PBC-AIH重叠综合征诊断和治疗

Murayori P等还发现，SMA阳性率低于AIH 患者
抗-dsDNA的阳性率PBC-AIH明显高于AIH 和PBC组；最新发现AMA和抗-dsDNA双阳 性率PBC-AIH患者明显高于AIH和PBC
提示，AMA和抗-dsDNA双阳性也许是PBCAIH较为特异的血清学表现
PBC-AIH组织学特点
➢组织病理学分析提示：重叠综合征患者 中或重度界面性肝炎占100% ，胆管病 变占81.25%
左图：门管区突出 的慢性炎性浸润而 胆小管丧失
右图：界板性炎症
Computed tomography scan of the abdomen Showing hepatosplenomegaly. The liver is heterogeneous
Neuhauser、Muratori及Hennes等： 简化的IAIHG评分系统+PBC
AIH简化评分标准 (2008)
变量 ANA或SMA ANA或SMA 或LKM-1 或SLA IgG
肝组织学
标准
1:40 1:80 1:40 阳性 >正常值上限 >1.1倍正常值 符合AIH
分值 1分
2分
1分 2分 1分
重叠综合征通常是指同一患者在同一时间段或 病程中具备 PBC/AIH/PSC/AIC等两种疾病的临床 表现、血清学及组织学特征
重叠综合征的类型与发生率
原发性胆汁性肝硬化（PBC）与自身免疫性肝炎 （AIH）同时发生的临床共存状态称之为“PBCAIH重叠综合征”。
PBC-AIH患病率
据报道，PBC患者中PBC-AIH的患病率为 4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率 为5%-8.3%。
改变
另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、药物等因素所引 起的肝损者
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PBC-AIH重叠综合征的诊断标准
欧洲临床研究标准
符合PBC的2或3条标准
满足AIH的2或3条标准
•ALP > 2 ×ULN 或 r-GT> 5×
ULN
•AMA 阳性
•小胆管炎症
•ALT > 5 × ULN •IgG > 2 × ULN 或 抗SMA 阳性 •汇管区和汇管周围淋巴/浆细胞浸 润
结论 联合治疗组与UDCA单一 治疗组相比肝纤维化程度 明显减轻
J Hepatol. 2006;44:400-6
支持免疫抑制剂联合UDCA治疗PBC-AIH
Chazouillères 等 Hepatology 1998,28: 296– 301
J. Hepatol. 2006,44 :400–406.
with an irregular contour. The hepatic vein could not be visualized.
PBC-AIH诊断小结
PBC 患者重叠AIH特征的预后较单纯PBC患者 差
之所以将PBC-AIH重叠综合征与PBC鉴别开来， 主要是考虑治疗方案及预后不同
Silveira MG, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1244-50
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自身免疫性肝病分类
肝功能损害为主
AIH
PSC
OS
胆管损害及胆汁淤积为主
PBC
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自身免疫性肝炎
SOS 或
VOD
肝细胞性胆汁淤积
自身免疫性胆管炎
原发性硬化性胆管炎
导致胆汁淤积的病因部位原发性胆汁性肝硬化 大胆管阻塞
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肝病学领域的重叠综合征
这组疾病的临床表现、生化、免疫和组织学特 点常常交叉重叠，使临床鉴别相当困难
英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南 Dermot Gleeson, Michael A Heneghan Gut 2011;60:1611-1629
/
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从临床实际出发, 通常推荐起始应用UDCA.
患者开始往往拒绝用糖皮质激素治疗
Heurgue A等对115例患者使用 Chazouillères的诊断标准，确诊了15例 PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性 肝病中的发病率为13.9%。
Heurgue A,Vitry F,Diebold MD etal.Gastroenterol Clin Biol 2007,31:17-25.
PBC-AIH患者实验室检查特点
AIH-PBC重叠综合征既有AIH的特点： ALT显著升高， 高丙种球蛋白血症 血清SMA和/或ANA阳性； 还有类似PBC的一些特征： 血清AMA阳性 胆汁淤积的生化表现：血清ALP显著升高
Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25(2):376-382.
马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页
44例PBC-AIH患者随访过程中（随访中位时 间3.9年，0.5年至11.3年）， 13例（29.55%）患者出现病情进展，其中， 5例由活动性肝炎发展至肝硬化， 6例患者发展至失代偿期肝硬化并出现肝硬化 并发症， 2例死亡 。
典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体、
高水平的血清ALP或者胆道受阻出现的病 理特点
同样地，PBC的诊断标准由于出现血清转
氨酶和IgG水平明显升高、病理显示中-重 度界面性肝炎而受到质疑
PBC-AIH的诊断标准
Czaja等（1998年） PBC+IAIHG修订的积分系统 积分≥10分
Lohse 等（1999年）： 1、AMA阳性患者同时存在胆管损伤和肝细胞损伤， 2、AMA阳性的患者出现ALT≥2UNL 或出现高滴度ANA、SMA、SLA
Chazouilleres Silveira Laurent
25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
8.40%
7.50%
19.30% 20.60% 9.20%
PBC-AIH患病率
Yokokawa J等对144例PBC和73例AIH患者进 行研究，使用Chazouillères的诊断标准，确诊 16例PBC-AIH患者
邱德凯等
胃肠病学 2004,9:340-343
马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页
免疫抑制剂适应证
参照AIH的治疗
绝对适应证
相对适应证
•血清AST≥ULN10倍
•有乏力、黄疸、关节痛等 症状
•血清AST≥ULN5倍且γ-球蛋 •血清AST及γ-球蛋白异常
白≥ULN2倍
➢ 各种炎症细胞直接浸润胆管和肝细胞 ➢ 与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区和
汇管区周围淋巴细胞浆细胞浸润和/或胆管消 失
➢ 界面炎或与肝细胞肿胀或嗜酸性坏死有关的 弥漫性炎性细胞浸润
PBC-AIH组织学特点
➢但是如果汇管区炎症和界面炎不 伴有明显的弥漫性肝炎（AIH）或 胆管减少（PBC）仅依靠组织学 不可能区分AIH和2期PBC
PBC-AIH的诊断标准
Chazouillères 等报道的诊断标准
Chazouillères等的诊断标准敏感性和特异性均 较高分别为92%和97%，优于修正的IAIHG评分 和简化IAIHG评分系统 ，但这些标准还未取得 国际共识。
Journal of Hepatology 2011,54:374–385
典型AIH表现 2分
排除病毒性肝炎 是
2分
≥6
≥7
备注
多项同时出现最多2分
界面型肝炎、汇管区和小叶内淋 巴、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花 结被认为是特征性的AIH组织学 改变，3项同时存在时为典型AIH 表现
AIH可能 确诊AIH
PBC的诊断
2000年美国肝病学会(AASLD) 建议： (1) 碱性磷酸酶(ALP)等指标升高 (2) 上腹部B超或ERCP,MRCP检查示胆管正常 (3) 血清抗线粒体抗体(AMA)和/或AMA-M2亚型阳性 (4) 如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合PBC的
PBC-AIH重叠综合征 诊断和治疗
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目录
自身免疫性肝病的分类 PBC-AIH OS：患病率 PBC-AIH OS：诊断标准 PBC-AIH OS：实验室特点 PBC-AIH OS：组织学特点 PBC-AIH OS：治疗 PBC-AIH OS：我们的研究结果 PBC-AIH OS：新的治疗方法及思考
标准方案 •糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）±硫唑嘌呤
诱导缓解治疗1 单一方案
诱导缓解治疗2
联合方案
PBC-AIH重叠综合征的治疗
确诊PBC随访的患者（N=144）
PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义： 满足上述的欧洲临床研究标准
OLS： n＝16 UDCA或Cortic. n＝3：all developed cirrhosis, varices, ascites, encephalopathy, or died . UDCA联合Cortic. n=13：all responded well, only 2 developed cirrhosis.
PBC中PBC-AIH患病率11% AIH中PBC-AIH患病率21%
Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382
PBC-AIH的诊断
在诊断AIH和PBC时，发现各自独立的诊
断指标不足以描述疾病进展过程中的临床、 实验室、病理等方面特点
Lohse 等
Hepatology 1999,29: 1078–84.
Yokokawa 等
J Gastroenterol Hepatol 2010,25: 376-382
Gunsar等
Hepatogastroenterology 2002,49: 1195–1200
Heurgué等
Gastroenterol. Clin.Biol. 2007,31:17–25
尚未到达绝对标准的
•病理学检查有桥接坏死 •病理学存在界面性肝
或多小叶坏死
炎
治疗-免疫抑制剂应用指征
中重度AIH：存在下列一个或以上表现: ①血清AST＞5倍正常上限 ②血清球蛋白＞2倍正常上限 ③肝组织学存在桥接样坏死
虽不满足上述标准，但仍应考虑免疫抑制治疗的Байду номын сангаас： ①患者有临床症状 ②肝活检证实肝硬化的AIH患者，由于这是预后不佳的特征 ③年轻患者，希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬 化
PBC-AIH重叠综合征发生率
由于PBC-AIH 重叠综合征尚无公认的诊断标准，故 其确切的发病率及治疗方案仍不清楚。
应用不同的诊断标准，典型的PBC患者合并AIH 的 发生率从9％～20%不等。
Prevalence of PBC/AIH overlap syndrome
Suzuki Yoshiyuki Czaja
结论：
UDCA联合糖皮质激素（ Cortic. ）治疗方案优于UDCA或Cortic. 单一治疗
Yokokawa etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382
PBC-AIH重叠综合征的治疗
17例PBC-AIH重叠综合征的治疗及其应答
PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义： 满足上述的欧洲临床研究标准
PBC-AIH的治疗
➢ 免疫抑制（主要是类固醇口服）是AIH常规 和高度有效的治疗方法
➢ 熊去氧胆酸（UDCA）被推荐用于减缓 PBC的疾病进展
➢ 几项研究证实，有PBC和AIH重叠特征的患 者对免疫抑制治疗有阳性应答
免疫抑制剂的应用
参照AIH的治疗 分两阶段
•诱导缓解 (Remission therapy) •维持治疗(Maintenance therapy)
一般在UDCA最初治疗无生化应答时,才考虑加 用糖皮质激素
的确有部分重叠综合征患者应用UDCA治疗可获 得生化应答
应用其他免疫抑制剂 (如, 硫唑嘌呤) 长期治疗 AIH-PBC重叠综合征的价值仍不清楚, 但在治 疗AIH 患者时,硫唑嘌呤替代激素长期治疗是有 效的
我科研究发现： 根据Chazouillères诊断标准，从393例自身免疫性 肝病中诊断44例PBC-AIH患者 •44例PBC-AIH患者使用UDCA联合免疫抑制剂治疗 •PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平 均较治疗前明显下降 •病情缓解27例（61.36%），不完全应答13例 （29.55%），治疗失败4例（9.09%），病情缓解患 者中停药6例，其中复发5例（83.33%）