硫酸氨基葡萄糖_第1个经临床证明的骨关节炎疾病改善药物

编者按　骨关节炎是一种常见肌肉骨骼疾病,是引起残疾的一个主要原因,多见于中老年人。

骨关节炎药物治疗的目标是缓解症状和减缓关节病变的进程,但至今尚无满意的治疗方法,并且随着人口的老龄化,骨关节炎的发病率有明显上升的趋势。

硫酸氨基葡萄糖是天然氨基单糖———氨基葡萄糖的硫酸盐衍生物,经药理研究和规范的临床试验,发现硫酸氨基葡萄糖可缓解骨关节炎临床症状,减缓疾病进程,而且能够长期安全的服用。

近年来国内临床也曾应用,认为效果较好,这对广大骨关节炎病人来说,确实是个好消息。

作者M arliese ANNEFE LD 是欧洲著名的药物治疗学家,曾任职于德国缅因州世界卫生组织风湿性疾病病理学中心,为国际骨关节炎研究协会,欧洲抗风湿病协会,德国、瑞士风湿病协会,德国骨科、老年病学、细胞生物学等学术协会委员。

她在本刊发表的“Glucosam ine sulfate:the first clinical p r oven disease modifying drug for osteoarthritis ”一文综述了国外近年来硫酸氨基葡萄糖临床应用的情况,文笔流畅、资料翔实,反映了骨关节炎药物治疗领域的新动态和新概念,对广大医务工作者了解该药物,以及临床应用均有一定意义。

为便于读者阅读,本刊特提供中文对照文章(见下),译者吴文坚,现在上海第二医科大学附属瑞金医院骨科,邮政编码200025。

[文章编号]100727669(2005)0420259204
硫酸氨基葡萄糖:第1个经临床证明的骨关节炎疾病改善药物
Marliese ANNEFELD
(罗达药厂,米兰蒙扎　20052,意大利)
[收稿日期]　2004210222 [接受日期]　2005202216
[作者简介]　Marliese ANNEFE LD (19462),女,德国人,博士,主要从事风湿性疾病及相关疾病的研究。

[联系人]　Marliese ANNEFE LD 。

Phn:392039273901。

Fax:392039273920371
[关键词]　骨关节炎;关节疾病;药物疗法;关节间
隙狭窄;硫酸氨基葡萄糖
[摘要]　综述了近年发表的关于硫酸氨基葡萄糖
临床研究的3项回顾性分析以及最为瞩目的关于硫酸氨基葡萄糖的临床研究报告,给出了骨关节炎疾
病改善药物(DMOAD )发展的过去、现状和期望的一个侧面,一个最有希望的侧面,希望有助于推动DMOAD 在中国的应用、评价与发展。

[中图分类号]　R684.3;R977.4[文献标识码]　A
在过去的10a 里,对于骨性关节炎(osteoarthri 2tis )药物的研究主要集中在2个方面:一是着重于研发可相对安全地、非特异性地缓解症状但无法改变疾病进程的药物(如昔布类非甾体类抗炎药),另一方面着重于研发可以影响病程以及关节结构改变的药物,即骨关节炎疾病改善药物(disease modifying drug for osteoarthritis,DMOAD )。

在后一类药物中,
硫酸氨基葡萄糖(glucosa m ine sulfate )可能是近年来此类药物中最引人瞩目的。

作用机制　最近,硫酸氨基葡萄糖的作用机制得到了阐明。

氨基葡萄糖吸收后,进入关节组织包括关节软骨
[1]
,随后经软骨细胞作用生成葡萄糖胺聚糖
链的组分[2]
并刺激生理性蛋白多糖的合成。

氨基
葡萄糖可降低包括基质金属蛋白酶在内的分解酶的
活性[325]
,它通过抑制白细胞介素1β(I L 21
β)在软骨细胞内的信号途径,特别是抑制核因子κB (NF 2κB )活性[6,7]
,也可能与氨基葡萄糖具有抗氧化作用相
关[8]
,从而减少受I L 21刺激的酶的表达(如基质金属蛋白酶、诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶22
等)[7]。

无机硫酸基团在硫酸氨基葡萄糖的药效中起着控制软骨葡萄糖胺聚糖和蛋白多糖合成速度的关键作用,在服用硫酸氨基葡萄糖以后,葡萄糖胺聚
糖和蛋白多糖在血浆中的浓度得以升高[9]。

系统回顾性研究　有3篇已发表的系统回顾性研究和荟萃分析(meta 2analysis )文章证实了硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的有效性和安全性。

1　Mc AL I N DON 等[10]
的研究　由美国国立卫生研究院(N I H )资助,以评估氨基葡萄糖、硫酸软骨素以
及其他药物治疗骨关节炎的安全性和有效性。

该研究入选的范围(至1999年6月)限制在持续4wk 以上的安慰剂对照的临床试验,共回顾了6项氨基葡萄糖的临床试验。

尽管有入选范围的局限性,他们
仍然发现了氨基葡萄糖对于骨关节炎的症状有中等程度的缓解效应,治疗4wk以上者效果更加明显。

Mc AL I N DON等认为尽管入选的临床试验的质量一般,但他们为氨基葡萄糖临床试验所计算出来的平均质量评分符合他们提交给医学杂志用于审查的标准,而且与其他治疗骨关节炎的药物的试验质量评分标准相似。

此外,他们根据EGGER等[11]的“倒漏斗图分析”(funnel p l ot analysis)所发现的不对称,可能提示存在发表性偏倚,但是EGGER等[12]本身也承认漏斗图分析出现不对称是十分常见的。

在重要的医学杂志中发表的荟萃分析中,不对称的发生率为38%(在循证医学中明显较低而且较为准确:见下文),这可能与其他的因素,包括真正的不均一性(试验之间结果的真实差异)有关,这种不均一性在骨关节炎的试验中出现是完全可能的,因为病人的选择、疾病的严重程度、评估方法等都可能不一样。

况且,也没有发现未发表的阴性研究存在的证据。

尽管有上述的问题,Mc AL I N DON等仍然得出结论:氨基葡萄糖确实展现出对于缓解骨关节炎的症状有中到大的作用以及良好的安全性。

2　T OWHEE D等[13]的研究　另一项更加详细而准确的荟萃分析在2001年初以循证医学的形式发表,它回顾的文献时期与前述的文章相似(1966年～1999年11月)。

该研究涵盖了16项随机对照研究,包括之前Mc AL I N DON等[10]检验过的或没有检验过的全部安慰剂对照研究。

而且还包含了4项以其他治疗药物为对照的临床试验。

这非常重要,因为标准的骨关节炎的药物治疗包括非特异性的缓解症状的药物如单纯的镇痛药和非甾体类抗炎药(NS A I D s),而入选的试验正是以NS A I D s作为对照药物的。

其中,所有的试验都是随机双盲的,有2029例病人参加(氨基葡萄糖组992例,对照组1037例),平均治疗时间为6.25wk,在对骨关节炎症状进行短期的观察之后随即总结。

多数试验口服相当于硫酸氨基葡萄糖1500mg・d-1作为治疗剂量,以膝关节作为观察对象。

根据现有的方法进行质量评估得出和前述文章不同的结论,T OWHEE D等认为氨基葡萄糖试验的质量总体上与NS A I D s治疗骨关节炎的研究试验一样好(如果不是更好的话),总体的中位质量评分达到9分(总分16分)。

更为重要的是,越是近期的试验越有质量明显提高的趋势,20世纪90年代发表的试验质量就比80年代的好(总体的中位质量评分12vs7.5)。

该文章应用标准化均数差(S MD)评估治疗效果的大小,0.20为小,0.50为中等,≥0.80为大。

硫酸氨基葡萄糖治疗组相对于安慰剂组对疼痛减轻的合并S MD(pooled S MD)非常大,为1.4。

关节功能则应用Lequesne指数评估,治疗组为0.63,安慰剂组为3.5,这与2组治疗前后的变化相对应,例如治疗后Lequesne残障级别变化超过1级以上[14]。

在4个以NS A I D s为对照的试验中,其中2项试验结果中硫酸氨基葡萄糖疗效与NS A I D s相当,另外的2项试验中前者疗效优于后者。

硫酸氨基葡萄糖缓解疼痛的总体S MD为0.86(3项试验),Le2 quesne指数为0.32(2项试验),T OWHEE D等认为试验结果表明:硫酸氨基葡萄糖疗效优于NS A I D s,这可能是骨关节炎治疗学上的重要突破。

这项循证医学研究的作者们认为氨基葡萄糖的安全性总体上很好,他们得出的结论是:氨基葡萄糖对于骨关节炎的治疗是安全而有效的。

他们特别指出,在这些试验之中,仅有一项不是使用原始的硫酸氨基葡萄糖而是用盐酸氨基葡萄糖,而这项试验的结果并没有其他试验那么好,表明原始的硫酸氨基葡萄糖的配方和其中的硫酸基团是非常重要的。

他们最后认为还有必要进行试验以验证药物的长期有效性和安全性。

3　R I CHY等[15]的研究　最近发表的第3项荟萃分析分别评估了硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的有效性和安全性。

被入选的试验报告要求是在当今领先的高标准的条件下生成,以口服硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节骨关节炎的随机、双盲、安慰剂对照临床试验(因而排除了参考物对照的试验)。

因此仅有7项研究入选,其中仅有3项曾被纳入前述的JAMA 和循证医学的回顾性分析。

当这项新的荟萃分析开始的时候,作者有了更大优势去谈论前2个系统性回顾也曾经谈到的话题,即:入选的研究必须是(1)更高质量的,大型的试验;(2)长期的临床试验。

他们最终做到了,2项最近才完成的临床成果完全满足了他们的入选要求,它们分别是2001年发表于Lancet[16]和2002年发表于A rch I ntern Med[17]上的2个独立的、高质量的、长期的、以硫酸氨基葡萄糖开展的临床试验,这是前述的JAMA和循证医学的回顾性分析所不可能收集到的。

这项研究分析了1020例进行硫酸氨基葡萄糖临床试验病人的数据,这些试验的平均质量评分非常高:90%符合所采用的评分方法。

2项为期3a的硫酸氨基葡萄糖的长期临床试验[16,17]以放射学的方法评估关节间隙变化,2项试验结果一致,充分证据表明了硫酸氨基葡萄糖对关节结构的影响。

将这些以参数表示的弱到中等程度的影响转换为自然单位后,即表达出十分显著的临床效果。

尚没有足够的数据去评估关于可能存在的软骨素对关节结构的影响。

这项荟萃分析使用了全球通用的评估程序去客观的表达,无论在长期还是短期的试验中,氨基葡萄糖缓解骨关节炎症状的效果,对应的治疗效果比前面2项研究所提到的要弱些,因为该项研究者对这项研究的入选要求更加严格,分析的模型更加保守。

与前述的Mc AL I N DON等[10]的研究不同,该项研究的作者以坚实的结果排除了任何可能的发表偏倚。

临床试验　以下给出2项硫酸氨基葡萄糖的长期试验以及更为详细的情况。

1　REGI N STER等[16]的研究　在这个试验中总共有212例膝关节骨关节炎病人(平均年龄66a; 76%女性),随机分为2组,其中一组不间断地给予口服硫酸氨基葡萄糖1500mg・d-1,另外一组给予安慰剂,以双盲的方式治疗3a。

疾病的严重程度以症状以及关节结构改变程度划分,分为轻度到中度。

经3a治疗以后,以WOMAC指数来评估关节疼痛和功能,硫酸氨基葡萄糖组的改善明显优于安慰剂组。

以该项全球通用的指数衡量,安慰剂组严重程度恶化为0～10%,而硫酸氨基葡萄糖组,无论是按意向分析(I TT)还是按完成试验方案分析(PP),改善高达25%,与安慰剂组比较差异显著。

作为首次骨关节炎的干预治疗观察,这项试验将显著的长期症状改善与显著的结构改善关联起来。

主要判断结构改变的终点指标是用2种方法测定关节间隙狭窄程度(JS N):借助数字影像分析判读内侧胫骨2股骨间室的平均关节间隙和在放大镜帮助下肉眼测量关节最狭窄部分的间隙。

分别在入选时、1a后、3a后按当时的最好标准拍正常负重、膝关节完全伸展的后正位X线片。

安慰剂组关节平均间隙大约每年减少0.1mm,这与文献报道的骨关节炎的发展符合,同时期硫酸氨基葡萄糖组关节间隙没有明显变化,终结时2组间有明显差异。

不仅如此,安慰剂组30%病人表现出超过0.5mm以上的关节平均间隙狭窄,其严重程度到了几乎可以预后病人将来会致残,而硫酸氨基葡萄糖组仅有15%出现这种情况(P=0.013)。

2组在不良事件的发生频率或发生模式上没有明显的差异。

实验室检验也没有发现药物对其他器官或代谢功能有明显的影响。

笔者特别警告不要把这项研究的结果扩大到一些号称含有氨基葡萄糖的营养品上,因为这些营养品的配方没有得到控制,而本研究采用的是高标准配方的硫酸氨基葡萄糖制品。

在随之的评论中,氨基葡萄糖被认为是治疗骨关节炎的新时代的曙光,而REGI N STER等的试验被认为是骨关节炎研究中的里程碑[18]。

BRUYERE等发表了2篇延伸自REGI N STER 等的文章。

在第1篇文章[19]中,他们发现临床症状和关节结构改变的放射学参数不平行,而后者是公认的判定骨关节炎病程的指标。

但是,膝关节疼痛和关节间隙狭窄程度有中等程度的联系。

有趣的是,氨基葡萄糖缓解症状的作用和原来关节结构严重程度及其发展没有关系。

这后一情况在第2篇报道[20]中有所描述:安慰剂组中最初关节结构保留最好的病人在3a以后关节间隙狭窄却最严重,而治疗组中这些病人的缓解症状的作用更加明显。

2　P AVE LK A等[17]的研究　在这个试验中,其研究指标和病人人群特征与REGI N STER等报道的相似(202膝关节骨关节炎病人,平均年龄62a,78%女性),进一步证实了REGI N STER等的结论。

经过3a的治疗,硫酸氨基葡萄糖组的Lequesne指数得到稳定的改善(基础值为轻到中度的8～9分),在治疗的1a和随后的时间内这种改善保持恒定直至研究结束,此模式与安慰剂组有显著区别。

无论是应用WOMAC指数或者其子标准还是以Lequesne指数作为指标,3a后治疗组关节疼痛、功能受限、关节僵硬等指标的缓解均明显优于安慰剂,这和REGI N2 STER等的观察结果相似。

也是在这项研究中,同样的方法和相似的效果,获得的结构改善作用惊人:安慰剂组的关节间隙狭窄逐年进展,而氨基葡萄糖组关节间隙宽度平均值没有明显减少。

安慰剂组病人中关节间隙宽度减少超过0.5mm的有14%,这个比例在硫酸氨基葡萄糖组为5%(P=0.05)。

研究进一步分析了骨关节炎放射学特征并与前一项的研究比较后发现,安慰剂组骨赘评分加重的病人比例为硫酸氨基葡萄糖组的3倍。

研究还发现硫酸氨基葡萄糖和安慰剂安全性相似并在研究发表时给与了详细描述。

与REGI N STER等的文章一样,作者强调结果不适用于其他的氨基葡萄糖制品。

非常有趣的是,REGI N STER和P AVELK A等因为使用传统的膝关节站立位片(完全伸直)评估关节结构的破坏而受到质疑。

虽然试验研究设计符合
当时的金标准,至今也没有更好的技术出现,但有假设认为硫酸氨基葡萄糖相对于安慰剂有明显的缓解疼痛的作用,因而影响了膝关节伸直的角度(膝关节可以伸得更直),这可能会影响关节间隙的测量,夸大了2个对比组之间的差异。

虽然批评的人肯定了硫酸氨基葡萄糖有长期缓解疼痛的作用,2项试验的作者通过P AVE LK A等的报道(该报道在质疑出现之后全文发表)和一篇有关关节疾病的摘要[21]指出:疼痛的缓解不会影响关节间隙的测定,进一步地确认硫酸氨基葡萄糖有缓解结构改变的作用。

对于硫酸氨基葡萄糖进行长期的“决定性试验”(p ivotal trial)是非常重要的,它可以评估药物长期持续使用以后的安全性,对于治疗这种慢性疾病的药物进行这种试验是非常少见的。

与短期临床试验结果相似,硫酸氨基葡萄糖组和安慰剂组的安全性特征相似,为轻到中度或一过性,2组的不良事件的发生率也近似。

在所有的短期和长期的临床试验中,没有常规实验室检查出现多种改变的报道。

事实上,氨基葡萄糖的作用机制中没有说明可能会产生毒性的特征。

和传统的NS A I D s不同,氨基葡萄糖不会抑制环氧化酶21的活性,所以它的胃肠道安全性格外好。

其他　氨基葡萄糖是一种氨基单糖,因而与葡萄糖代谢有关的问题也有可能影响安全性。

最近,有人在动物实验中,静脉注射超过药理剂量的氨基葡萄糖,发现这种复合物可能会通过一个复杂的氨基己糖途径(葡萄糖代谢的另外一条途径)而增加胰岛素抵抗[22]。

但是最近的2项人体研究使用超大剂量的氨基葡萄糖静脉注射[23]甚至动脉内注射[24],却未发现这种机制发生在人身上,胰岛素的敏感性、分泌或作用也没有受到氨基葡萄糖的影响。

最近的报道[25]表明,即使病人的基础血糖比较高,短期摄入氨基葡萄糖也不会影响空腹血糖的水平;而REGI N STER等进行的长期“决定性试验”发现平均空腹血糖水平有下降的趋势。

在P AVELK A等的长期试验中,有4例病人在治疗过程中患糖尿病,但是3例是安慰剂组,仅1例是硫酸氨基葡萄糖组的病人。

最新的一个报道[26],包括26例患有2型糖尿病的老年病人服用1500mg・d-1氨基葡萄糖加1200mg・d-1硫酸软骨素或者安慰剂(随机、双盲试验)治疗90d。

在试验过程中没有病人改变糖尿病的治疗方案,2组治疗结束后糖化血红蛋白(HbA
1c
)没有差异,治疗组内治疗前后Hb A
1c
也没有明显差别。

骨关节炎是一种慢性疾病,有很多的老年病人需要同时接受其他疾病的治疗。

氨基葡萄糖不会和其他药物竞争吸收机制,吸收以后不与血浆蛋白结合。

这种内源性物质的最终代谢结果就是合成蛋白多糖,或者不依赖于细胞色素酶而降解。

所以,氨基葡萄糖的生化、药动学和代谢特性都提示该药物很少会出现药物的相互作用。

结论　到目前为止,所有的临床资料都提示硫酸氨基葡萄糖提供了唯一的治疗骨关节炎的机会,特别对于老年病人。

第1次有一个药物可以长期而安全的服用,缓解症状和减少关节结构破坏以减缓疾病的发展。

这暗示病人和医生可以彻底的改变他们以往的观念,减轻他们长期治疗骨关节炎的压力,这种治疗方法更为简单而且不影响对其他疾病的治疗。

[参考文献]
[1]2[26]See above
药学类中文核心期刊表(第4版)
序号刊 号序号刊 号序号刊 号
1药学学报7中国药理学通报13中国药房
2中国药学杂志8中国抗生素杂志14中国现代应用药学
3中国医院药学杂志9中国药科大学学报15华西药学杂志
4药物分析杂志10中国药理学与毒理学杂志16沈阳药科大学学报
5中国医药工业杂志11中国新药杂志
6中国新药与临床杂志12中国临床药理学杂志
(引自《中文核心期刊要目总览》2004年版)。