12-[N-酰基氨甲基]-14-去氧穿心莲内酯衍生物的合成及抗肿瘤活性
HIF-1α_纳米抗体的制备及其抑制黑素瘤生长的作用
山西农业科学 2023，51（12）：1435-1441Journal of Shanxi Agricultural Sciences HIF-1α纳米抗体的制备及其抑制黑素瘤生长的作用李佳敏1，贾琼1，秦蓉芬1，迟志端1，王富明2，范瑞文1（1.山西农业大学动物医学学院，山西太谷 030801；2.晋中市庄子乡综合便民服务中心，山西晋中 030600）摘要：缺氧诱导因子1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）参与低氧微环境相关疾病的发生等过程，具有控制肿瘤生长和发展的功能。
黑色素瘤是一种发生于人和动物恶性程度较高的肿瘤。
为探明HIF-1α纳米抗体对黑色素瘤的影响，研究利用前期保存的羊驼源黑色素瘤细胞噬菌体文库筛选HIF-1α纳米抗体，经原核表达与纯化后，通过Western Blot和免疫组织化学验证HIF-1α纳米抗体与抗原的结合性；分别通过CCK-8法、划痕试验以及Western Blot法检测其对B16黑素瘤细胞的增殖和迁移能力及其相关分子表达的影响。
结果表明，经表达和纯化获得的HIF-1α纳米抗体分子质量约为16 ku，没有跨膜结构，具有亲水性。
通过Western Blot和免疫组织化学验证了其具有良好的抗原结合性。
在增殖试验和划痕试验中，与对照组相比，HIF-1α纳米抗体抑制了B16细胞的增殖和迁移，下调了靶基因VEGF的表达，并使细胞增殖和迁移相关蛋白Ras、ERK、RAC和RAF的表达量下调。
预测HIF-1α纳米抗体进入B16细胞内，与抗原结合，通过下游靶基因VEGF下调RAs、ERK、RAC、RAF的表达，从而对细胞增殖和迁移起抑制作用，可作为黑色素瘤治疗的新靶点。
关键词：HIF-1α；纳米抗体；B16细胞；Western Blot法；CCK-8法；细胞增殖；细胞迁移中图分类号：R739.5 文献标识码：A 文章编号：1002‒2481（2023）12‒1435‒07Effect on Preparation of HIF-1α Nano-Antibody and ItsInhibition of Melanoma GrowthLI Jiamin1，JIA Qiong1，QIN Rongfen1，CHI Zhiduan1，WANG Fuming2，FAN Ruiwen1（1.College of Veterinary Medicine，Shanxi Agricultural University，Taigu 030801，China；2.Jinzhong City Zhuangzi Integrated Convenient Service Center，Jinzhong 030600，China）Abstract：The hypoxia inducible factor 1α(HIF-1α) is involved in the occurrence of diseases related to hypoxia microenvironment and has the function of controlling tumor growth and development. As we known, melanoma is a highly malignant tumor occurring in animals and humans. To explore the effect of HIF-1α nano-antibody on melanoma, in this study, the phage library of alpaca-drived melanoma cells previously preserved in our laboratory was used to screen HIF-1α nano-antibodies. After prokaryotic expression and purification, the binding of HIF-1α nano-antibody and its antigen was verified by Western blot and immunohistochemistry. The effects of HIF-1α nano-antibody on the proliferation and migration of B16 melanoma cells and the expression of related molecules were detected by CCK-8, wound healing test, and Western blot methods. The results showed that HIF-1α nano-antibody obtained by expression and purification was hydrophilic protein without transmembrane structure and had a molecular weight of about 16 ku. Western blot and immunohistochemistry results showed that it had good antigenic binding. In the proliferation and wound healing experiments, HIF-1α nano-antibody inhibited the proliferation and migration of B16 cells, down-regulated the expression of target gene VEGF and the proliferation and migration related proteins Ras, ERK, RAC, and RAF, comparing with the control group. In Conclusion, it was predicted that HIF-1α nano-antibody entered B16 cells and combined with antigens and down-regulated the expression of RAs, ERK, RAC, RAF through the downstream target gene VEGF, which inhibited cell proliferation and migration, and could be used as a new target for melanoma treatment.Key words：HIF-1α; nano-antibody; B16 cells; Western Blot method; CCK-8 method; cell proliferation; cell migration氧是生命活动中所必需的物质，且在其中起重要作用[1]。
UHPLC-MS
第43 卷 第 5 期2024 年5 月Vol.43 No.5663~673分析测试学报FENXI CESHI XUEBAO （Journal of Instrumental Analysis ）UHPLC-MS/MS 测定化妆品中67种植物提取物标识成分张秋炎，黄芳，梁维维，廖均涛，吴惠勤，罗辉泰*（广东省科学院测试分析研究所（中国广州分析测试中心），广东省化学测量与应急检测技术重点实验室，广东省中药质量安全工程技术研究中心，广东 广州 510070）摘要：建立了超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS ）测定化妆品中67种植物提取物标识成分的方法。
化妆品样品经甲醇（含1%甲酸）超声提取，样液在0.1%甲酸溶液-乙腈流动相体系下经Agilent RRHD Eclipse Plus Zorbax C 18（3.0 mm×100 mm ，1.8 μm ）色谱柱梯度洗脱分离。
采用电喷雾正、负离子模式分别对67种成分进行定性定量分析，其中正离子采用多反应监测（MRM ）方式，负离子采用动态多反应监测（DMRM ）方式，以基质匹配外标法定量。
以膏霜、乳液基质为代表，67种成分在各自质量浓度范围内线性关系良好，相关系数（r 2）均大于0.99；检出限为0.002 6~1.7 μg/g ，定量下限为0.008 0~5.0 μg/g ；3个不同加标水平下，膏霜、乳液基质的平均回收率分别为85.6%~117%和82.7%~116%，相对标准偏差（RSD ，n =6）分别为1.0%~12%和0.90%~12%。
该法简单快速，灵敏度高，适用于化妆品中67种植物提取物标识成分的定性鉴定和含量测定。
关键词：超高效液相色谱-串联质谱法；化妆品；植物提取物；标识成分中图分类号：O657.7；TQ658文献标识码：A 文章编号：1004-4957（2024）05-0663-11Determination of 67 Indicative Components from Plant Extracts in Cosmetics by Ultra High Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass SpectrometryZHANG Qiu -yan ，HUANG Fang ，LIANG Wei -wei ，LIAO Jun -tao ，WU Hui -qin ，LUO Hui -tai *（Guangdong Provincial Engineering Research Center for Quality and Safety of Traditional Chinese Medicine ，Guangdong Provincial Key Laboratory of Chemical Measurement and Emergency Test Technology ，Institute ofAnalysis ，Guangdong Academy of Sciences （China National Analytical Center ，Guangzhou ），Guangzhou 510070，China ）Abstract ：A new method for the simultaneous and rapid determination of 67 indicative componentsfrom plant extracts in cosmetics by ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spec⁃trometry （UHPLC-MS/MS ） was established. The cosmetic samples were dispersed with methanol （1% formic acid ） and ultrasonic extraction. The filtrate was analyzed by a Agilent RRHD Eclipse Plus Zor⁃bax C 18 chromatographic column （3.0 mm×100 mm ，1.8 μm ） with mobile phase consisted of 0.1% formic acid aqueous solution and acetonitrile. 67 indicative components from plant extracts were ana⁃lyzed in the electrospray ionization source ，including positive ion scanning with multiple reaction monitoring mode （MRM ） and negative ion scanning with dynamic multiple reaction monitoring mode （DMRM ） respectively. Creams and lotions were choosed as the representative matrix. The 67 indica⁃tive components showed good linearity with the correlation coefficients （r 2） greater than 0.99 in their respective mass concentration ranges. The detection limits （LODs ） of 67 indicative components were in the range of 0.002 6-1.7 μg/g ，and the quantitation limits （LOQs ） were in the range of 0.008 0-5.0 μg/g. For cream and lotion samples ，the average recoveries of 67 indicative components at three different concentration levels ranged of 85.6%-117% and 82.7%-116%，respectively ； with relative standard deviations （RSDs ，n =6） ranged of 1.0%-12% and 0.90%-12%. The established method isdoi ：10.12452/j.fxcsxb.24010601收稿日期：2024－01－06；修回日期：2024－02－28基金项目：广东省科学院打造综合产业技术创新中心行动资金项目“高端医疗健康与高效生物转化关键技术研究及应用”（2022GDASZH-2022010110）∗ 通讯作者：罗辉泰，副研究员，研究方向：色谱-质谱分析技术应用，E -mail ：luohuitai@研究报告664分析测试学报第 43 卷simple，rapid，effective，high sensitive，and is suitable for the qualitative identification and con⁃tent determination of 67 indicative components from plant extracts in cosmetics.Key words：UHPLC-MS/MS；cosmetics；plant extracts；indicative components随着化妆品市场的不断完善，“安全、天然、绿色”逐渐成为化妆品高质量发展的主题［1］。
海洋天然产物喹啉类生物碱的生物活性研究进展
化学鸟住够3終2021,-------------------------------------------------------综施专论―Chemistry&Bioengineeringdoi：10.3969/j.issn.1672-5425.2021.03.001李林拮，姚彤，毛联岗，等.海洋天然产物喳啡类生物碱的生物活性研究进展[J].化学与生物工程,2021,38(3):1-5,19.LI L Z,YAO T?MAO L G,et al.Research progress in biological activity of marine natural product quinoline alkaloids[J].Chemistry &-Bioengineering,2021,38(3)：1-5,19.海洋天然产物瞳咻类生物碱的生物活性研究进展李林詰1,姚彤3,毛联岗'，顾娜笃季春伟笃张珍明2，",李树安2"(1.江苏海洋大学海洋科学与水产学院，江苏连云港222005；2.江苏海洋大学环境与化学工程学院，江苏连云港222005；3.连云港杰瑞药业有限公司，江苏连云港222006；4.江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港222005)摘要：海洋天然产物摩咻类生物碱是从海洋生物中提取的次级代谢产物，具有新颖的化学结构和广谱的生物活性，是多种新药开发研制的先导化合物。
对海洋天然产物喳咻类生物碱的来源及生物活性进行了综述，并对其发展前景进行了展望。
关键词：海洋天然产物；喳咻类生物碱；生物活性中图分类号：0629.3文献标识码：A文章编号：1672-5425(2021)03-0001-05Research Progress in Biological Activity of Marine Natural Product Quinoline Alkaloids LI Linzhe1,YAO Tong3,MAO Liangang3,GU Na2,JI Chunwei2,ZHANG Zhenming24,LI Shuan24*(1.School of Marine Science and Fisheries^Jiangsu Ocean University^Lianyungang222005,CAzna；2.School of Environmental and Chemical Engineering9Jiangsu Ocean University,Lianyungang222005,C加na；3.J A RI Pharmaceutical Co.，Lul・，Lianyungang2220069China；4.Jiangsu Institute of MarineResources Development9Lianyungang222005^China)Abstract：Marine natural product quinoline alkaloids are secondary metabolites extracted from marine organisms9which are the leading compounds for the development of a variety of new drugs with novel chemical structures and broad-spectrum biological activities.In this paper,we review the sources and biological activities of marine natural product quinoline alkaloids?and put forward a prospect of their development.Keywords:marine natural product；quinoline alkaloids；biological activity嗟咻类化合物具有优良的药理活性，在医药化学、农药等领域应用广泛。
国自然面上项目标书范例
申请代码H1606受理部门收件日期受理编号解除保护国家自然科学基金申请书(2010版)资助类别：面上项目亚类说明：附注说明：项目名称：Pyk2促进肝癌细胞迁移的一个新的分子机制研究：结合并磷酸化E-cadherin?申请人：电话：依托单位：通讯地址：邮政编码：266021 单位电话：电子邮箱：申报日期： 2010年2月26日国家自然科学基金委员会经费申请表（金额单位：万元）报告正文一、立项依据与研究内容：（一）项目的立项依据原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国的肝癌发病数占全球所有肝癌病例的一半左右，因此我国对于肝癌的研究显得非常迫切[1]。
肝癌非常容易转移，其复发转移是治疗失败的主要原因。
了解肝癌侵袭转移的相关机制，对于设计合理的治疗药物，进一步提高我国肝癌的治疗水平具有重要意义[2]。
E-cadherin在肝癌细胞的侵袭、转移中起到了不可忽视的作用。
E-cadherin属于钙粘附蛋白家族(Cadherin 家族)，在调节细胞与细胞之间、细胞与基质之间的粘附反应，介导细胞间的接触抑制和凋亡等方面发挥重要作用。
E-cadherin与β-catenin、p120等形成复合体发挥上述功能[3]。
E-cadherin与多种肿瘤的浸润转移密切相关[ 4-5 ]。
有人认为提高E-cadherin的表达可以成为肿瘤治疗的一个方向[6]。
与其他肿瘤类似，研究表明E-cadherin在肝细胞癌的阳性率显著低于癌旁组织及正常肝组织，表达越低则肿瘤病理分级越差，也越容易出现转移[7-9]。
有人报道缺乏E-cadherin表达的人肝癌细胞株非常容易发生转移，但是转染E-cadherin后这种特性发生逆转，说明E-cadherin在肝癌细胞转移过程中发挥着重要的作用[10]。
E-cadherin丧失或低表达的机制至今仍然不是完全清楚。
目前认为可能是由于基因突变导致功能丧失、启动子甲基化后转录沉默[11]以及E-cadherin蛋白被磷酸化后水解等。
《药物合成反应》单选题
1.化学药物合成路线设计方法不包括（C ）2.A、类型反应法B、分子对称法C、直接合成法D、追溯求源法3.下面不属于质子性溶剂的是（A ）4.A、乙醚B、乙酸C、水D、三氟乙酸5.通常不是目标分子优先考虑的拆键部位是（B ）6.A、C-N B、C-C C、C-S D、C-O7.下列哪项属于质子性溶剂（D ）8.A、醚类B、卤代烷化合物C、酮类D、水9.维生素C结构中含有连二烯醇基，所以容易被（ A ）10.A、氧化B、还原C、分解D、水解11.药物分子结构如存在分子对称性，则可采用何种方法进行合成（A ）12.A、分子对称法B、追溯求源法C、模拟类推法D、类型反应法13.VC易变色是因为结构中含有（B ）14.A、内酯键B、连二烯醇基C、羧基D、以上都不对15.外消旋体（ A ）进行拆分16.A、可以B、不可以C、以上都对D、以上都不对17.活性炭的作用除了（ D ）18.A、载体B、脱色C、除热原D、氧化19.下列有关喹诺酮抗菌药构效关系的描述错误的是（C ）A、吡啶酮酸环是抗菌作用必需的基本药效基团B、3 位COOH 和4 位C=0 为抗菌活性不可缺少的部分C、8 位与1 位以氧烷基成环，使活性下降D、6 位引入氟原子可使抗菌活性增大20.对药物结构中氨基进行成酰胺修饰不能达到的目的是（D ）A、增加药物的组织选择性B、降低毒副作用C、延长药物作用时间D、降低脂溶性21.温度对催化剂活性的影响是（D ）A、温度升高，活性增大B、温度升高，活性降低C、温度降低，活性增大D、开始温度升高，活性增大，到最高速度后，温度升高，活性降低22.下列溶剂中，不是生产中应避免使用的为（A ）A、甲醇B、苯C、四氯化碳D、1,1,1-三氯乙烷23.Vant Hoff规则：反应温度每升高10℃，反应速度增加（B ）倍。
A、0.5～1.5B、1～2C、2～3D、3～424.化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得，称为（ A ）A、全合成B、半合成C、全制备D、半制备25.凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应，称为（D ）A、简单反应B、复杂反应C、零级反应D、基元反应26.熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在结构上的区别是（C ）A、环系不同B、11位取代不同C、七位取代的光学活性不同D、七位取代基不同27.下列催化剂在F-C反应中活性最强的是（A ）A、AlCl3B、BF3C、ZnCl2D、FeCl328.最难发生卤取代反应的是（C ）A、苯B、乙苯C、苯甲醛D、甲苯29.最易与氯苯发生烃基化反应的是（C ）A、苯酚B、乙醇C、乙胺D、甲醇30.最易与乙酸酐发生酰基化反应的是（D ）A、乙醇B、苯酚C、对氯苯酚D、甲醇31.在醇的O-酰化反应中，下列酰化剂酰化能力最强的是（A ）A.CH3COClB.CH3COOHC.CH3COOCH3D.CH3CONHCH332.在对称的邻二醇重排反应中，决定反应速率的是（B ）A、中间体正碳离子的稳定性B、迁移基团的迁移能力C、反应的溶剂D、反应温度33.在不对称的邻二醇重排反应中，决定反应速率的是（A ）A.正碳离子的稳定性B.迁移基团的迁移能力C.反应的溶剂D.反应温度34.与乙烷发生卤取代反活性最强的是（A ）A、F2B、Cl2C、I2D、Br235.下列化合物最易发生卤取代反应的是（ C ）A、苯B、硝基苯C、甲苯D、苯乙酮36.与HCl发生卤置换反应活性最大的是（C ）A、伯醇B、仲醇C、叔醇D、苯酚37.在羰基化合物α位的C-酰化反应中，要求反应条件是在（A ）A、碱性催化剂下B、酸性催化剂下C、过氧化物下D、高温高压下38.自由基反应机理重要反应条件是（A ）A、在过氧化物或光照下B、酸性条件下C、碱性条件下D、路易斯酸条件下39.几乎可被称为万能催化剂的是（A ）A、AlCl3B、FeCl3C、ZnCl2D、BF340.在药物合成反应中，下列哪个反应不能用于制备伯胺（B ）A、Hofmann降解反应B、Beckmann重排C、Curtius重排D、Délépine反应41.下列化合物按其与Lucas试剂作用最快的是（D ）A、2-丁醇B、2-甲基-2-丁醇C、2-甲基-1-丙醇D、2-丙醇42.氧原子的酰化反应中常用的酰化试剂不包括（C ）43.A、羧酸B、酸酐C、醇D、酰胺44.乙烯与氯气在光照下进行的反应是属于（A ）A、自由基取代反应B、自由基加成反应C、亲电取代反应D、亲核取代反应45.常见有机反应类型有以下几种，其中可能在有机分子中新产生羟基的反应类型有（C ）①取代反应②加成反应③消去反应④酯化反应⑤加聚反应⑥缩聚反应⑦氧化反应⑧还原反应A、①②③④B、⑤⑥⑦⑧C、①②⑦⑧D、③④⑤⑥46.不饱和烃和卤素的加成反应的影响因素有（C ）①烯烃结构②不同的卤素③催化剂④位阻⑤卤加成的重排反应A、①②③④B、①②③⑤C、①②④⑤D、①③④⑤47.药物合成中卤化反应的目的（A ）A、制备具有不同生理活性的含卤素有机药物B、建立碳碳-键以及碳-杂键C、脱去简单小分子D、发生自身缩合48.在反应中亲电试剂存在几种形式？（A ）49.A、1 B、2 C、3 D、450.可用来提高羧酸反应活性的催化剂包括（A ）A、质子酸B、EDTAC、金属钠D、金属钾51.由羧酸和醇制备酯常用的缩水剂是（D ）A、Lewis酸B、质子酸C、碱D、DCC52.羧酸与以下哪个试剂反应可以制备酰氯（A ）A、SOCl2B、DMFC、HClD、Py53.克莱门森（Clemmensen）还原可用锌汞齐将酮基转化为下列哪个基团（B ）A、醇羟基B、亚甲基C、羧基D、双键54.下列官能团按被还原的活性由大到小排列，哪项为正确的顺序（B ）A、酰胺>醛>酮>酰卤B、酰卤>醛>酮>酰胺C、酰卤>酰胺>醛>酮D、醛>酮>酰卤>酰胺55.催化氢化优先还原下列哪个基团（B ）A、烯键B、炔键C、醛酮羰基D、酰胺56.引入较大烃基时应选择（A ）烃化剂。
喜炎平注射液治疗癌性发热30例临床观察
喜炎平注射液治疗癌性发热30例临床观察作者：王真来源：《云南中医中药杂志》2012年第02期关键词：癌性发热；喜炎平注射液；疗效中图分类号：R255.1文献标识码：B文章编号：1007-2349（2012）02-0031-01现代医学认为，癌性发热主要由于肿瘤迅速生长而发生缺血、坏死、液化或肿瘤组织所释放的大量炎症介质或毒性产物引起［1~2］。
其热势缠绵，经久不愈，严重影响了肿瘤患者的生存质量。
笔者从2009年6月开始使用喜炎平注射液静滴治疗癌性发热，取得一定疗效，现报道如下。
1临床资料1.1纳入标准（1）经病理组织学或影像学检查明确诊断为恶性肿瘤；（2）癌性发热：发热超过37.5℃；发热时间>２周，血、尿常规检查及全胸片，病原学检查如痰培养、尿培养、血培养、咽拭子等检查未见感染征象，广谱抗生素治疗１周无效；（3）自愿纳入研究者。
1.2排除标准（1）感染性发热；（2）已明确为其他疾病，如合并自身免疫性疾病所致发热患者；（3）对研究治疗药物过敏者；（4）拒绝纳入研究者。
1.3临床资料2009年6月~2011年6月在本院内科，根据纳入标准及排除标准筛选60例住院患者，并征得患者同意。
随机分为2组。
治疗组30例，男17例，女13例；年龄35~70岁，平均65岁；其中肺癌7例，乳腺癌6例，胃癌8例，肠癌6例，恶性淋巴瘤3例。
对照组30例，男16例，女14例；年龄32～69岁，平均62岁；肺癌4例，乳腺癌6例，胃癌9例，肠癌8例，恶性淋巴瘤3例。
2组资料无显著性差异（P>0.05），具有可比性。
2方法2.1治疗方法治疗组：予喜炎平注射液（江西青峰制药有限公司生产，国药准字Z20026249，产品批号：20110115）60 mL加入5％氯化钠250 mL静滴，每日1次。
对照组：消炎痛25 mg口服，每日3次。
2组疗程均为7 d，治疗过程中均停用抗生素、激素及其它退热药物。
2.2统计学方法应用SPSS 10.0统计软件。
利用生物合成途径生产新的氨基糖苷衍生物
重 组质 粒 ｐ Ｋ ２ 和ｐ Ｋ一 ８ Ｓ ５ Ｓ ２ ，分 别 以ｐ ＢＲ ５ Ｉ ２ 和
和阳性菌均有抑杀作用。大观霉素的遗传学和生物
化 学 的研 究 是 以其 生 物合 成 基 因簇 的分 离和 部 分 基
链霉胺 （ 一 ２ＤＯＳ ）上产 生２Ｎ 乙酰 巴隆霉胺 ，Ｋ ｃ 作 ．－ ａＡ 为一 脱 乙酰基 酶 脱 去 乙酰 基 ，最 终生 成 巴隆 霉胺 。 ＤＮＰＤ． 那霉 素水 解物 是各 种 形式 的卡 那 霉素共 同 ． 卡
霉 素 等 ；另 一 类包 含 共 同 的２ 脱 氧 链 霉氨 苷 元 ，包 一 括 ：庆 大 霉 素 、卡 那 霉 素 、妥 布 霉素 、丁酰 苷 菌 素 及 西索 霉 素 等 。对 于 前 一类 ，遗传 学和 酶 学研 究 已 经 很成 功 ，而 另一 类 除 新霉 素 和 丁酰 苷 菌 素外 ，其 它 还 了解 不 多 。 因此 ，氨 基 糖 苷类 抗 生 素 的 生物 合
表达 。
关键词 ：氨基糖 苷类 ；异源宿主；卡那霉 素； 氧卡那霉素；卡那霉素链霉菌 中图分类号：Ｒ ７ ． ２ ９ ８１ 文献标识码 ：Ａ 文章编号：１０ ．７ １２ １）６０ ７ —３ ０ １８ ５ （０ ００ —２ ８０
氨 基 糖 苷类 抗 生 素 可 分成 两 大 类 ：一类 其 生 物 合 成 从肌 醇 开始 ，包 括 ：链 霉 素 、福 提 霉素 和 大 观
菌 胺 ，假 二 糖 由一 个 氨基 环 多 醇 单体 （ 线胺 ）和 放
一
个非 氨 基 糖 （ ｃｉｏ ｐ ｃｏ ｅ 一糖基 衍 生 物６ 磷 ａ ｔ ｓ ｅｔ ｓ ） ｎ 一
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Synthesis and antitumor activity of 12 Nacylaminomethyl 14deoxyandrographolide derivatives
XU Chong，WANG Zhengtao *
MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines，Institute of Chinese Materia Medica，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201210，China
Journal of China Pharmaceutical University
学报 2011 ， 42 （ 1 ） ： 29 － 33
29
12［ N-酰基氨甲基］ 14-去氧穿心莲内酯 衍生物的合成及抗肿瘤活性
徐 冲， 王峥涛
*
（ 上海中医药大学中药研究所， 教育部中药标准化重点实验室， 上海 201210 ） 摘 要 在中药穿心莲主要有效成分穿心莲内酯的 12 位引入 N酰基氨甲基， 合成一系列衍生物， 并研究其抗肿瘤活
Fax： 021 －51322519 Email： wangzht@ hotmail. com
0604 收稿日期 2010-
*
通讯作者
Teห้องสมุดไป่ตู้： 021 －51322507
30
学 报
Journal of China Pharmaceutical University
第 42 卷
内酯（ 2） ， 此中间产物经锌粉盐酸法还原成 12氨基 14去氧穿心莲内酯（ 3 ） ， 最后化合物 3 与羧酸 甲基HOBt 作用下生成目标化合物 4a 4n； 与磺 在 EDC， 酰氯反应生成磺酰胺 5a 5c（ 路线 1） 。 2 合成实验
Abstract Andrographolide is one of the main active constituent of Andrographis paniculata． Many studies have been done on its structural modification in order to improve the potency． In this paper，a series of andrographolide derivatives with the structure of 12［N acyl aminomethyl］14deoxyandrographolide were synthesized starting from the parent compound andrographolide via Michael addition，reduction and amidation reactions． All the compounds were identified by MS and NMR analysis. Their antitumor activities were preliminarily tested on cancer cell lines U87 and MCF7 by MTT method． However，none of the tested compunds was more potent than the parent compound，suggesting that the long alkyl chains introduced to C12 of andrographolide might decrease the antitumor activity． Key words andrographolide; acylation; derivative; synthesis; antitumor activity
19） ， 3. 26（ 1H， d， J = 11. 1 Hz， 19 ） ， 1. 19 （ 3H， s， CH3 18 ） ， βH0. 62（ 3H， s， CH3 20） ； ESIMS m / z： 393. 8［ M + H］+ 。
［9－ 11 ］ 。 基于以上考虑， 其抗肿瘤活性 本研究在穿 并保 心莲内酯的 12 位引入亲水性 （ 磺 ） 酰胺基团， 单独考察 12 位取代对穿 持 3 和 19 位的羟基游离，
穿心莲内酯是中药穿心莲（ Andrographis paniculata） 的主要有效成分， 具有广泛的药理活性。 临 床主要用于小儿肺炎和上呼吸道感染。 近些年很 多研究关注其抗肿瘤活性， 据报道穿心莲内酯对多 种肿瘤有抑制活性
［1－ 5 ］
心莲内酯抗肿瘤活性的影响。 1 合成方法
。 国内外药物化学家对穿
心莲内酯进行了大量的结构修饰 ， 探讨了它们的构 效 关 系， 然而仅少数改造提高了其抗肿瘤活 性 。有研究表明对穿心莲内酯 12 位引入取代 、 苯胺 苄胺、 脲嘧啶以及乙酰胺等含氮基团能提高
*
［6－ 8 ］
穿心莲内酯 （ 1 ） 与硝基甲烷在甲醇钠的作用 13 双键的移位 下， 发生 Michael 加成反应， 伴随 12， 1214并脱去一分子水生成 硝基甲基 去氧穿心莲
14性。在甲醇钠作用下， 穿心莲内酯（ 1 ） 与硝基甲烷进行 Michael 加成反应， 重排生成 12硝基甲基去氧穿心莲内酯（ 2 ） ， 14再以锌粉盐酸还原硝基生成 12氨基甲基去氧穿心莲内酯（ 3 ） ， 最后以 HOBt 和 EDC 催化缩合羧酸反应生成一系列目标 酰胺（ 4 ） 以及与磺酰氯反应生成磺酰胺（ 5 ） ； 制备的穿心莲内酯衍生物（ 4a 关键词 穿心莲内酯； 酰化； 衍生物； 合成； 抗肿瘤活性 R914. 5 文献标识码 A 文章编号 1000 － 5048 （ 2011 ） 01 － 0029 － 05 4n 和 5a 5c ） 的结构经质谱和磁共振谱分析 证实。初步的抗肿瘤活性筛选显示制得的化合物抗肿瘤活性较弱； 12 位引入较长亲水基团可能会导致抗肿瘤活性降低 。 中图分类号