医学遗传学单基因病

医学遗传学单基因病
23/78
延迟显性
带有致病基因杂合子(Aa)个体在出生时未表现 出疾病状态，待到出生后一定年纪阶段才发病。
Ⅰ
45
100
1
2
80
Ⅱ 1
Ⅲ 1
32 23 21 2
40 4
42 3
60
40
5
20
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100)
34/78
近亲结婚
假如一个AR病携带者频率为0.01 假如一个AR病携带者频率为0.001
随机婚配 近亲婚配（三级亲属）
医学遗传学单基因病
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近亲结婚
亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个 有共同祖先个体在某一基因座上含有 相同等位基因概率。
结论：❖ 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR 风险高。
共显性遗传
是指不一样等位基因之间没有显性和隐性 关系，在杂合子中这些等位基因所决定性状 都能充分完全表现出来。
ABO血型系统 (MIM 110300) MN血型系统 (MIM 111300)
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance) ❖ 不规则显性遗传(irregular dominance) ❖ 共显性遗传(codominance) ❖ 延迟显性遗传(delayed dominance)
医学遗传学单基因病
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近亲结婚
Ⅰ
1
2
Ⅱa
1
2
医学遗传学单基因病
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近亲结婚
亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个 有共同祖先个体在某一基因座上含有 相同等位基因概率。
❖ 一级亲属 ❖ 二级亲属 ❖ 三级亲属
0.5 0.25 0.125
医学遗传学单基因病
Ⅳ 12 3
多指轴后AⅠ型 (MIM 174200)
医学遗传学单基因病
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不规则显性
Ⅰ
外显率(penetrance)：指一定基因
1
2
型个体在特定环境中形成
Ⅱ
对应表型百分比，普通用
1
2
3 百分率(％)表示。
Ⅲ
完全外显
1
2
3 (complete penetrance)
Ⅳ 12 3
不完全外显 (incomplete penetrance)
医学遗传学单基因病
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OMIM Statistics for April 23,
Autosomal X-linked Y-linked Mitochondrial
15686 930 56 63
16735
医学遗传学单基因病
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基本概念
基因座(locus) 等位基因(allele) 基因型(genotype) 表型(phenotype) 纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote) 显性(dominant) & 隐性(recessive)
❖ 系谱中可见连续遗传现象。
医学遗传学单基因病
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X连锁显性遗传病
抗维生素D佝偻病(MIM 307800)
医学遗传学单基因病
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X连锁隐性遗传病
假如带有X-连锁致病基因女性杂合子不发 病，只有致病基因纯合儿女性和半合子男性发 病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。
医学遗传学单基因病
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X连锁隐性遗传病系谱特征
P
×
×
×
配子
F1
1:1:1:1 1:1:1:1
1:1
医学遗传学单基因病
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X连锁隐性遗传病系谱特征
❖ 男性发病可能性大大高于女性，系谱中经 常只见男性患者。
❖ 双亲无病时，儿子有1/2 发病风险，女儿无 发病风险。儿子假如发病，母亲必定是携
AR分析时应注意两个问题
❖ 临床对患者同胞发病风险统计常比预期 1/4高
❖ 近亲结婚显著提升AR病发病风险
医学遗传学单基因病
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不完全确认
❖ 完全确认(complete ascertainment) ❖ 不完全确认(incomplete ascertainment) 一对夫妇都是携带者
➢ 生一个孩子 ➢ 生二个孩子
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不规则显性
带有致病基因杂合子(Aa)，受某种遗传原因 或环境原因影响有时表现为疾病，而有时没有表 现出对应病症。即这一疾病有时表现为显性，有 时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传 (skipped generation)现象。
医学遗传学单基因病
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不规则显性
Ⅰ
1
2
Ⅱ
1
2
3
Ⅲ
1
2
3
带者，女儿有1/2可能性是携带者。 ❖ 在系谱中表现出女性传递，男性发病交叉
遗传特点，所以在系谱中可出现隔代遗传
现象。
❖ 女性患者父亲一定是患者。
医学遗传学单基因病
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肌营养不良
Gower征
Duchenne (DMD) MIM 310200 Becker (BMD) MIM 300376
医学遗传学单基因病
医学遗传学单基因病
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研究方法
系谱分析(pedigree analysis)：对含有某个性 状家系组员性状分布进行观察分析。 经过对性状在家系后代分离或传递方 式来推断基因性质和该性状向一些家 系组员传递概率。
先证者(proband)或索引病例(index case)
医学遗传学单基因病
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医学遗传学单基因病
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X连锁显性遗传病系谱特征
P
×
×
配子
F1
1:1:1:1
1:1
医学遗传学单基因病
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X连锁显性遗传病系谱特征
❖ 群体中女性患者人数多于男性，但女性患 者病情较男性轻。
❖ 男性患者母亲是患者，父亲普通正常；而 女性患者父母之一是患者。
❖ 男性患者女儿都是患者，儿子都正常；女 性患者儿女患病机率各为1/2。
医学遗传学单基因病
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延迟显性
带有致病基因杂合子(Aa)个体在出生时未表现 出疾病状态，待到出生后一定年纪阶段才发病。
Ⅰ
Ⅱ 1
45
1
2
32
40
234
基因( IT15 )：4p16.3 遗传印记 动态突变
5
Ⅲ
21
42
12
3
Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100)
医学遗传学单基因病
医学遗传学单基因病
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不完全确认
Weinberg先证者法
C
＝
Σa (r —1) Σa (s —1)
C：校正比值 a：先证者数 r：同胞中受累人数 s：同胞组人数
医学遗传学单基因病
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AR分析时应注意两个问题
❖ 临床对患者同胞发病风险统计常比预期 1/4高
❖ 近亲结婚显著提升AR病发病风险
系谱常见符号
医学遗传学单基因病
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系谱常见符号
Ⅰ
1
2
Ⅱ
1
2
3
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病
致病基因位于常染色体上，在与正常等 位基因形成杂合子时可造成个体发病，即致 病基因决定是显性性状，所引发疾病称常染 色体显性(autosomal dominance，AD)遗 传病。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance)
医学遗传学单基因病
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不完全显性
杂合子(Aa)表型介于显性纯合子(AA)和正常隐性 纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。
Ⅰ
12
Ⅱ
12 3
Ⅲ
1
软骨发育不全系谱
(MIM 100800)
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance) ❖ 不规则显性遗传(irregular dominance)
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病系谱特征
P
×
配子
Aa
aa
F1
1:1
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病系谱特征
❖ 患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代 传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。
❖ 患者儿女有1/2发病风险。 ❖ 因为致病基因位于常染色体上，其传递不包括
到性别决定，所以男女有一样发病可能。 ❖ 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类
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常染色体隐性遗传病
致病基因位于常染色体上，只有致病基因纯 合子才发病，称为常染色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传病。
带有致病基因杂合子不得病，但可把致病基 因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个 体叫携带者(carrier)。
医学遗传学单基因病
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常染色体隐性遗传病系谱特征
医学遗传学
单基因病
医学遗传学单基因病
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本章节重点
❖ 单基因病概念 ❖ 系谱惯用符号及系谱分析 ❖ 各种单基因病系谱特征 ❖ AD各种类型 ❖ 影响单基因病发病风险原因 ❖ 单基因病发病风险预计
医学遗传学单基因病
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单基因病
假如一个遗传病发病仅仅包括到一对基因， 这个基因称为主基因(major gene)，其造成疾 病称为单基因病。 单基因病：由致病主基因引发遗传病。 孟德尔遗传(Mendelian inheritance)
医学遗传学单基因病
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Y连锁遗传病
多毛耳(MIM 425500)
医学遗传学单基因病
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影响单基因遗传病发病原因
❖ 表现度(expressivity)
医学遗传学单基因病
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表现度
表现度(expressivity)：指在环境原因和遗传背 景影响下含有同一基因型不一样个体在性 状或疾病表现程度上产生差异。
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甲型血友病
❖ 家族性：XR (MIM 306700)
Xq28 凝血因子VIIIc
医学遗传学单基因病
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甲型血友病
Prince Albert
King George Ⅲ 3 Queen Victoria
3
32
4
22
ElizabethⅡ
Hemophilia A
27
(MIM 306700)
2
医学遗传学单基因病
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Y连锁遗传病
决定某种性状或疾病基因位于Y染色体上， 则这种性状或疾病传递过程叫Y-连锁遗传(Ylinked inheritance) 。因为Y染色体只存在于 男性个体，其遗传方式为全男性遗传 (holandric inheritance)，即Y-连锁性状只由 父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。
P
×
配子
F1
1:1:1:1
医学遗传学单基因病
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常染色体隐性遗传病系谱特征
❖ 病人双亲普通不患病，但都是携带者。 ❖ 患者同胞有1/4发病可能，男女发病机会
均等。 ❖ 系谱中普通见不到连续几代发病连续遗传
现象，往往出现散发病例。 ❖ 近亲结婚可使发病风险显著增加。
医学遗传学单基因病
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❖ 一个AR病越是少见，近亲婚配后代 发病风险越高。
医学遗传学单基因病
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X连锁显性遗传病
致病基因位于X染色体上，带有致病基因 女性杂合子个体发病，称为X连锁显性（Xlinked dominant，XD）遗传病。
半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染 色体上基因不是成对存在。
交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性X染色体 起源于母亲，又只能传给自己女儿，不 存在男性→男性之间传递。
遗传病有连续遗传现象。
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance)
医学遗传学单基因病
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完全显性
杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完 全相同表型。
Ⅰ 12
Ⅱ 1
2 34
Ⅲ 1
并指Ⅰ型 (MIM 185900 )
医学遗传学单基因病
外显率(penetrance)：指一定基因型个体在特定 环境中形成对应表型百分比，普通用百分 率(％)表示。
医学遗传学单基因病
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表现度
蓝色巩膜 多发性骨折 传导性耳聋
成骨发育不全 Ⅰ型 (MIM 166200)
医学遗传学单基因病
多指轴后AⅠ型 (MIM 174200)
医学遗传学单基因病
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不规则显性
Ⅰ
外显率(penetrance)：指一定基因
1
2
型个体在特定环境中形成
Ⅱ
对应表型百分比，普通用
1
2
3 百分率(％)表示。
Ⅲ
1
2
3 修饰基因(modifier gene)
Ⅳ 12 3
多指轴后AⅠ型 (MIM 174200)
医学遗传学单基因病
20/78
常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance) ❖ 不规则显性遗传(irregular dominance) ❖ 共显性遗传(codominance)
医学遗传学单基因病
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