动脉硬化发生机制---1

一、动脉粥样硬化的形成过程

动脉粥样硬化发生的先决条件就是内皮损伤，因为动脉粥样硬化

主要发生在血管内壁容易损伤的部位，比如说血管分叉的地方，在内

壁损伤的同时，血液中的单核细胞与内皮细胞发生黏附。发生黏附以

后，它会穿透血管内皮细胞，也就是穿透内皮进到血管壁。

所谓的泡沫细胞，就是细胞里吞噬大量的组织成份，一般来讲，

泡沫细胞有两种来源，一种是巨噬细胞源，当血液中的单核细胞进入到血管壁后转化为巨噬细胞。泡沫细胞的另外一个来源是平滑肌细胞，主要来源于动脉壁中层，从图上可以很容易看到它的改变。泡沫细胞形成的同时，平滑肌由中层向内膜下转移，同时发生增值效应，最后形成一个动脉粥样硬化的斑块。一般来讲，成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分，细胞外的基质成份主要是胶原及弹力蛋白等物质。

所谓泡沫细胞就是细胞里吞噬大量的组织成份，一般来讲，泡沫细胞有两种来源，那么肌源性泡沫细胞主要来源于动脉壁的哪一层呢？

二、血浆脂蛋白在

（一）LDL在AS发生过程中的作用

1. LDL受体途径

大量的实验都证实，低密度脂蛋白是促进动脉粥样硬化发生的主要因素。因为动脉粥样硬化的发生过程中沉积的脂质主要来源于低密度脂蛋白，所以它是促进动脉粥样硬化的一个因素。家族性高胆固醇血症（FH）由

于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或损失而引起。 LDL受体基因的突变可能有几个地方，第一个地方就是内质网合成的部位；第二个就是转移的过程，LDL受体基因合成以后首先要转移到高尔基体；第三个就是跟细胞膜的结合时；第四个就是聚集的过程；最后一个是再循环的过程，也就是说，一个受体吞噬低密度脂蛋白以后，可以重新被利用。以上任何一个地方、任何一个环节出问题，都有可能导致疾病的发生。

2．清道夫受体途径

清道夫受体最早发现是在体外，体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）。研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体，称为清道夫受体（SR）。

低密度脂蛋白受体有三种类型：A型、B型和C型。其中跟动脉粥样硬化有关系的是A型和B型。清道夫受体其中有一种类型就是A型，SR-A主要存在于不同组织和器官的巨噬细胞系上，在某些平滑肌细胞、成纤维细胞、人类肾小球细胞、中枢神经系统内的小胶质细胞上也有SR-A的表达。 A类清道夫受体有三种亚型，包括SR-AI、SR-AII和SR-AIII。在AS病变区，SR-AI、SR-AII主要在巨噬细胞表达。SR-AI和SR-AII不受细胞内胆固醇的下调作用，可导致泡沫细胞的形成。在单核细胞向巨噬细胞的分化过程中，伴随SR-AI快速选择性升高，这种高水平表达维持到单核源巨噬细胞变成充满胆固醇脂质的泡沫细胞为止，而SR-AII无明显改变。

SR-AI型清道夫受体能在单核细胞向巨噬细胞转移过程中升高是因为很多的刺激，常见的刺激因子包含肿瘤坏死因子α（TNF-α）、Y干扰素（INF-Y）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落到刺激因子（GM-CSF）。这些细胞因子在受体增加过程中起着一个调节作用，它促进受体的表达。

CD36属于B型受体，CD36在内皮细胞、血小板、单核细胞和巨噬细胞均有表达，是摄取修饰LDL的主要受体。A型和CD36都能够摄取经过修饰的低密度脂蛋白。

SR-A和CD36的不同之处在于：SR-A与OX-LDL结合的部位在载脂蛋白部分，CD36的结合部位在脂质部分；完全氧化的LDL主要通过SR-A途径，不完全氧化的LDL主要通过CD36途径被摄取和降解。

（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发

生中的作用

氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发生中

的作用，LDL含有多价不饱和脂肪酸，碳氢键的键能

小，因此氢易被O2和OH-抽提，这是LDL氧化修饰

的起始点。已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、

单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL，这与细胞释放的自

由有密切关系。

大量研究结果证明在体内有oxLDL的存在，在

家兔和人的AS斑块中提取的蛋白质成份含有oxLDL。应有免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实AS在的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在。在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体，通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻AS斑块形成。

ox-LDL致AS的机制：首先也是最重要的方式就是，经过氧化修饰的低密度脂蛋白可以被巨噬细胞上的清道夫受体摄取，因为它是一种经过修饰以后的脂蛋白。所以它能够促进大量的巨噬细胞转变为泡沫细胞，也是促进脂质的沉积。第二，氧化型的低密度脂蛋白对内皮细胞能够产生毒性作用，导致内皮细胞的损伤。而动脉粥样硬化的形成过程中很重要的一个先决条件就是内皮的损伤发生。氧化型的低密度脂蛋白选择性作用于细胞增殖周期的S期，诱使内皮组织变性、坏死、脱落。

植物凝集素样OX-LDL受体-1（LOX-1）存在与内皮细胞，介导内皮细胞对OX-LDL的摄取。低浓度OX-LDL 使内皮细胞LOX-1（mRNA和蛋白）表达增高，而天然的LDL无明显影响。高浓度OX-LDL（100ug/ml）可降低内皮细胞LOX-1的表达，这可能与OX-LDL的细胞毒性有关。植物凝集素样OX-LDL受体-1可通过下面一些途径促进动脉粥样硬化的发生。如可促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化；可以直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成，因为很多斑块是在血栓形成的基础之上形成的；促使血管平滑肌细胞迁移和增殖，所谓迁移就是从动脉壁的中层向内皮下转移的一个过程。

（二）HDL在AS发生中的作用

大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明HDL有抗AS作用。HDL抗AS的作用机制为：1．胆固醇逆向转运（RCT）：将多余胆固醇由肝外组织运至肝脏清除的过程称为胆固醇逆转运；而这个转运过程需要借助于高密度脂蛋白来完成。

（1）胆固醇自肝外细胞移出：细胞内的胆固醇向细胞外转移，主要有以下方式：