组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对间歇性低氧引起的小鼠心肌损伤的保护作用
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA体外抑制人卵巢癌SKOV3细胞的实验研究
ｏ ｆ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ Ｈ４ ， ｗｈ ｅ ｒ ｅ ａ ｓ ｒ ｅ ａ ｌ — ｔ ｉ ｍｅ Ｐ Ｃ Ｒ ｗａ ｓ ｕ ｓ ｅ ｄ ｔ ｏ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｔ ｈ ｅ ｍＲＮＡ ｏ ｆ ｐ ２ １ Ｂｃ １ ． ２ ， ａ ｎ ｄ Ｂａ ｘ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ： Ａｆ ｔ ｅ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｗｉ ｔ ｈ Ｓ ＡＨＡ． ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ 一
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Ｓ Ｋ Ｏ Ｖ ３细胞 增殖和凋亡的作 用， 并探 讨其 可能机制 。方 法 ： 体外应 用Ｓ Ａ Ｈ Ａ作用于人 卵巢癌 Ｓ Ｋ Ｏ Ｖ ３细胞 ， Ｍ Ｔ Ｔ法检测 细胞增 殖 ，
流 式 细 胞 术 检 测 细胞 凋 亡 率 。Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ 法检 测 细 胞 内组 蛋 白 Ｈ ４乙酰 化 水 平 ， 实时定量 Ｐ Ｃ Ｒ方 法 检 测 ｐ ２ １ 、 Ｂ ｃ ｌ 一 ２ 和Ｂ ａ ｘ 基因
ｌ ａ ｒ ｌ ｙ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ａ ｃ ｏ ｎ ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｍａ ｎ ｎ ｅ ｒ （ ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ Ｓ ＡＨ Ａ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ｖ ｓ ． ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ， Ｐ ＜ ０ ． ｏ ５ ） ． Ｂ ｙ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ａ ｓ ｔ ， ａ ｎ ｃ ｅ ｔ ｈ ｅ ｐ ２ １ ａ ｎ ｄ Ｂａ ｘ ｇ ｅ ｎ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ． ａ ｓ ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｉ ｔ ｓ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍｓ ． Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ ： ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ｓ ｕ ｂ ｅ ｒ ｏ ｙ ｌ ａ ｎ ｉ ｌ ｉ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ａ ｍｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ， ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ
新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制1
新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。
组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。
在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。
在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。
组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。
它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。
HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。
但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。
（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。
HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。
据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。
据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。
HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。
这些机制在以后文献中查看。
临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂构效关系研究
组蛋白去乙酰化酶抑制剂构效关系研究摘要：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类能够去除组蛋白上的乙酰化修饰的酶，对细胞核的染色质结构和功能起到重要调控作用。
因此，HDAC抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗、神经退行性疾病等方面。
然而，HDAC抑制剂中毒性、耐药性等问题也亟待解决。
本文通过对HDAC抑制剂的构效关系研究，探讨不同化合物的结构特点、生物学活性、毒副作用等方面，旨在为研究HDAC抑制剂的合理设计提供参考。
关键词：组蛋白去乙酰化酶，HDAC抑制剂，构效关系，肿瘤治疗一、引言组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类能够去除组蛋白上的乙酰化修饰的酶，对调节细胞核染色质结构和功能起到重要作用。
研究表明，HDAC 在癌症、神经退行性疾病等疾病的发生、发展过程中起到重要作用。
因此，HDAC抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗、神经退行性疾病等方面。
二、HDAC抑制剂的分类目前，HDAC抑制剂主要可分为四种类型：短链脂肪酸类、羟肟酸类、苯甲酸类和磺酰脲类。
其中，苯甲酸类和磺酰脲类是第二代HDAC抑制剂，具有更高的选择性和活性。
三、不同类别HDAC抑制剂的构效关系1.短链脂肪酸类短链脂肪酸类HDAC抑制剂是早期研究的一类化合物，代表性的化合物包括丙酰化肉桂酸（SAHA）和丁酸氢氨基甲酰酰胺（BML-210）。
这类化合物的特点是分子量小、结构简单，但选择性较差。
研究表明，其主要通过竞争性结合酶活性中心，与HDAC1、2、3、6等同源酶结合亲和力较高。
2.羟肟酸类羟肟酸类HDAC抑制剂中，替硫磷类化合物（如Trichostatin A）是具有广泛生物活性的产物，但其药效低下和选择性不足导致应用受到限制。
而目前羟肟酸类HDAC抑制剂的代表化合物是沙米多（Romidepsin/Depsipeptide FR901228），其低毒性、高选择性、广泛抗肿瘤活性，成为临床上研发的重要对象。
3.苯甲酸类苯甲酸类HDAC抑制剂中，Belinostat、Pralsetinib等化合物主要含有苯甲酸基、苯乙酸基等芳香族基团，具有良好的水溶性和药代动力学性能。
SAHA临床研究者手册
研究者手册1．序言SAHA(Zolinza ®)为美国Merck 公司开发的第一个用于治疗持续、恶化或在用其他药治疗期间或之后复发的皮肤T 细胞淋巴瘤(CTCL)药物，于2006年10月6日获得FDA 上市批准，商品名为Zolinza ®。
SAHA 药理分类属于组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDAC inhibitor ），可非特异性结合组蛋白去乙酰酶(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6)以促使乙酰化组蛋白增加，造成癌细胞转录过程异常，进而诱导癌细胞周期停止、分化，甚至死亡，但确切的抗肿瘤机制目前尚未完全明了。
根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第 3.1类。
本手册介绍了SAHA 相关理化性质、动物药理毒理药代及人临床试验相关资料，同时提供了药物使用信息和注意事项以供临床研究者参考。
2．SAHA(Zolinza ®)研究简述SAHA 化学名为N-羟基-N ’-苯基-辛二酰胺，分子式C 14H 20N 2O 3，分子量264.32。
结构式见下图：SAHA 为白色到灰白色粉末，极微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、异丙醇和丙酮，略溶于0.1N NaOH 、0.1N HCl 、0.1N 磷酸钠盐缓冲盐溶液(pH7)，易溶于二甲基亚砜(DMSO)，不溶于二氯甲烷(Product Monograph Pr ZOLINZA™ SAHA capsules 100mg)。
无手性中心，不易吸潮，差示扫描热量介于161.7℃至163.9℃，其饱和水溶液pH6.6，测得pKa=9.2，正辛醇和水中分配系数为9.6。
表观分配系数为1.7×10-6 cm/sec ，相同测试系统下普萘洛尔(高渗)和阿替洛尔(低渗)表观分配系数分别为1.6×10-5 cm/sec 和1.9×10-7 cm/sec ，表明SAHA 为中等渗透性药物。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤相关基因的表观遗传调控及抗肿瘤作用分子机制研究
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤相关基因的表观遗传调控及抗肿瘤作用分子机制研究研究目的：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitor,HDACi)作为一种高效低毒的靶向抗肿瘤药物正日益引起人们的广泛关注。
目前已知HDAC抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平,从而达到调控基因表达的目的,以逆转变异细胞表型、抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和/或凋亡。
一方面,HDACi可通过对核心组蛋白的乙酰化,调整染色质结构来实现对全基因表达的影响,即：染色质重塑；另一方面,HDACi通过对参与信号转导和转录的非组蛋白的乙酰化来影响基因的表达,进行其特有的“肿瘤转录治疗”。
体内体外试验均表明很多HDACi具有低毒强抗癌作用,目前已有HDACi(SAHA和FK228)作为药物在临床得到了应用。
更多的HDACi(MS275、LBH589和PXD101等)则处在相应的药物研发阶段。
HDACi选择性作用于变异细胞,除了诱导靶细胞周期阻滞、促分化、诱导凋亡外,还诱导机体的抗肿瘤免疫反应。
与传统的化疗药物相比,用HDAC抑制剂对血液和实体肿瘤进行治疗,显示了良好的疗效,副作用很少,具有较大的优势。
然而,HDAC抑制剂作为一种新型的靶向抗癌药,其机制尚待进一步阐明。
随着分子生物学研究的深入,对各种HDACi抗肿瘤作用机制的深入研究将对更好地认识肿瘤发生机制,选择潜在的药物治疗靶点具有重要价值,并为未来寻找和发现活性更好的抗癌药物奠定基础。
本论文主要从两个大的方面探讨HDACi 的抗肿瘤机制。
一方面,我们发现SAHA(首个被美国FDA批准上市的HDAC抑制剂),通过增强肝癌细胞NK细胞活化受体NKG2D之配体MICA/B分子的表达而提高肝癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性,并在研究SAHA上调MICA/B的过程中,发现了miR-17-92基因簇的参与,并对SAHA对MICA和miR-17-92的表观遗传调控机制进行了深入研究。
SAHA临床研究者手册
研究者手册1．序言SAHA(Zolinza ®)为美国Merck 公司开发的第一个用于治疗持续、恶化或在用其他药治疗期间或之后复发的皮肤T 细胞淋巴瘤(CTCL)药物，于2006年10月6日获得FDA 上市批准，商品名为Zolinza ®。
SAHA 药理分类属于组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDAC inhibitor ），可非特异性结合组蛋白去乙酰酶(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6)以促使乙酰化组蛋白增加，造成癌细胞转录过程异常，进而诱导癌细胞周期停止、分化，甚至死亡，但确切的抗肿瘤机制目前尚未完全明了。
根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第 3.1类。
本手册介绍了SAHA 相关理化性质、动物药理毒理药代及人临床试验相关资料，同时提供了药物使用信息和注意事项以供临床研究者参考。
2．SAHA(Zolinza ®)研究简述SAHA 化学名为N-羟基-N ’-苯基-辛二酰胺，分子式C 14H 20N 2O 3，分子量264.32。
结构式见下图：SAHA 为白色到灰白色粉末，极微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、异丙醇和丙酮，略溶于0.1N NaOH 、0.1N HCl 、0.1N 磷酸钠盐缓冲盐溶液(pH7)，易溶于二甲基亚砜(DMSO)，不溶于二氯甲烷(Product Monograph Pr ZOLINZA™ SAHA capsules 100mg)。
无手性中心，不易吸潮，差示扫描热量介于161.7℃至163.9℃，其饱和水溶液pH6.6，测得pKa=9.2，正辛醇和水中分配系数为9.6。
表观分配系数为1.7×10-6 cm/sec ，相同测试系统下普萘洛尔(高渗)和阿替洛尔(低渗)表观分配系数分别为1.6×10-5 cm/sec 和1.9×10-7 cm/sec ，表明SAHA 为中等渗透性药物。
组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望
组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望陈黛诗;柯朝阳;陈雷【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在生物体中广泛表达,是许多生理过程的关键酶,参与细胞的各种重要活动,包括染色质重塑、蛋白转录调节、细胞周期、衰老、氧化应激、炎症和免疫基因的表达等.研究表明,组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡状态与呼吸道炎性相关疾病的发生发展密切相关,其表达失衡可导致炎症基因的表达及氧化应激的发生.本文从HDAC的结构分类及其与呼吸道相关炎性疾病发生发展的关系这两方面进行综述.%Histone deacetylases (HDAC) are pivotal enzymes in many physiological processes widely expressed in almost all tissues including chromatin remodeling,regulation of protein transcription,cell cycle,aging,oxidative stress,inflammation and expression of immune genes.Recent studies indicated that the equilibrium state of histone acetylation and deacetylation is closely related to respiratory tract inflammation,and the unbalanced expression of HDAC could induce the expression of genes related to the inflammatory cytokines and oxidative stress.Now the structure and classification of HDAC and the updated results on HDAC in the inflammatory respiratory diseases are herewith reviewed in present paper.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2017(042)011【总页数】6页(P962-967)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;慢性鼻窦炎;变应性鼻炎;慢性阻塞性肺疾病;哮喘【作者】陈黛诗;柯朝阳;陈雷【作者单位】100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科【正文语种】中文【中图分类】R765.4随着表观遗传学研究的深入，越来越多的学者认识到环境的改变可影响遗传，其中组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分，研究发现组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)参与了多种疾病的发生发展过程，包括炎性疾病、代谢紊乱、衰老和肿瘤等[1-5]。
【推荐下载】浅谈组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
浅谈组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。
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浅谈组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展 【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。
正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。
本文从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。
【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学 Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development of tumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper. Key words: histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics 肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的放射增敏作用及机制
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的放射增敏作用及机制发表时间：2010-12-23T15:41:00.510Z 来源：《中国美容医学》（综合）10年第4期供稿作者：李娜许小涛姚颐[导读] 射线诱导DNA损伤后，HDAC4和53BP1都聚集在DSB部位。
李娜许小涛姚颐(武汉大学人民医院肿瘤科武汉430060) 作者简介：通讯作者：李娜，女，湖北武汉人，博士，主要从事肿瘤放化疗的基础与临床研究工作。
【中图分类号】R965.1【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2010）10-0142-02 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase s，HDACs) 抑制剂是一类新近发现的可有效抑制HDACs活性的化合物。
研究表明HDACs抑制剂不仅有抗肿瘤活性，而且具有放射增敏作用。
本文就HDACs抑制剂的放射增敏作用及其机制做一综述。
1HDACs抑制剂的放射增敏作用早在上世纪80年代人们就发现丁酸钠可增强体外培养的结肠癌细胞的放射敏感性[1]，但是丁酸钠临床价值有限，使得人们没有对其进行进一步研究，而且也没有将其它HDACs抑制剂与放射增敏联系在一起。
直到2001年，Biade等关于TSA对结肠癌的放射增敏作用的报道[2]，重燃了人们对于HDACs抑制剂与放射增敏的研究兴趣。
研究表明HDACs抑制剂对体外培养肺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌等细胞系具有放射增敏作用[2，3－9]。
Camphausen报道，在脑肿瘤细胞U251裸鼠移植瘤实验中，丙戊酸与X线照射联用明显延迟移植瘤生长，联用组和单纯照射组生长延迟时间分别为11天和4.2天[9]。
2HDACs抑制剂的放射增敏机制 HDACs抑制剂能增强射线对体外培养的多种肿瘤细胞系的杀伤，早期研究中，人们猜测其可能机制包括细胞周期阻滞（特别是G1期阻滞），抑制DNA合成，诱导凋亡，重塑染色体结构使之对射线更敏感。
但Karagiannis报道, 低浓度TSA不引起细胞周期改变和凋亡，仍保持放射增敏作用，高浓度TSA的放射增敏作用更明显，提示除细胞周期阻滞和凋亡以外，还有其他因素参与HDACs抑制剂的放射增敏作用[10]。
伏立诺他对限制型心肌病小鼠心脏舒张功能障碍的影响
伏立诺他对限制型心肌病小鼠心脏舒张功能障碍的影响许仲炜;潘博;刘玲娟;黄旭培;田杰【摘要】目的探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA,商品名伏立诺他)是否能通过提高限制型心肌病小鼠野生型心肌肌钙蛋白I(WT-cTnI)的表达以改善其舒张功能.方法选取雄性3月龄cTnI R193H限制型心肌病模型小鼠16只并随机分为SAHA组(n=6)、二甲基亚砜(DMSO)组(n=5)和对照组(n=5),分别给予SAHA 50mg/kg、DMSO 1ml/kg、生理盐水1ml/kg皮下注射,持续56d.采用Western blotting检测小鼠心肌细胞核组蛋白H3的乙酰化水平(acH3)及cTnI 蛋白表达水平,采用染色质免疫共沉淀法(ChIP)比较cTnI编码基因Tnni3启动子GATA和MEF2关键区域acH3水平,采用荧光定量PCR检测Tnni3的mRNA表达水平,应用小动物高频超声仪评估小鼠心功能.结果与对照组比较,SAHA组心肌细胞核acH3水平和Tnni3启动子关键区域acH3水平均明显升高(P＜0.05);与DMSD组比较,SAHA组心肌细胞核acH3水平无明显改变(P＞0.05),Tnni3启动子关键区域的acH3水平明显升高(P＜0.05).3组cTnI蛋白和Tnni3mRNA表达水平差异无统计学意义(P＞0.05).与对照组比较,DMSO组心脏收缩指标左室缩短分数(LVFS)、左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、心输出量(CO)及舒张指标等容舒张时间(IVRT)、E峰减速时间(DT)、舒张早期充盈血流(E峰)、舒张晚期充盈血流(A峰)无明显改变(p＞0.05),Tei指数及E/A比值明显升高(P＜0.05);SAHA组IVRT、DT明显延长(p＜0.05),Tei指数明显增高(P＜0.05),E峰、A峰明显降低(P ＜0.05),E/A比值明显改变,LVFS、LVEF、SV、CO明显降低(p＜0.05).与DMSO 组比较,SAHA组IVRT明显升高(P＜0.05),E峰、E/A比值明显下降(P＜0.05),LVFS、LVEF、CO明显降低(P＜0.05).结论 50mg/kg SAHA干预可上调限制型心肌病小鼠心肌细胞Tnni3启动子GATA&MEF2区域acH3水平,但对cTnI蛋白和Tnni3 mRNA表达以及心脏舒张功能可能没有改善作用,甚至会损害其舒张功能和收缩功能.%Objective To explore whether suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA,br.Vorinostat,a kind of histone deacetylase inhibitor) can improve the diastolic function of restrictive cardiomyopathy (RCM) mice by up-regulating the expression of wild type cardiac troponin I (WT-cTnI).Methods Sixteen male cTnI R193H mice were employed and divided into SAHA group (n=6),dimethyl sulfoxide (DMSO) group (n=5) and control groups (n=5).Mice were subcutaneously injected with 50mg/kg SAHA in SAHA group,with 1ml/kg DMSO in DMSO group and with 1ml/kg normal saline in control group,respectively.The total treatment duration lasted for 56 days.Western blotting was performed to determine the levels of acetylated histone H3 (acH3) and the expression of cTnI.The transcription levels of Tnni3 were detected with RT-qPCR.The levels of acH3 in Tnni3 promoter key area were detected with chromatin immunoprecipitation (ChIP).The data of diastolic function measurements were collected using high frequency echocardiography.Results Compared to control group,the acH3 levels in nucleus and in Tnni3 promoter key area increased significantly in SAHA group (P＜0.05).The acH3 level showed no significant difference between SAHA group and DMSO group (P＞0.0S),but the specific acH3 level in Tnni3 promoter key area increased significantly in SAHA group compared to that in DMSO group (P＜0.05).The expression of cTnI protein and Tnni3 mRNA showed no significant difference among the 3 pared to the control group,Tei index and E/A ratio increased in DMSO group.Left ventricle fractional shortening (LVFS),left ventricleejection fraction (LVEF),stroke volume (SV),cardiac output (CO),isovolumic relaxation time (IVRT),E peak deceleration time (DT),early diastolic blood flow (E velocity) and late diastolic filling flow (A velocity) showed no significant difference between DMSO group and control group.IVRT,DT and Tei index increased,and E velocity and A velocity decreased in SAHA group compared to that in control group.Furthermore,LVFS,LVEF,SV and CO were decreased in SAHA group compared to that in control group (P＜0.05).Similarly,IVRT increased (P＜0.05) and LVFS,LVEE CO,E velocity andE/A ratio decreased in SAHA group compared to that in DMSOgroup.Conclusions SAHA may up-regulate the acH3 level in GATA and MEF2 binding site of Tnni3 promoter of RCM mice.However,SAHA may have no effect on the expression and transcription of Tnni3 in heart.Further studies are needed to confirm whether SAHA has any toxic effect on cardiac function.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2017(042)012【总页数】6页(P1039-1044)【关键词】限制型心肌病;HDAC抑制剂;心肌肌钙蛋白I;心脏舒张功能【作者】许仲炜;潘博;刘玲娟;黄旭培;田杰【作者单位】400014重庆重庆医科大学附属儿童医院心脏内科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,儿科学重庆市重点实验室;400014重庆重庆医科大学附属儿童医院心脏内科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,儿科学重庆市重点实验室;400014重庆重庆医科大学附属儿童医院心脏内科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,儿科学重庆市重点实验室;33431 美国佛罗里达州博卡拉顿佛罗里达州大西洋大学医学院生物医学科学系;400014重庆重庆医科大学附属儿童医院心脏内科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,儿科学重庆市重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R54限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy，RCM)是一种以心室舒张功能障碍为特征的心肌病，目前尚无有效的治疗方案[1]，预后极差。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对缺血缺氧性脑损伤后神经保护的研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对缺血缺氧性脑损伤后神经保护的研究进展丁玲芝【摘要】组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类调控组蛋白乙酰化水平的关键酶,能催化组蛋白(histone)脱乙酰基,引起相应基因表达下降.目前大量研究表明,HDAC抑制剂(HDAC inhibitor,HDACI)可以抑制HDAC的催化活性,改变染色体结构,从而激活并启动基因转录,纠正中枢神经病理条件下的染色体从“封闭”转变成“开放”状态,最终起到神经保护的作用,如抑制神经元凋亡,促进少突胶质细胞增生、调控小胶质细胞/巨噬细胞的极化、减轻炎性反应、促进神经血管再生及减弱细胞兴奋性毒性等.本文就HDACI对缺血缺氧性脑损伤发挥的神经保护功能作一详细阐述.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)005【总页数】9页(P595-602,614)【关键词】组蛋白;组蛋白去乙酰化酶;缺血缺氧性脑损伤;神经保护【作者】丁玲芝【作者单位】南通大学航海医学研究所神经生理研究室南通226019【正文语种】中文【中图分类】R741;Q291缺血缺氧性脑损伤是中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病中较常见的临床类型,因发病率高、致残率高及致死率高而严重危害人类健康。
缺血缺氧性脑损伤病理生理变化过程极为复杂,早中期主要表现为自由基产生、脑水肿、兴奋性氨基酸毒性,之后出现弥漫性轴索损伤、脑白质脱髓鞘损伤、过多的神经递质释放、线粒体功能障碍、血脑屏障的通透性增加、炎性反应、癫痫发作、神经元凋亡等,后期以神经再生、血管新生、胶质细胞增殖、轻度髓鞘再生及小胶质细胞活化等表现为主[1-3]。
新生儿的脑缺氧、急性颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)、脑卒中等神经系统疾病均可造成缺血性脑损伤[4]。
继发性TBI会导致钙稳态失衡、缺血性损伤等症状,降低组蛋白去乙酰化水平,导致上游通路的兴奋性毒性,启动应激级联反应,尤其会导致组蛋白H3乙酰化减少,从而增加小胶质细胞炎性反应[5]。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制汪金丽;金宇;孙敏琼;余孝海【期刊名称】《山西医科大学学报》【年(卷),期】2024(55)2【摘要】目的探索组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对凋亡蛋白Caspase-9/Caspase-3的表达和慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制。
方法将雄性C57小鼠随机分为正常组(control组)、慢性间歇性低氧组(CIH组)和SAHA干预组(CIH+SAHA组),将CIH+SAHA组与CIH组小鼠放入低氧仓内进行间歇性低氧处理,每天8 h,持续4周,从第3周起,每日造模前给予实验小鼠腹腔注射SAHA 50 mg/(kg·d),给药持续2周。
实验第4周后,测量小鼠体质量,然后处死小鼠,HE染色观察肝组织形态学变化,测定血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平,Western blot检测小鼠肝组织中裂解型胱天蛋白酶3(c-Caspase-3)和Caspase-9的蛋白水平,TUNEL试剂盒检测小鼠肝组织细胞凋亡情况。
结果与control组相比,间歇性低氧4周后,CIH组小鼠肝指数显著升高且肝组织损伤明显,肝组织细胞凋亡相关蛋白Caspase-9和c-Caspase-3的表达水平显著增高,肝组织细胞凋亡比例增加(P<0.05);与CIH组相比,CIH+SAHA组肝指数、ALT、AST 水平以及Caspase-9和c-Caspase-3蛋白表达水平、肝组织细胞凋亡指标降低(P<0.05)。
结论 SAHA可能通过抑制凋亡相关蛋白Caspase-9/Caspase-3,进而改善慢性间歇性低氧引起的小鼠肝损伤。
【总页数】6页(P164-169)【作者】汪金丽;金宇;孙敏琼;余孝海【作者单位】安徽城市管理职业学院公共管理教研室;安徽医科大学机能学实验中心【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对间歇性低氧引起的小鼠心肌损伤的保护作用2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对小鼠T淋巴瘤细胞EL4中miR-150表达及增殖的影响3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA抑制乳腺癌细胞MDA-MB-435增殖及促凋亡的作用机制4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对树突状细胞成熟的影响及其机制因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
组蛋白乙酰化修饰失衡在苯肾上腺素诱导小鼠心肌肥厚中的调控作用
组蛋白乙酰化修饰失衡在苯肾上腺素诱导小鼠心肌肥厚中的调控作用彭昌;罗孝美;李硕;孙慧超【摘要】[ ABSTRACT] AIM: To investigate the regulatory mechanism of histone acetylation on cardiac hypertrophy in -duced by phenylephrine , and to provide a new idea for preventing and curing hypertrophic cardiomyopathy .METHODS:Phenylephrine was given by continuous subcutaneous injection for modeling cardiac hypertrophy in C 57BL/6 mice.The le-vel of histone H3 lysine 27 acetylation (H3K27ac) in the promoter of cardiac nuclear transcription factor GATA4 and the mRNA expression of GATA4 were identified by chromatin immunoprecipitation (ChIP) and real-time PCR, respectively. Meanwhile, the protein expression of histone H3K27ac, atrial natriuretic peptide (ANP) and α-myosin heavy chain (α-MHC) was determined by Western blot .Cardiac hypertrophy in the mice was observed by HE staining and echocardio-graphy.RESULTS:The results of Western blot showed that the level of histone H 3K27ac in phenylephrine group was sig-nificantly increased compared with normal saline group (P<0.05), and ChIP-qPCR data showed that the level of histone H3K27ac in the promoter of GATA4 was increased significantly in the same samples (P<0.05).The expression levels of GATA4 mRNA and ANP protein in phenylephrine group were apparently increased compared with normal saline group ( P<0.05).However, histone acetylase inhibitor anacardic acid attenuated histone H 3K27hyperacetylation induced by pheny-lephrine, and downregulated the over-expression of GATA4 and ANP in the heart of the mice (P<0.05).HE staining and echocardiography data showed that phenylephrine apparently increased left ventricular posterior wall thickness and de -creased left ventricular end-systolic diameter and left ventricular end-diastolic diameter , while anacardic acid also reversed these indexes that mentioned above and attenuated cardiac hypertrophy induced by phenylephrine in the mice .CONCLU-SION:Histone acetylation modification imbalance is involved in cardiac hypertrophy induced by phenylephrine , and the histone acetylase inhibitor anacardic acid decreases histone hyperacetylation induced by phenylephrine and attenuates car -diac hypertrophy in the mice .%目的：探讨苯肾上腺素诱导小鼠心肌肥厚的组蛋白乙酰化调控机制，为防治肥厚性心肌病提供新的思路。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA的合成研究
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA的合成研究
周忻
【期刊名称】《海南医学院学报》
【年(卷),期】2010(016)010
【摘要】目的:改进组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA的合成工艺.方法:以辛二酸为起始原料,经缩合、活化、氨解合成SAHA.结果:经3步反应得到目标化合物.结论:改进后的合成工艺简便、条件温和、原料易得.
【总页数】2页(P1259-1260)
【作者】周忻
【作者单位】解放军总医院药品保障中心中药房,北京,100853
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对卵巢癌SKOV3细胞的化疗增敏作用 [J], 梁冰;刘扬;宋金萍;曲丹华;刘纯岩
2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对间歇性低氧引起的小鼠心肌损伤的保护作用[J], 沈帆;程文慧;范一菲;沈兵;钟明奎
3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对小鼠T淋巴瘤细胞EL4中miR-150表达及增殖的影响 [J], 肖刚峰; 任富鹏
4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA抑制乳腺癌细胞MDA-MB-435增殖及促凋亡的作用机制 [J], 王召同;卢锐涛;刘永红;王红胜;曾军
5.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA与紫杉醇联用诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡的实验[J], 张蕾;刘好;金平;张可;王晓梅;赵滢滢
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂减轻阿霉素引起的大鼠心肌损伤
组蛋白去乙酰化酶抑制剂减轻阿霉素引起的大鼠心肌损伤张金平;马慧娟;赵秀军;王立轩【期刊名称】《中国民康医学》【年(卷),期】2015(27)14【摘要】目的：：探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA对阿霉素( Adriamycin,ADR)引起的心肌损伤的保护作用。
方法：健康雄性SD大鼠随机分为4组：生理盐水对照组( CON)、ADR处理组( ADR)、TSA处理组(TSA)、TSA 和ADR共处理组(TSA+ADR)。
ADR组腹腔一次性注射ADR(20mg/kg)；TSA 组一次性腹腔注射TSA(0.1 mg/kg)；TSA+ADR组在注射ADR的前一天一次性腹腔注射TSA,一天后腹腔一次性注射ADR；CON组同期腹腔注射同等体积的生理盐水。
处理后继续饲养15天。
大鼠麻醉后在体测量左心室功能参数,然后取心脏行HE染色,tunel染色观察心肌的形态学变化。
结果：ADR可明显降低大鼠左室收缩峰压LVSP、左室发展压LVDP、收缩期左室压力上升最大速率+DP/dt和舒张期左室压力下降最大速率DP/dt；提高大鼠左室舒张末期压LVEDP；不改变基础血压和心率；阿霉素( ADR)可造成明显心肌形态学损伤,从用药第5天开始心肌凋亡细胞明显增多。
第十四天大量心肌细胞凋亡,光镜可见心肌细胞核固缩和碎裂, tunel染色凋亡率增加,达30%以上。
预先给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA,可以抑制ADR引起的心肌形态学损伤,减少凋亡细胞。
TSA预处理可以明显阻断阿霉素的上述效应。
结论：本研究证实ADR处理可导致大鼠心功能明显下降,心肌出现形态学改变；组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA预处理可以改善由ADR引起的心功能及形态学损伤。
本研究结果为有效消除ADR等化疗药物的心脏毒性提供了实验依据。
【总页数】1页(P155-155)【作者】张金平;马慧娟;赵秀军;王立轩【作者单位】河北医科大学组胚教研室，河北石家庄 050017;河北医科大学生理教研室，河北石家庄 050017;河北医科大学组胚教研室，河北石家庄 050017;河北医科大学组胚教研室，河北石家庄 050017【正文语种】中文【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对大鼠应激性心肌损伤的保护作用2.磷酸肌酸对阿霉素引起心肌损伤大鼠体内SOD、CAT和LPO水平的影响3.TLR9敲除可减轻阿霉素诱导的心肌损伤4.中介素1-53抑制NLRP3炎症小体减轻多柔比星引起的心肌损伤5.门冬氨酸钾镁口服液减轻阿霉素所致大白鼠急性心肌损伤的实验观察因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA诱导骨髓瘤细胞的凋亡
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA诱导骨髓瘤细胞的凋亡于涛;张鹏;鹿全意;刘银梅【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2012(016)006【摘要】背景:SAHA是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,目前有关其对多发性骨髓瘤细胞作用的研究还少见报道,而且其诱导细胞凋亡的分子机制还不十分清楚.目的:观察SAHA对多发性骨髓瘤细胞株U266细胞增殖和凋亡的影响,并分析其可能机制.方法:采用锥虫蓝拒染法、四氮唑蓝比色法检测SAHA 对U266细胞增殖的影响.AllllexinV和PI染色后应用流式细胞仪检测SAHA 作用U266细胞的凋亡率,Hoechst33342染色法检测凋亡细胞的形态.Western-blot方法检测信号转导通路Ras/Raf/Mek/Erk相关蛋白的表达水平.结果与结论:锥虫蓝拒染法和四氮唑蓝比色法均显示,SAHA可明显抑制U266细胞增殖,且具有时间剂量依赖性.0.5,2,4 μmol/L SAHA作用U266细胞48 h后,经流式细胞仪检测细胞凋亡率分别为(17.61±1.30)%,(43.13±3.80)%和(74.01±4.39)%,呈剂量依赖性(P <0.05).Hoechst33342染色荧光显微镜下可见,SAHA组细胞胞核出现明显的核固缩、核碎裂,而对照组改变不明显.Western-blot结果显示U266细胞经SAHA处理后,Raf-1和Erk蛋白的磷酸化水平受到明显抑制,药物作用48 h时出现显著降低.提示SAHA抑制多发性骨髓瘤细胞株U266细胞增殖并诱导凋亡,信号转导通路Ras/Raf/Mek/Erk阻断是机制之一.%BACKGROUND: SAHA is a new kind of histone deacetylase inhibitors (HDACI), the research about the effect of HDACI on myemola cells is rare, and the molecular mechanism of its induction of apoptosis is still poorly understood.OBJECTIVE: To investigatethe effects of SAHA on proliferation and apoptosis of multiple myeloma cell line U266 cells in vitro and its possible mechanism.METHODS: The proliferation of U266 cells was measured by trypan blue exclusion method and colorimetric tetrazolium; the AlllexinV and PI staining was used to detect the apoptosis rates of U266 cells by flow cytometry, and the apoptotic morphological change was observed with Hoechst33342 staining; the expression of cell signaling proteins Ras/Raf /Mek /Erk were detected by Western-blot analysis.RESULTS AND CONCLUSION: The trypan blue exclusion method and colorimetric tetrazolium showed that SAHA could inhibit the proliferation rate of U266 cells and in a time-dose dependent manner. After treated with 0.5, 2 and 4 μmol/L SAHA for 48 hours, the apoptosis of U266 cells were (17.61±1.30)%, (41.13±3.80)% and (74.01±4.39)% respectively detected by flow cytometry, and in a dose dependent manner (P < 0.05). Distinct morphology changes between SAHA-treated group and control group were observed through fluorescence microscope by Hoechst 33342 staining; cell apoptosis such as karyopyknosis and nuclear fragmentation were significant in SAHA-treated group while in control group such changes were not obvious. The Western blot analysis showed that the phosphorylation of Raf-1 and its downstream ERK kinases were inhibited obviously after treated with SAHA and remarkable down-regulated when treated with the agent for 48 hours. SAHA can inhibit the proliferation of multiple myeloma cell line U266 cells and induce their apoptosis, the intercept of the signal pathway Ras/Raf/Mek /Erk is one of the underlying mechanism.【总页数】5页(P1062-1066)【作者】于涛;张鹏;鹿全意;刘银梅【作者单位】厦门大学附属中山医院血液科,福建省厦门市,361004;厦门大学附属中山医院血液科,福建省厦门市,361004;厦门大学附属中山医院血液科,福建省厦门市,361004;厦门大学附属中山医院血液科,福建省厦门市,361004【正文语种】中文【中图分类】R394.2【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275诱导骨髓瘤细胞株U266凋亡过程中Survivin的表达 [J], 马健;赵名;于晓妉;王志红2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA诱导骨髓瘤细胞的凋亡 [J], 于涛;张鹏;鹿全意;刘银梅3.通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA选择性诱导皮肤T细胞淋巴瘤细胞凋亡：相关的治疗作用机制 [J], Zhang; C.; Richon; V.; Ni; X.4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA抑制乳腺癌细胞MDA-MB-435增殖及促凋亡的作用机制 [J], 王召同;卢锐涛;刘永红;王红胜;曾军5.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA与紫杉醇联用诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡的实验[J], 张蕾;刘好;金平;张可;王晓梅;赵滢滢因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
辛二酰苯胺异羟肟酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶改善小鼠心肌肥厚的研究
辛二酰苯胺异羟肟酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶改善小鼠心肌肥厚的研究彭昌;李硕;罗孝美;谢新星;肖明晨【摘要】目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)改善小鼠心肌肥厚的作用,为防治心肌肥厚提供新思路.方法:选取60只昆明小鼠,随机分为正常组、假手术组、心肌肥厚组、心肌肥厚+SAHA组,通过部分结扎小鼠胸主动脉建立心肌肥厚模型,最终每组纳入6只.采用苏木素伊红(HE)染色观察小鼠心肌细胞,超声心动图检测小鼠心功能,比色法检测HDAC活性,小鼠心肌组织中HDAC亚型HDAC5和β-肌球蛋白重链(β-MHC)信使核糖核酸(mRNA)和蛋白表达水平分别运用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot)检测.结果:HE染色结果表明心肌肥厚组小鼠心肌细胞肥大、排列紊乱、细胞核深染.心肌肥厚组小鼠左心室舒张末期直径、左心室舒张末期容积均显著低于假手术组(P<0.05),而室间隔明显较假手术组增厚(P<0.05).心肌肥厚组小鼠HDACs活性显著高于假手术组(P<0.05);心肌肥厚组HDAC5和β-MHC的mRNA及蛋白表达水平均显著高于假手术组(P<0.05).SAHA能够显著降低HDAC5表达水平,显著下调心脏肥厚相关基因β-MHC的表达并改善小鼠心功能和心肌肥厚(P均<0.05).结论:HDAC参与了心肌肥厚的发生,HDAC抑制剂SAHA通过抑制HDAC5的表达从而改善小鼠心肌肥厚.%Objective: To explore the effect of suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) improving cardiac hypertrophy via inhibiting histone deacetylases (HDAC) in experimental mice and to provide a new idea for prevention and treatment of cardiac hypertrophy. Methods: Cardiac hypertrophy mice model was established by thoracic aorta ligation.A total of 60 Kunming mice were randomly divided into 4 groups: Normalcontrol group, Sham operation group, Cardiac hypertrophy (CH) group and CH+SAHA group. There were 6 mice used in each group. Myocardial cell morphology was observed by HE staining, cardiac function was assessed by echocardiography, mRNA and protein expressions of HDAC5 (the isoform of HDAC) and β-MHC were examined by RT-PCR and Western blot analysis. Results: The mice in CH group had myocardial cell hypertrophy, disordered arrangement and hyperchromatic nucleus. Compared with Sham operation group, CH group showed decreased left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end diastolic volume (LVEDV) and increased thickness of inter-ventricular septum (IVS), allP<0.05; CH group presented elevated mRNA and protein expressions of HDAC5 and β-MHC,P<0.05. SAHA obviously decreased HDAC5 expression, down regulated cardiac hypertrophy related β-MHC gene expression, improved cardiac function and hypertrophy, all P<0.05. Conclusion: HDAC were involved in myocardial hypertrophy; SAHA could inhibit HDAC expression and therefore,improved myocardial hypertrophy in experimental mice.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2017(032)008【总页数】5页(P803-807)【关键词】组蛋白去乙酰化酶1;心脏扩大;治疗结果【作者】彭昌;李硕;罗孝美;谢新星;肖明晨【作者单位】563000贵州省遵义市,遵义医学院附属医院儿内科;563000贵州省遵义市,遵义医学院附属医院儿内科;遵义医学院生理教研室;563000贵州省遵义市,遵义医学院附属医院儿内科;563000贵州省遵义市,遵义医学院附属医院儿内科【正文语种】中文【中图分类】R54目的：探讨组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）改善小鼠心肌肥厚的作用，为防治心肌肥厚提供新思路。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA联合伊马替尼对K562细胞的协同杀伤作用
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA联合伊马替尼对K562细胞的协同杀伤作用刘燕燕;尤良顺;钱文斌;童茵【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(041)005【摘要】目的:观察组蛋白去乙酰化酶( HDAC)抑制剂SAHA联合伊马替尼(imatinib,IM)对人慢性髓系白血病(CML)细胞株的协同杀伤作用,并探讨其分子学机制.方法:将不同浓度的SAHA和IM分别或联合作用于对数生长期的K562细胞,MTT比色法检测药物对细胞的生长抑制作用；应用Hoechst荧光染色法和流式细胞仪(FACS)检测细胞凋亡,Western blot法检测药物处理后Bcr-Abl及其下游信号途径蛋白的表达、Caspase途径活化和凋亡相关蛋白表达的改变.结果:SAHA和IM单独作用K562细胞呈剂量依赖性抑制细胞生长(SAHA:F=433.8,P＜0.001；IM:F =54.14,P＜0.001)；两药联合对细胞的生长有协同杀伤作用,联合指数CI＜1.FACS分析和Hoechst荧光染色证实,SAHA和IM两药联合能加速K562细胞的凋亡,激活Caspase-3、Caspase-8和PARP,下调抗凋亡蛋白Mcl-1表达.此外,SAHA和IM联用能抑制Bcr-Abl及其磷酸化水平,下调JAK2和磷酸化STAT5表达.结论:HDAC抑制剂SAHA联合IM能协同杀伤CML细胞、加速细胞凋亡.其作用机制可能是两药联用协同抑制了Bcr-Abl及其磷酸化水平,抑制JAK2/STAT5信号途径和下调下游靶基因Mcl-1.%Objective; To investigate synergistic ally killing effect of histone deacetylase ( HDAC ) inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid ( SAHA) combined with imatinib on human chronic myeloid leukemia (CML) cell line. Methods; K562 cells were co-treated withSAHA and imatinib. Cell growth was measured by MTT assay. Apoptosis was determined using Hoechst staining apoptosis detection kit and flow cytometric analysis. Activation of Caspase pathway, expression of Bcr-Abl and its downstream target genes, and expression of anti-apoptotic proteins were detected by Western blot. Results; SAHA synergized the cytotoxicity of imatinib against leukemia K562 cells, concomitantly with increased apoptosis and enhanced activation of Caspase-3, -8 and PRAP. The combination therapy resulted in significantly lower levels of Bcr-Abl, phosphorylated Bcr-Abl compared to treatment with either SAHA or imatinib alone. Furthermore, the co-treatment resulted in down-regulation of anti-apoptotic protein Mcl-1 expression. Also, marked down-regulated expression of JAK2, STAT5, and phosphorylated STAT5 was detected in the combination therapy. Conclusions; Combining HDAC inhibitor SAHA with imatinib can kill CML cells synergistically by inhibiting cell growth and inducing apoptosis, which is associated with activation of Caspase pathway and regulation of anti-apoptotic proteins.【总页数】6页(P473-478)【作者】刘燕燕;尤良顺;钱文斌;童茵【作者单位】郑州市中心医院血液科,河南郑州450007;浙江大学医学院附属第一医院血液科,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院血液科,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院血液科,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院血液科,浙江杭州310003【正文语种】中文【中图分类】Q279【相关文献】1.丹参酮ⅡA联合伊马替尼对慢性髓细胞白血病K562细胞作用的实验研究 [J],李丹丹;张金花;王秀月;陈彻;王晶2.Hsa-miR-203联合伊马替尼对慢性粒细胞白血病K562细胞的作用 [J], 谢杏仪;黎毓光;韩泽平;吕钰冰;陈顺仪;何金花3.伊马替尼与（-）棉酚联合应用增强人慢性粒细胞白血病K562细胞凋亡作用 [J], 孟旸;李静;陈晓光4.p16基因克隆联合伊马替尼对慢性粒细胞白血病K562细胞作用的研究 [J], 王玮;孙秉中;刘庆春;药立波5.伊马替尼联合 P27基因克隆对慢性粒细胞白血病 K562细胞的作用 [J], 王玮;孙秉中;谢红;药立波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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安徽医科大学学报 Acta C/reirersitarisMediciriaZisAn/iiii2019 Jan;54(l)网络出版时间：2019 -1 -3 17:25 网络出版地址:/kcms/detaiI/34.1065. r.20181230.1809.001. htrnl ◊基础医学研究^组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对间歇性低氧引起的小鼠心肌损伤的保护作用沈帆，程文慧，范一菲，沈兵，钟明奎摘要目的探讨去乙酰化酶抑制剂SAHA对间歇性低氧引起小鼠心肌损伤的保护作用及机制。
方法将雄性昆明小鼠分为正常氧（Sham)组、间歇性低氧（IH)组、正常氧SA-HA干预(Sham+ SAHA)组及间歇性低氧SAHA干预（IH+ SAHA)组。
IH组和IH+ SAHA组的造模方案是将利用低氧舱，将小鼠放到其内,然后进行每天8h的间歇性低氧处理,造模时间一共4周。
并在间歇性低氧进行处理的最后2周，每日造模前给予腹腔注射SAHA50 mg/( kg •d)。
实验第4周末，处死小鼠，计算小鼠心脏重量/体质量和心脏重量/胚骨长度比值,HE染色和VG染色观察心脏病理形态学改变, DHE染色观察小鼠心肌中活性氧物（ROS)含量。
结果与Sham组相比,IH组小鼠心脏重量/体质量和心脏重量/腔骨长度比值、心肌细胞横截面积、心肌纤维化和心肌中ROS含量显著增加;组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA干预可明显改善间歇性低氧引起的心肌损伤及ROS增加。
结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA通过抑制氧化应激改善间歇性低氧小鼠的心肌损伤。
关键词间歇性低氧;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;心肌损伤;氧化应激中图分类号R331.36文献标志码A文章编号1000-1492(2019)01 -0001 -05 doi：10.19405/ki.issnlOOO- 1492.2019.01.001阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep a p n e a,O S A)产生原因是睡眠时上气道塌陷阻塞，从而导致 呼吸暂停与通气不足，进而引起打鼾、睡眠结构紊 乱、血氧饱和度下降频发和白天嗜睡等一些症状，是 多种心血管疾病的独立危险因素，是造成患者致残 和死亡的主要原因。
0S A可产生多种危害,如间歇 性低氧（intermittent hypoxia,I H)、高碳酸血症、胸内2018 - 07 - 26 接收基金项目：国家自然科学基金（编号:81070066 );安徽省教育厅自然 科学重点科研项目（编号:KJ2018A0174、KJ2010A176);安徽医科大学博士科研基金(编号:XJ201221)作者单位:安徽医科大学生理学教研室，合肥230032作者简介:沈帆，男,硕士研究生；钟明奎，男，博士，教授，硕士生导师，责任作者，E-mail:mingkuizhong@ ahmu. edu. cn 负压剧烈波动、睡眠中断和结构紊乱，其中I H是 0S A的主要病理生理学特点和损伤机制，被认为是 引起心血管疾病的最为重要的因素[1]。
组蛋白去 乙醜化酶（histone deacetylases，H D A C)将乙酷基团 从组蛋白或者非组蛋白上的s - N-乙酰赖氨酸中 去除掉，进而调节蛋白质活性水平的一类酶家族。
H D A C是表观遗传调控子，调控了组蛋白乙酰化及 去乙酰化的水平高低、核染色质的构象变化、组蛋白 和D N A之间相互作用、转录和转录后修饰等。
研 究[2]表明H D A C在心血管疾病的发展中发挥着重 要的调控作用，保护心血管的重要途径之一便是抑 制H D A C，所以抑制H D A C可能对心血管疾病的诊 断以及治疗是一种全新的方案[3]。
该研究将探讨 间歇性低氧引起的小鼠心肌损伤是否可以通过H D A C抑制剂S A H A予以保护及其作用的可能机 制。
1材料与方法1.1动物清洁级雄性昆明小鼠,18 ~23g,购自 安徽医科大学实验动物中心。
动物分笼饲养，自由 摄食和饮水，通风良好，室温18 ~ 251.2仪器和试剂测氧仪（C Y S-1型，南京新飞分 析仪器制造有限公司）；医用压缩氧气（浓度> "•9%)、压缩氮气（浓度> "•"%)由合肥众益化 工产品有限公司充装；Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid，S A H A)购自美国 Selleck 公司，用 溶媒将S A H A配制成5 m g/m l，配置好后立即使用，溶媒的配比方案为d d H20 + 30%P E G300 + 5%T w e e n80+2%D M S O；Dihydroethidium(D H E)(上海 碧云天生物技术有限公司）。
1.3方法1.3.1间歇性低氧模型的制备和分组小鼠在适 应性饲养1周后进行实验，随机分成正常氧组(S h a m组）、间歇性低氧组（I H组）、正常氧S A H A 干预组（S h a m + S A H A组）及间歇性低氧S A H A干 预组（I H+ S A H A组），每组7只。
根据本实验室之安徽医科大学学报 i 4cia 2019 Jan ;54(1)图1SAHA 对间歇性低氧小鼠心脏重量的影响A:心脏重量/体质量比值;B:心脏重量/腔骨长度比值;与Sham 组比较：〃 •PcO.OOl;与IH 组比较严/><〇.〇1H E染色结果显示，四组小鼠心肌横截面积存在明显差异[f (3，186) =55.58，P <0.001]。
与S h a m 组相比,I H组小鼠心脏的心肌细胞横截面积显著增加(P < 0. 001);S A H A可降低间歇性低氧引起心肌细胞横截面积的增加(P <0. 01 )，但S h a m 组小鼠没有影响（图2)。
Sham 组 Sham+SAHA 组 IH 组 IH+SAHA 组2结果2.1SAHA 对间歇性低氧小鼠心脏肥大的影响使用小鼠的心脏重量/体质量、心脏重量/胫骨长度 的比值和心肌细胞横截面积对心肌肥大进行评价。
四组小鼠心脏重量/体质量比值[F (3,24)= 58_ 52，P <0_ 001 ]、心脏重量/胚骨长度比值[F ( 3， 24) =14_35，户<0.001]存在明显差异。
和8113111 组相比，I H 组小鼠心脏重量/体质量比值与心脏重 量/胫骨长度比值显著增加（P < 0. 001 )，出现了心 脏肥大。
使用S A H A处理1周后，和I H组相比，I H+ SA H A组的小鼠心脏重量/体质量比值与心脏重量/腔骨长度比值下降明显（P <0. 01)，提示I H小鼠心肌肥大可被S A H A抑制;SA H A对S h a m 组小鼠心脏重量/体质量和心脏重量/胫骨长度比值没有影响（图1)。
A• 2 •前研究出的方案，使用氮气不断充人间歇性低氧箱 内，稀释低氧箱内氧气[4]，将I H组以及I H + S A H A组小鼠放进低氧仓内，进行每天8 h 的间歇性低氧 处理，处理时间一共连续4周。
S h a m 组和S h a m +S A H A组除不充人氮气和氧气外，其余均与IH组相同处理。
在间歇性低氧处理2周之后,S h a m + S A -H A组以及I H + S A H A组连续2周每天使用S A H A50 m g /( kg • d )给予腹腔注射，而S h a m 组和IH组腹腔则注射相同体积溶媒。
实验第4周末，处死小鼠，计算小鼠心脏指数,H E染色和VG染色观察心脏病理形态学改变，D HE 染色观察小鼠心肌中活性 氧物(reactive oxygen species , R O S )含量。
1.3.2心脏重量指标测定实验模型制备完成后 首先给小鼠测量体重。
再使用10%水合氯醛用腹 腔注射的方法麻醉小鼠，注射剂量是0.05 ml /10 g , 再使用眼球摘除取血的方法，获取各组小鼠的血液。
取血之后，在迅速使用粗剪刀剖开小鼠的胸腔，剪下 小鼠心脏与胸主动脉。
心脏剪下之后，去除附着的 结缔组织，并且将粘在心脏上的细小脂肪以及残留 的血液在生理盐水中轻轻摆动去除，并将心脏用滤 纸完全吸干之后再称量重量，并且用直尺测得小鼠 的胫骨长度，计算得出心脏重量/体质量（m g /g )以 及心脏重量/胫骨长度（m g /c m )的比值。
1.3.3心脏组织学观察小鼠的心脏被洗净吸干 7JC 后，首先使用10%多聚甲醛对其进行灌流，之后 放在多聚甲醛溶液中固定，在经脱水机脱水之后，用 石蜡包埋机包埋成蜡块。
使用石蜡切片机将心脏蜡 块标本切成4 J J L H 1薄片，用毛笔蘸到温水中展开，之 后使用载玻片捞出，之后将其用90 ^烤20 m i n 进 行脱蜡，再分别使用HE和V G胶原染色，最后使用树脂封片,并用显微镜进行观察和拍摄。
拍摄所得图像使用Image J 软件计算心肌细胞的横截面积。
1.3.4 心脏中RO S的测定将新鲜心脏取出，O T C包埋液氮冷冻后置-80丈冰箱保存。
用冰冻切片机(Leica ,德国）将冷冻后的标本切成5 |x m的 切片，用P B S洗涤，将配好的RO S探针D H E(5|xmol /L )在37 T ：烘箱内与标本在避光湿盒内反应 30 m i n 。
D H E在超氧化物生成处被氧化成为溴化 乙锭，与D N A相结合之后，激发出红色的荧光，可以通过观察荧光的强度检测R O S含量。
1.4统计学处理用S P S S 17.0软件对数据进行统计分析，实验数据以z ± s 表示，组间的比较采用单因素方差分析，P <〇. 05为差异有统计学意义。
4 2(§/§日)_拉/__蠢安徽医科大学学报 i 4cia 2019 Jan ;54(1)Sham 组 Sham+SAHA 组 IH 组！H+SAHA 组图2SAHA 对间歇性低氧小鼠心肌细胞横截面积的影响 x 400A: Sham 组；B: Sham + SAHA 组；C: IH 组；D: IH + SAHA 组;E :心 肌横截面积半定量分析的结果统计图；与Sham 组比较，〃 P < 0.001;与 IH 组比较:< 0.012.2 SAHA 对间歇性低氧实小鼠心肌纤维化的影响V G染色结果显示:与S h a m 组相比，I H 组小鼠心肌胶原纤维明显增多（棕黄色细胞），S A H A治疗显著改善了 I H 组小鼠心脏纤维化;S h a m 小鼠无论 是否应用S A H A ，心肌均未出现纤维化（图3)。
2.3SAHA 间歇性低氧小鼠心肌中ROS 的影响D H E荧光染色结果显示：与S h a m 组相比，I H 组小 鼠心肌中活性氧明显增加,SA H A治疗可显著抑制I H小鼠R O S水平;SA H A对S h a m 组小鼠心肌R O S7JC 平没有影响（图4)。