㊃229㊃国际呼吸杂志2020年6月第40卷第12期I n t JR e s p i r,J u n e2020,V o l.40,N o.12㊃论著㊃Ⅱ期结节病中S A C E与免疫炎症指标㊁影像表现及肺功能的相关性研究陈凤芳1马俊2王琳3黄劲1杨光红1冯永红21贵州医科大学公共卫生学院环境污染与疾病监控教育部重点实验室,贵阳550025;2上海市结核病(肺)重点实验室结核病临床研究中心同济大学附属上海市肺科医院200433;3上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心影像科201508通信作者:冯永红,E m a i l f e n g_y o n g h o n g@t o n g j i e d u c nʌ摘要ɔ目的比较Ⅱ期结节病中高血清血管紧张素转化酶(S A C E)水平与正常S A C E水平患者间临床㊁免疫炎症指标㊁影像表现及肺功能参数的差异㊂方法对2008-2018年在上海市肺科医院住院就诊的274例Ⅱ期结节病患者的临床数据进行回顾性分析,分析结节病中S A C E升高组和正常组间的临床㊁免疫炎症指标㊁影像表现及肺功能的差异,分析S A C E与免疫炎症指标㊁影像表现及肺功能参数间的相关性㊂结果在S A C E升高组和S A C E正常组中均合并有较高比例的高血压,分别为1800%㊁1839%,差异无统计学意义㊂在免疫炎症指标上,S A C E升高组中单核细胞比例㊁血小板/淋巴细胞数㊁可溶性白细胞介素2受体及肿瘤坏死因子α显著高于正常组(t值分别为-458㊁-323㊁-560㊁-307,P值均<005),且S A C E水平与可溶性白细胞介素2受体㊁单核细胞比例㊁肿瘤坏死因子α㊁血小板/淋巴细胞数存在不同程度相关性(r值分别为058㊁032㊁022㊁013,P值均<005)㊂对2组间影像学指标进行比较,发现S A C E升高组中小叶间隔增厚的发生率和肺部损伤区域数显著高于S A C E正常组(χ2=790,t=302,P值均<005)㊂肺功能参数上S A C E升高组中第1秒用力呼气容积/用力肺活量㊁肺一氧化碳弥散量占预计值百分比均低于S A C E正常组(t值分别为200㊁205,P值均<005)㊂结论 Ⅱ期结节病患者中,S A C E升高组的可溶性白细胞介素2受体㊁单核细胞比例㊁血小板与淋巴细胞的比率㊁肿瘤坏死因子α等炎症指标高于S A C E正常组,且S A C E水平与这些炎症指标存在显著相关性㊂在C T上小叶间隔增厚㊁肺部损伤区域数与S A C E相关,S A C E较高的患者更倾向于表现较多的肺部损伤和较低的肺功能㊂ʌ关键词ɔ结节病;血清血管紧张素转化酶;免疫指标;电子计算机断层扫描;肺功能基金项目:国家自然科学基金(81471563㊁81771692㊁81971558)D O I103760c m a j c n131368-20191226-00039C o r r e l a t i o nb e t w e e n s e r u ma n g i o t e n s i nc o n v e r t i n g e n z y m e a c t i v i t y a n d i m m u n e i n f l a m m a t i o n i n d e x e si m a g i n g f e a t u r e s a n d l u n g f u n c t i o n i n s t a g eⅡs a r c o i d o s i sC h e nF e n g f a n g1M aJ u n2W a n g L i n3H u a n g J i n1Y a n g G u a n g h o n g1F e n g Y o n g h o n g21S c h o o lo f P u b l i c H e a l t h G u i z h o u M e d i c a l U n i v e r s i t y K e y L a b o r a t o r y o f E n v i r o n m e n t a lP o l l u t i o na n d D i s e a s eC o n t r o l M i n i s t r y o f E d u c a t i o n G u i y a n g550025C h i n a2S h a n g h a i K e yL a b o r a t o r y o f T u b e r c u l o s i s C l i n i ca n d R e s e a r c h C e n t e ro f T u b e r c u l o s i s S h a n g h a iP u l m o n a r yH o s p i t a l T o n g j i U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e S h a n g h a i200433C h i n a3D e p a r t m e n t o fR a d i o l o g y S h a n g h a iP u b l i cH e a l t hC l i n i c a lC e n t e r F u d a nU n i v e r s i t y S h a n g h a i201508C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r F e n g Y o n g h o n g E m a i l f e n g_y o n g h o n g@t o n g j i e d u c nʌA b s t r a c tɔO b j e c t i v e T oc o m p a r e t h ed i f f e r e n c e so f c l i n i c a l i mm u n o-i n f l a mm a t o r y i m a g i n gf e a t u r e s a n d p u l m o n a r y f u n c t i o n p a r a m e t e r sb e t w e e ns t ag eⅡs a r c o i d o s i s p a t i e n t sw i t hhi g ha n dn o r m a l s e r u ma n g i o t e n s i nc o n v e r t i n g e n z y m e S A C E a c t i v i t i e s M e t h o d s T h ec l i n i c a l r e c o r d so f274p a t i e n t s w i t hs t a g eⅡs a r c o i d o s i s w e r er e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d w h o w e r ef i r s ta d m i t t e dt oS h a n g h a i P u l m o n a r y H o s p i t a l f r o m2008t o2018T h e d i f f e r e n c e s o f c l i n i c a l i mm u n e i n f l a mm a t i o nCopyright©博看网. All Rights Reserved.i m a g i n g m a n i f e s t a t i o na n d p u l m o n a r y f u n c t i o nb e t w e e nt h ee l e v a t e da n dn o r m a lS A C E g r o u p s i n s a r c o i d o s i s a n d t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n S A C E a n d i mm u n e i n f l a mm a t i o n i n d e x e s i m a g i n g m a n i f e s t a t i o n a n d p u l m o n a r y f u n c t i o n p a r a m e t e r s w e r e a n a l y z e d R e s u l t s P r o p o r t i o n o f h y p e r t e n s i o n i n t h e e l e v a t e d a n d n o r m a l S A C E g r o u p sw e r e1800%a n d1839% r e s p e c t i v e l y w i t h n o s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e T h e p r o p o r t i o n o f m o n o c y t e s p l a t e l e t-t o-l y m p h o c y t e r a t i o s o l u b l e i n t e r l e u k i n-2r e c e p t o ra n dt u m o rn e c r o s i sf a c t o r-αi nt h ee l e v a t e dS A C E g r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i n t h en o r m a l g r o u p t=-458-323-560-307r e s p e c t i v e l y a l l P< 005T h e S A C E l e v e l w a sc o r r e l a t e d w i t h s o l u b l ei n t e r l e u k i n-2r e c e p t o r t h e p r o p o r t i o n o f m o n o c y t e s t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-αa n d p l a t e l e t-t o-l y m p h o c y t e r a t i o r=0580******** r e s p e c t i v e l y a l l P<005T h e i n c i d e n c eo f i n t e r l o b u l a r s e p t a l t h i c k e n i n g a n d i n f i l t r a t e dz o n e so f l u n g i n t h e e l e v a t e dS A C E g r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nt h o s e i nt h en o r m a lS A C E g r o u p χ2=790t=302a l l P<005T h ef o r c e de x p i r a t o r y v o l u m ei no n es e c o n d f o r c e dv i t a l c a p a c i t y p e r c e n t a g eo f p r e d i c t e dv a l u eo fd i f f u s i o nc a p a c i t y f o rc a r b o n m o n o x i d eo fl u n g i nt h e e l e v a t e dS A C E g r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a nt h o s e i nt h en o r m a lS A C E g r o u p t=200 205r e s p e c t i v e l y a l l P<005C o n c l u s i o n s I n p a t i e n t sw i t hs t a g eⅡs a r c o i d o s i s t h e l e v e l so f s o l u b l e i n t e r l e u k i n-2r e c e p t o r t h e p r o p o r t i o no fm o n o c y t e s p l a t e l e t-t o-l y m p h o c y t er a t i oa n dt u m o r n e c r o s i s f a c t o r-αi n e l e v a t e dS A C E g r o u p a r e h i g h e r t h a n t h o s e i nn o r m a l S A C E g r o u p a n d t h e l e v e l o fS A C Ei ss i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e d w i t ht h ei n f l a mm a t o r y i n d e x e s O n c o m p u t e dt o m o g r a p h y i m a g e s t h e i n t e r l o b u l a r s e p t a l t h i c k e n i n g a n d t h e i n f i l t r a t e d a r e a o f p u l m o n a r y l e s i o n s a r e c o r r e l a t e d t oS A C E P a t i e n t sw i t hh i g h e rS A C Ea r e m o r e l i k e l y t os h o w m o r e l u n g i n j u r y a n d w e a k e r l u n g f u n c t i o nʌK e y w o r d sɔ S a r c o i d o s i s S e r u m a n g i o t e n s i nc o n v e r t i n g e n z y m e I mm u n ei n d e x C o m p u t e d t o m o g r a p h y P u l m o n a r y f u n c t i o nF u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a814715638177169281971558D O I103760c m a j c n131368-20191226-00039结节病是一种以T细胞驱动的炎症性疾病,病因不明,在病理解剖学上,该疾病的特征在于非干酪样坏死性肉芽肿的出现,几乎可以影响身体的任何器官,以肺部受累最为常见㊂S c a d d i n g[1]将结节病分为4期,其中Ⅰ期在影像学上表现为两侧肺门和/或纵隔淋巴结肿大,肺内无异常,患者一般无需治疗㊂但到Ⅱ期结节病除了两侧肺门和/或纵隔淋巴结肿大之外,还伴有肺内浸润,此时患者需要接受治疗㊂而血清血管紧张素转化酶(s e r u m a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e,S A C E)是一种与肺内皮细胞相关的蛋白,结节病患者S A C E活性较高,反映了疾病的活动性,可作为治疗效果的标记物[2]㊂2016年的一项研究表明,S A C E值与胸外受累之间存在相关性[3]㊂然而S A C E在早期具有肺部浸润的结节病中的临床相关性的报道较少㊂本研究的目的是探讨Ⅱ期结节病高S A C E与正常S A C E之间的临床表现㊁免疫炎症指标㊁C T异常指标及肺功能是否存在差异,并进行相关性分析㊂1对象与方法11研究对象收集2008-2018年在上海市肺科医院初次住院就诊的274例Ⅱ期结节病患者,所有的患者此前未经治疗且具有完整S A C E数据㊂根据患者就诊时S A C E水平,分成2组:S A C E正常组174例(18~70U/L),S A C E升高组100例(>70U/L)㊂结节病的诊断标准参照A T S㊁E R S 和世界结节病和其他肉芽肿性疾病协会[4]:(1)符合临床和/或影像表现;(2)非干酪性肉芽肿的组织学证据;(3)排除产生类似组织学或临床表现的其他疾病㊂排除标准:(1)非上海市肺科医院初治患者;(2)抗痨治疗史㊁激素治疗史;(3)缺失S A C E和C T检查的患者;(4)由于S A C E低于正常值的病例数较少,只有9例,因此也将S A C E 低于正常值的病例排除在外㊂本研究符合‘赫尔辛基宣言“的原则㊂12研究方法收集以下临床资料进行回顾性分析㊂(1)患者的基本信息(性别㊁年龄㊁身高㊁体质量㊁体质量指数)㊁现病史㊁既往史㊂(2)临床免疫炎症指标[淋巴细胞比例㊁单核细胞比例㊁血小板/淋巴细胞数㊁C D3+㊁可溶性白介素2受体(s o l u b l e i n t e r l e u k i n-2r e c e p t o r,s I L-2R)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)㊁S A C E㊁血钙㊁24h尿钙]㊂(3)常规肺功能检查㊂㊃329㊃国际呼吸杂志2020年6月第40卷第12期I n t JR e s p i r,J u n e2020,V o l.40,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.采用M a s t e rS c r e e nD i f f u s i o n 肺功能检查仪(德国E r i c h J a e ge r 公司)检测,主要包括肺活量㊁第1秒用力呼气容积(f o r c e de x p i r a t o r y vo l u m e i no n e s e c o n d ,F E V 1)/F V C ㊁肺总量㊁D L C O ㊂(4)影像学上结节病的肺部损伤区域数及C T 异常特征均由2位经验丰富的影像科医师通过盲法的形式完成㊂其中肺部损伤区域数是分别以第二㊁第四肋骨前端下缘画一水平线,将肺部按水平线分成6个肺野,病灶出现在几个区域,就算几个肺部损伤区域数㊂观察C T 异常特征包括肺内结节㊁磨玻璃影㊁实变㊁融合㊁小叶间隔增厚及支气管血管束增厚6项指标[5]㊂表1 Ⅱ期结节病患者中S A C E 升高组与S A C E 正常组基本特征的比较项目S A C E 升高组(n =100)S A C E 正常组(n =174)统计值P 值男 例 %32 32 0061 35 06χ2=0 270 607年龄 岁 x -ʃs50 34ʃ10 7350 13ʃ11 58t =0150 147身高 m x -ʃs1 62ʃ0 081 63ʃ0 08t =-1 060 289体质量 k gx -ʃs 62 41ʃ9 4665 89ʃ10 43t =-2690 008体质量指数 k g m 2 x -ʃs 23 57ʃ2 8124 61ʃ3 02t =-2760 006吸烟史 例 % 20 20 00 20 11 49 χ2=3 610 057症状 例 % 咳嗽65 65 00 108 62 07 χ2=0 230 628 咳痰19 19 00 48 27 59 χ2=2 530 111 乏力5 5 00 11 6 32 χ2=0 200 653 气促12 12 00 17 9 77 χ2=0 330 564合并症 例 % 高血压18 18 00 32 18 39 χ2=0 000 936 糖尿病9 9 00 12 6 90 χ2=0 480 489 心脏疾病2 2 00 8 4 60 χ2=1 220 270肺外表现 例 %关节痛5 5 00 4 2 30 χ2=1 460 227 结节性红斑1 1 00 4 2 30 χ2=0 090 418 皮下结节2 2 00 4 2 30χ2=0 030 871注:S A C E 为血清血管紧张素转化酶1 3 统计学分析 应用S P S S19 0软件进行统计分析㊂计量资料以x -ʃs (正态分布)或M (P 25~P 75)(非正态分布)表示,采用t 检验或M a n n -W h i t n e y U 检验进行比较㊂计数资料以百分率表示,采用χ2检验进行比较㊂使用p e a r s o n 相关(正态分布)及S p e a r m a m 相关(非正态分布)分析S A C E 与免疫炎症指标㊁影像学特征及肺功能参数间的相关性,计算相关系数(r )㊂P <0 05为差异有统计学意义㊂2 结果2 1 研究对象基本特征 S A C E 升高组和S A C E 正常组性别㊁年龄差异无统计学意义㊂与S A C E 正常组相比,S A C E 升高组B M I 水平低(t =-2 76,P <0 05)㊂274例结节病患者中173例(63 14%)有咳嗽症状㊂2组临床症状包括咳嗽㊁咳痰㊁乏力及气促进行比较,差异无统计学意义㊂S A C E 升高组和S A C E 正常组患者均合并有较高比例的高血压,分别为18 00%㊁18 39%,差异无统计学意义㊂见表1㊂2 2 2组免疫炎症指标及肺功能参数比较 研究发现,S A C E 升高组中的免疫炎症指标包括单核细胞比例㊁血小板/淋巴细胞数㊁s I L -2R 及T N F -α显著高于S A C E 正常组(t 值分别为-4 58㊁-3 23㊁-5 60㊁-3 07,P 值均<0 05),而淋巴细胞比例和C D 3+的水平低于S A C E 正常组(t 值分别为-2 18㊁-3 70,P 值均<0 05),2组血钙㊁尿钙差异无统计学意义㊂比较肺功能参数,发现S A C E 升高组中F E V 1/F V C ㊁D L CO%p r e d 均低于S A C E 正常组(t 值分别为2 00㊁2 05,P 值均<0 05)㊂见表2㊂2 3 2组影像表现的比较 结果表明,Ⅱ期结节病患者影像表现主要为小叶间隔增厚(66 42%)㊁肺内结节(77 74%)㊁支气管血管束增厚(50 73%)和磨玻璃影(25 55%)㊂S A C E 升高组中小叶间隔增厚的发生率显著高于S A C E 正常组(χ2=7 90,P <0 05),其他影像指标比较差异无统计学意义(表3)㊂S A C E 升高组中肺部损伤区域数也大于S A C E 正常组(3 67ʃ1 67比3 07ʃ1 53,t =3 02,P <0 05)㊂2 4 相关性分析 通过相关性分析发现,在免疫㊃429㊃国际呼吸杂志2020年6月第40卷第12期 I n t JR e s pi r ,J u n e 2020,V o l .40,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.表2 结节病患者中S A C E 升高组与S A C E 正常组免疫炎症指标及肺功能参数的比较组别例数淋巴细胞比例(%,x -ʃs )单核细胞比例[%,M (P 25~P 75)]血小板/淋巴细胞数[M (P 25~P 75)]C D 3+(%,x -ʃs )S A C E 升高组10022 45ʃ6 979 05 7 05~10 80 194 44 143 60~238 28 58 20ʃ12 03S A C E 正常组17424 51ʃ7 827 20 5 80~8 83 161 08 125 12~206 7863 80ʃ11 36统计值t =-218Z =-458Z =-323t =-370P 值0 0300 0000 0010 000组别例数s I L -2RU m l M P 25~P 75T N F -α n g L M P 25~P 75血钙 mm o l L x -ʃs尿钙 mm o l 24h M P 25~P 75S A C E 升高组1001227 00 838 75~2032 25 39 60 22 30~72 70 2 35ʃ0 126 24 4 02~8 05 S A C E 正常组174801 00 559~105925 90 14 3~54 52 32ʃ0 125 343 59~7 49统计值Z =-560Z =-307t =155Z =-186P 值0 0000 0020 1220 063组别例数肺功能参数V C %p r e d % x -ʃsF E V 1F V C % x -ʃsD LC O%p r e d % x -ʃsT L C %p r e d % x -ʃsS A C E 升高组10090 22ʃ14 9593 86ʃ8 7788 80ʃ16 3594 70ʃ12 80S A C E 正常组17488 83ʃ14 9796 64ʃ8 5294 67ʃ15 8295 74ʃ11 62统计值t =-058t =200t =205t =049P 值0 5610 0450 0430 627注:S A C E 为血清血管紧张素转化酶;s I L -2R 为可溶性白介素2受体;T N F -α为肿瘤坏死因子α;V C 为肺活量;F E V 1/F V C 为第1秒用力呼气容积/用力肺活量;T L C 为肺总量;%p r e d 为占预计值百分比表3 S A C E 升高组与S A C E 正常组影像表现的比较[例(%)]组别例数小叶间隔增厚肺内结节支气管血管束增厚磨玻璃影实变融合S A C E 升高组10077 77 0078 78 0054 54 00 29 29 00 20 20 00 9 9 00 S A C E 正常组174105 60 34135 77 5985 48 8541 23 5627 15 526 3 45 χ2值7 900 000 670 010 903 78P 值0 0000 9370 4120 9050 3430 052注:S A C E 为血清血管紧张素转化酶炎症指标上S A C E 与s I L -2R ㊁单核细胞比例㊁T N F -α㊁C D 3+㊁血小板/淋巴细胞数㊁淋巴细胞比例㊁血钙㊁尿钙存在相关性㊂影像学上,S A C E 与小叶间隔增厚及肺部损伤区域数也具有相关性㊂在肺功能上,S A C E 与肺功能参数之间无相关性㊂见表4㊂3 讨论S A C E 水平升高是诊断结节病的重要检测指标之一,其作为诊断标志物的敏感度和特异度已有描述[6],然而关于S A C E 升高与正常在结节病中的临床差异的描述非常有限㊂因此,了解S A C E 升高在结节病中的临床意义,为临床诊疗提供参考有重要意义㊂为了探讨S A C E 与早期具有肺部浸润结节病患者的临床症状㊁免疫炎症指标㊁影像学特征及肺功能的关系,本研究收集了274例Ⅱ期结节病患者的临床数据进行回顾性分析㊂3 1 Ⅱ期结节病S A C E 升高组与S A C E 正常组临床症状特征分析 274例Ⅱ期结节病患者中有63 14%的患者有咳嗽症状,有研究报道约一半的结节病患者以呼吸系统症状为首发表现,其中最常见的症状是咳嗽[7]㊂本研究根据S A C E 水平进一步将结节病分为S A C E 升高组和S A C E 正常组,对S A C E 升高组和S A C E 正常组的临床表现进行比较,与S e jd i c 等[8]的报道一致,2组咳嗽㊁咳痰及合并症等表现差异无统计学意义,S A C E 升高组和S A C E 正常组患者中仍有较高比例的高血压,分别占18 00%㊁18 39%㊂3 2 Ⅱ期结节病S A C E 与免疫炎症指标的相关性分析 虽然S A C E 升高组与正常组间尿钙水平无统计学差异,但通过相关性分析发现结节病中S A C E 水平与尿钙存在相关,反映了由结节性肉芽肿产生的血管紧张素转化酶和1 25-二羟基胆钙化醇之间存在弱生理联系[9]㊂另外有研究报道由于结节病肉芽肿巨噬细胞自发产生过度的1 25-二羟基维生素D ,导致结节病组中高钙尿症发生率比对照组高3倍[10],提示高钙尿症是结节病重要的疾病活动的反映㊂T N F -α是由单核巨噬细胞及活化T细胞产生释放的一种前炎性细胞因子,在各类炎症性疾病中起关键作用[11]㊂W i k én 等[12]研究发现,与对照组相比,结节病单核细胞和巨噬细胞中㊃529㊃国际呼吸杂志2020年6月第40卷第12期 I n t JR e s pi r ,J u n e 2020,V o l .40,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.T N F-α的表达增加,T N F-α调节结节病肉芽肿的形成及维持,被认为是结节病的主要细胞因子[13],其水平随疾病活动而波动[14-15]㊂本研究发现S A C E 升高组中T N F-α㊁单核细胞比例高于S A C E正常组,且S A C E与T N F-α和单核细胞比例呈正相关㊂结节病中T N F-α增加可能与血管紧张素Ⅱ诱导成纤维细胞产生T N F-α有关[16]㊂表4 Ⅱ期结节病中S A C E与免疫炎症指标㊁影像学及肺功能参数相关性分析指标r值P值实验室指标s I L-2R0580000单核细胞比例0320000T N F-α0220001C D3+-0190002血小板淋巴细胞数0130039尿钙0170011淋巴细胞比例-0140023血钙0140019影像学小叶间隔增厚0270000肺部损伤区域数0260000肺功能参数F E V1F V C-0110144D L C O%p r e d-0110192T L C%p r e d-0090277V C%p r e d0010879注:S A C E为血清血管紧张素转化酶;s I L-2R为可溶性白细胞介素2受体;T N F-α为肿瘤坏死因子α;F E V1/F V C为第1秒用力呼气容积/用力肺活量;T L C为肺总量;V C为肺活量;%p r e d为占预计值百分比血小板与淋巴细胞比率在不同的临床条件下都有不同程度的升高,如恶性肿瘤㊁呼吸系统疾病㊁心血管疾病及多种炎性疾病,其高水平与预后差有关,低水平与预后好有关,可视为急性期反应[17-21]㊂在结节病中,肉芽肿中的炎症细胞增多,主要是淋巴细胞,有学者提出肉芽肿周围的调节性T淋巴细胞的累积会导致外周淋巴细胞减少,并对效应T淋巴细胞具有抗增殖作用[22]㊂G u p t a等[23]在26%的结节病患者中发现了淋巴细胞减少症㊂S w e i s s等[24]报道结节病患者外周血中明显的淋巴细胞减少与严重的疾病表现相关,与治疗无关㊂本研究结果显示,S A C E升高组中血小板与淋巴细胞比率高于S A C E正常组,血小板与淋巴细胞比率的升高可能是源于淋巴细胞减少症,相关性分析发现结节病中血小板与淋巴细胞的比率与S A C E存在较弱相关,联合检测这些指标可能更有益于早期结节病活动性的判断,也可能有助于临床更加全面地判断结节病的免疫状态㊂s I L-2R是一种55000的蛋白,可调节淋巴细胞对I L-2的反应性,诱导T细胞增生,可以反映机体的免疫状态,是较早被发现的与结节病诊断和预后相关的标记物,结节病患者血清s I L-2R水平升高,可反映疾病的严重程度[25-27]㊂本研究结果显示S A C E升高组中s I L-2R显著高于S A C E正常组,且s I L-2R与S A C E相关,与日本学者K e i c h o 等[28]的研究一致,但G r u t t e r s等[29]的研究认为S A C E与s I L-2R之间无相关性㊂之所以会出现上述不同的结果,可能是由于:(1)s I L-2R是作为病变部位T淋巴细胞活化标志物被检测,反映了体内淋巴细胞的免疫激活状态,而S A C E是反映结节病体内已形成肉芽肿的负荷情况㊂目前研究表明,结节病S A C E是否升高,还取决于患者的血管紧张素转化酶基因多态性[30];(2)2篇报道在S A C E与s I L-2R相关性上结果不同的原因可能在于研究所涉及病例中结节病累及肺外的器官以及疾病进展不同;(3)目前发现这些生物学标志物的基因编码与人种有关[31-32],因此,文献中相关性研究的差异可能与纳入研究的人种不同有关㊂33 Ⅱ期结节病中S A C E与影像表现及肺功能参数相关性分析在结节病中被激活的肺泡巨噬细胞分泌S A C E,促使肺泡巨噬细胞转化为类上皮细胞,融合成多核巨细胞,参与肺结节病肉芽肿的形成,肉芽肿的构成细胞(肺泡巨噬细胞㊁淋巴细胞和类上皮细胞等)释放多种炎症介质,损伤肺组织[33],其水平反映了结节病肉芽肿的负荷,在一定程度上可以认为S A C E是疾病活动的指标[34]㊂P r a s s e等[35]的研究发现,S A C E水平的升高不仅能反映结节病病情活动,还与结节病病变范围有一定相关性㊂结节病的影像学征象除纵隔及两侧肺门淋巴结肿大外,肺部改变多种多样㊂其中Ⅱ期结节病主要表现为肺内结节㊁磨玻璃影㊁支气管血管束增厚㊁实变㊁小叶间隔增厚㊁融合等[36-37]㊂本研究中也观察到Ⅱ期结节病中有较高比例的磨玻璃影(2555%)㊁小叶间隔增厚(6642%)㊁肺内结节(7774%)及支气管血管束增厚(5073%)㊂磨玻璃影即肺内病变区密度轻度增高,在C T上多数表现为微小肉芽肿[38]㊂另外,支气管血管束增厚是结节病的另一种主要征象,高分辨率C T表现为支气管血管束及周围微结节增厚,病理上与支气管血管束结缔组织鞘周围肉芽肿相对应,可引起支气管血管束结节状或不规则增厚[39],无论肉芽肿位于支气管周间质还是小叶间质中,这2个迹象都代表㊃629㊃国际呼吸杂志2020年6月第40卷第12期I n t JR e s p i r,J u n e2020,V o l.40,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.肉芽肿在肺中的蓄积㊂本研究结果显示S A C E升高组中小叶间隔增厚发生率高于S A C E正常组,肺部损伤区域数也高于S A C E正常组,相关性分析结果也显示S A C E与肺部损伤区域数存在相关,表明S A C E较高的患者更倾向于表现较多的肺部损伤㊂在肺功能参数上,F E V1/F V C是反映肺通气功能情况的重要指标,D L C O是反映肺弥散功能的指标㊂本研究结果显示,Ⅱ期结节病中S A C E 升高组的F E V1/F V C和D L C O%p r e d低于S A C E 正常组,这提示Ⅱ期结节病患者肺部肺泡炎症致肺泡壁完整性破坏㊁气体交换面积减少㊁肺间质肉芽肿病变导致肺顺应性下降㊁小气道细支气管及邻近部位病变导致气道阻塞[40-41],高S A C E水平的患者肺部浸润损伤部位更多,肺功能降低更大,但S A C E在Ⅱ期结节病与肺损伤的相关性更大,与肺功能指标F E V1/F V C和D L C O%p r e d的相关性不显著㊂综上所述,本研究结果表明,在Ⅱ期结节病患者中,尽管在临床症状表现方面没有显著性差异,但S A C E升高组的s I L-2R㊁单核细胞比例㊁血小板与淋巴细胞的比率㊁T N F-α等炎症指标高于S A C E正常组,且S A C E水平与这些炎症指标存在显著相关性㊂S A C E较高的患者小叶间隔增厚㊁肺部损伤区域数较多,表现较多的肺部损伤和降低的肺功能,提示在结节病早期,S A C E水平可能是病情进展的指征㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1S c a d d i n g J G P r o g n o s i s o f i n t r a t h o r a c i c s a r c o i d o s i s i nE n g l a n d Ar e v i e w o f136c a s e sa f t e r f i v e y e a r s'o b s e r v a t i o nJ B rM e d J1961252611165-11722 B a u g h m a nR P P l o y s o n g s a n g Y R o b e r t sR D e t a l E f f e c t so fs a r c o i da n ds t e r o i d so na n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n g e n z y m e JA m R e vR e s p i rD i s198********-6333 Y a s a r Z Öz gül MA C e t i n k a y a E e t a l A n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n g e n z y m e a s a p r ed i c t o r o fe x t r a t h o r a c i c i n v o l v e m e n to f s a r c o i d o s i s J S a r c o i d o s i sV a s cD i f f u s eL u n g D i s2016324318-3244S t a t e m e n to ns a r c o i d o s i s J o i n tS t a t e m e n to ft h e A m e r i c a nT h o r a c i cS o c i e t y A T S t h eE u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t yE R S a n dt h e W o r l d A s s o c i a t i o no fS a r c o i d o s i sa n d O t h e rG r a n u l o m a t o u sD i s o r d e r s WA S O G a d o p t e d b y t h e A T SB o a r do fD i r e c t o r sa n db y t h e E R S E x e c u t i v eC o mm i t t e eF e b r u a r y1999J A mJR e s p i r C r i t C a r eM e d1*******736-7555 B e n a m o r eR K e n d r i c k Y R R e p a p iE C T A S aC Ts c o r et oq u a n t i f y d i s e a s e a c t i v i t y i n p u l m o n a r y s a r c o i d o s i s JT h o r a x201671121161-1163D O I101136t h o r a x j n l-2016-2088336 U n g p r a s e r tP C a r m o n aE M C r o w s o n C S D i a g n o s t i cu t i l i t yo f a n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n g e n z y m e i n s a r c o i d o s i s a p o p u l a t i o n-b a s e d s t u d y J L u n g2016194191-95D O I101007s00408-015-9826-37貊婷婷杨海峰黄海等88例结节病临床分析J国际呼吸杂志2016363188-191D O I103760c m a j i s s n1673-436X 201603007M oT T Y a n g H F H u a n g H e ta l A r e t r o s p e c t i v ec l i n i c a la n a l y s i s o f88c a s e sw i t h s a r c o i d o s i s J G u o J iH uX i Z a Z h i2016363188-191D O I103760c m a j i s s n1673-436X 2016030078S e j d i c A G r a u d a l N B a s l u n d B C l i n i c a la n d b i o c h e m i c a l p r e s e n t a t i o n o f s a r c o i d o s i s w i t h h i g h a n d n o r m a l s e r u ma n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n g e n z y m e J S c a n dJR h e u m a t o l2018476487-490D O 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All Rights Reserved.7701-710D O I102217b mm-2016-004619 K u n d iH B a l u nA C i c e k c i o g l uH e t a l T h e r e l a t i o nb e t w e e np l a t e l e t-t o-l y m p h o c y t e r a t i o a n d P u l m o n a r y E m b o l i s m S e v e r i t y I n d e x i n a c u t e p u l m o n a r y e m b o l i s m J H e a r t L u n g2015444340-343D O I101016j h r t l n g201504007 20 F u H Q i n B H u Z e t a l N e u t r o p h i l-a n d p l a t e l e t-t o-l y m p h o c y t er a t i o s a r e c o r r e l a t e d w i t h d i s e a s e a c t i v i t y i n r h e u m a t o i da r t h r i t i s J C l i nL a b2015613-4269-273 21 A k b o g a MK C a n p o l a t U Y u k s e l M e t a l P l a t e l e t t ol y m p h o c y t er a t i o a s a n o v e li n d i c a t o r o fi n f l a mm a t i o n i sc o r r e l a t e dw i t ht h es e v e r i t y o fm e t a b o l i cs y nd r o me as i n g l ec e n t e r l a r g e-s c a l e s t ud y J P l a te l e t s2016272178-183D O I103109095371042015106451822 L o k e W S H e 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i nR e vA l l e r g y I mm u n o l2003252115-129收稿日期2019-12-26㊃829㊃国际呼吸杂志2020年6月第40卷第12期I n t JR e s p i r,J u n e2020,V o l.40,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
从Light标准谈呼吸医学临床研究
ｏｆ ｔｈｅ ＡＴＳ
Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ
Ａｗａｒｄｓ）。该奖项每年只给１～２名做出卓越贡
献的呼吸科医生授奖，可见其分量之重。 Ｌｉｇｈｔ于１９７２年发表了影响深远的Ｌｉｇｈｔ标准。１ ｏ，该标 准迄今仍然是鉴别诊断渗出液和漏出液的“金标准”，其权 威性无可动摇。Ｌｉｇｈｔ标准的主要内容如下：符合以下３个 条件中的１个即可诊断为渗出液：（１）胸液／血清蛋白比 值＞０．５；（２）胸液／血清乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）比值＞０．６；（３） 胸液ＬＤＨ水平大于血清ＬＤＨ正常值上限的２／３。上述３个 条件均不符合则诊断为漏出液。 关于Ｌｉｇｈｔ标准的研究过程，Ｌｉｇｈｔ最近在杂志上撰文回 忆说＂Ｊ，当初他花费２年时间收集１５０例连续人组的胸腔积 液患者进行该项研究时还是一名见习医生。研究过程中所 有胸液标本的处理、检测以及资料分析等工作都是出自他本 人之手。Ｌｉｇｈｔ标准发表１７年之后才首次被提及＂ｏ。此后， 关于Ｌｉｇｈｔ标准争论从来就没有停止过。 Ｌｉｇｈｔ当初提出上述标准时，其资料显示Ｌｉｇｈｔ标准区别 渗出液和漏出液的敏感度和特异度均接近１００％。后来的 几项研究未能重复得到Ｌｉｇｈｔ等人那样几近完美的结果‘４。１。 在这些研究中，应用Ｌｉｇｈｔ标准甄别渗出液时敏感度依然很 高，均＞９５％，但特异度均＜７８％。因此，人们认为Ｌｉｇｈｔ标 准对于诊断渗出液的确具有良好的准确性，但对于诊断漏出 液则不是一个很好的标准。 Ｌｉｇｈｔ接下来做的事情是复习那些作者的研究资料，他 注意到大部分被误判为渗出液的漏出液患者都因为水钠潴 留而接受了利尿剂治疗。后来的研究结果证实，应用利尿剂 可以使漏出液出现浓缩从而达到渗出液的判断标准。即使 达到渗出液标准，胸液／血清蛋白比值不会太高（０．５～ ０．６５）；同样，胸液／血清ＬＤＨ比值也不会太高（０．６～
Fleischner 学会肺非实性结节处理指南
Fleischner 学会肺非实性结节处理指南李琼;刘士远【期刊名称】《国际医学放射学杂志》【年(卷),期】2013(36)1【摘要】本文旨在进一步补充 Fleischner 学会之前公布的关于偶然发现的肺实性结节的处理指南，针对肺非实性结节提出了一系列推荐指南。
临床发现，越来越多的肺非实性结节经病理证实为周围型腺癌，因此临床迫切需要一套规范化的关于肺非实性结节的定义和处理策略。
基于肺非实性结节这一术语原先的定义和2011年初由国际肺癌研究会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)联合发布的肺腺癌的国际多学科分类标准，结合近年来的有关文献，制定了6条推荐指南，其中3条是关于孤立性肺非实性结节的，另外3条有关多发肺非实性结节。
由于这类病变的复杂性，此指南在很大程度上有别于之前 Fleischner 学会制定的关于肺实性结节的处理指南。
【总页数】7页(P50-56)【作者】李琼;刘士远【作者单位】200003 上海，第二军医大学附属长征医院影像科;200003 上海，第二军医大学附属长征医院影像科【正文语种】中文【相关文献】1.高危人群肺癌筛查—肺部实性及非实性结节的处理 [J], 黄仁增;宁三江;黄湘平;李向平;梁浩文2.2017年Fleischner学会肺结节处理和测量指南简介及应用情况 [J], 范则杨;樊帆;关海涛;杨敏;宋莉;佟小强;邹英华3.2017 Fleischner学会肺小结节指南解读及临床应用要点 [J], 王鹤;王霄英4.Fleischner协会关于CT影像上肺结节测量方法的指南解读 [J], 吕文晖5.不同阅片者对肺亚实性结节临床处理一致性的影响 [J], 李焕国;崔凤;杨勇;翟华;钟琦;邱焕;杜亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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的专 家 、 临床研 究人 员 、 从业 医师 以及 青年 学者 提供 了世 界 范 围内最新 的行 业 咨询 和研究 成果 。论 坛 吸引 了 全 球超 过 ２ ０个 国家 和地 区的千余 名 专业 人 士 云 集 上 海 ， 展 示 科 研成 果 、 分 享科 学 发 现 。Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ 的影 响力 和
（ 收 稿 日期 ： ２ ０ １ ６ 一Ｏ １ —１ ９ ； 编辑 ： 沈玲 ）
第１ ２ 届 国际呼吸病学会 暨 Ａ Ｔ Ｓ联合论坛在上海隆重举行
２ ０ １ ６年 １ ０月 １ ４ —１ ６日， 由中 国健 康促 进基 金会 、 上 海 市 呼吸 病研 究 所 （ Ｓ Ｒ Ｒ Ｉ ） 、 国际 呼 吸学 会 等 主办 ， 美 国胸科 协会 （ ＡＴｓ ） 和复 旦 大学 呼 吸病 研 究 所 等 协 办 ， 上 海 梅斯 医 学 承 办 的 “ 第 １ ２届 国 际 呼 吸病 学 会 暨 ＡＴ Ｓ联 合 论坛 ” （ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ ＡＴ Ｓ ２ ０ １ ６ ） 在上 海 展览 中心 隆重举 行 。经过 近 １ ２年 的努 力 ， Ｉ Ｓ ＲＤ为 呼 吸病领 域
Ｍｅ ｄ Ｂｉ ｏｌ ， ２ ０１ ０， ３ ６（ １ １ ）： １ ８ ５ ６— １ ８ ６ ＡＩ ｘ Ｊ ， ＧＡ０ Ｗ， 以 口 Ｚ ．Ａ Ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ １
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王
希， 等． 纳 米 生 物 技 术 在 ＨＩ Ｆ Ｕ 抗 肿 瘤 治 疗 中 的研 究 进 展
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号 召力 不 断 向国 际扩展 ， 已经 成 为亚 洲最具 学术 代表 性 的呼 吸病论 坛 之一 。 本 届论 坛 由钟南 山院士 和王 辰 院士担 任名 誉 主席 ， 复旦 大学 附属 中 山医 院 白春 学教授 任 主席 ， 协 同主席
为 ＡＴＳ主席 ， 王 向东教 授 任科学 委 员会 主 席 ， 邀请 到百 余 名 国 内外 知 名 专家 学 者 与 会 报告 ， 设 有 中文 交 流 和英 文 交流 平行 会场 ， 共计 ２ Ｏ余 场专题 讲 座和论 文 交流 活动 ， 探讨 呼 吸病 和物联 网医学 的主要 进展 ， 主要 内
亮点； （ ６ ）复旦 大学 呼 吸病研 究 所 论坛 —— 防治 呼 吸道 疾 病 ， 从 儿 童抓 起 ； （ ７ ）国外 呼 吸研 究 新 视 野 。今 年 的Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ一 如 既往地 为所 有参 会 人员带 来 了一 场异 彩纷 呈 的学术 盛宴 。
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（ ３）： ４ ０ ４— ４１ ７． Ｗ ＡＮ Ｇ Ｘ， ＣＨＥＮ Ｈ ，ＺＨ Ａ ＮＧ Ｋ ，ｅ ｔ ａ ．Ａ ｎ ｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｌ ｉ ｇ ｅ ｎ ｔ
容有 ： （ １ ）物联 网医学学 习班 和肺 结节 精 准诊疗 学 习 班 ； （ ２ ）主题会 议 和 ＡＴＳ专场 ； （ ３ ）科技 创 新 的物 联 网 医学 ， 包 括物 联 网 医学传 感器研 究 进展 、 物 联 网医学 软件研 究 现状 与展 望 、 物 联 网医学 实 战应用研 究 、 物联 网 医学 研究 现状 与 展望 、 物联 网医学 概念 与顶 层设计 研 讨 ； （ ４ ）走 向精 准 医学 的肺 癌诊 疗 ， 包 括 肺 癌精 准 医 学 研讨 专 题 、 百 千 万工程 及 女性 肺癌 专场 、 晚 期肺 癌抗 血 管 生成 治 疗 共识 及 精 准 医疗 专 场 ； （ ５ ）肺 损 伤研 究 新
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Ｔｅ ｃ ｈｎ ｏ Ｚ， ２０ ０ ９， １ （ １—２）： ３１— ３ ９． ＺＨ ＡＮＧ Ｐ． Ｐ０ＲＴＥＲ Ｔ．Ａｎ ｉ ｎ ｖ ｉ ｔ ｒ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄｙ ｏ ｆ ａ ｐ ｈａ ｓ ｅ －