14杂环化合物药学专升本陆涛7版

第十四章 杂环化合物
“杂环”就是组成环的原子除C外，还含有其它元素 的原子，这些非碳原子统称为杂原子。原则上二价以上 的元素都可以成为杂原子，但最常见的是O、S和N。
前面学过的内酯、内酰胺、环氧化合物、环状酸酐等:
N-H
因其性质与相应的脂肪族化合物较相似，因此 并入脂肪族化合物中讨论，而不列为杂环化合物。
9
1
2
6
N
3
5
10
4
吖啶
9
10
N
8
7
N
6
5
吩嗪
1
H
9
N
28
10
1 2Biblioteka 3746S
5
3 4
吩噻嗪
例如：1. 单杂环的编号从杂原子开始。
4
3(b)
5 1 2(a)
O COCH3 2-乙酰基呋喃
5 4(g) 3(b)CH3
6 1 2(a)
3-甲基吡啶
O
CHO
Br
4
3(b)
5 1 2(a)
CH3 N-甲基吡咯
5 6
7
4 3
2
81
OH 8-羟基喹啉
NH2
1 65
7
2 49 8 3
6-氨基嘌呤
O
4 5
3 CO2H
CH3 1 6 5 N
N 7 CH3
6
12
Br 7
2
O
3
N
4
N
8
9
CH3
6-溴吲哚-3-羧酸 1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮
标H和无特定名称的稠杂环母环的命名规则 略
第二节
六元杂环化合物
六元杂环化合物包括环中有1个杂原子的六元杂 环(如吡啶等)；环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧 啶等)；以及稠杂环(如喹啉、嘌呤等)。其中最重要 的是吡啶。
N Br
+ NaBr N OH
(4) 氧化与还原
吡啶环对氧化作用较苯环稳定，当吡啶环上有烷基 或芳基侧链时，总是侧链先氧化而吡啶环不被破坏。
CH3 HNO3或 KMnO4，D
CO2H b-吡啶甲酸(烟酸)
SeO2
N CH3
N CHO
还原反应
吡啶因环碳电子云密度较低，加氢还原比苯容 易，可被催化加氢及化学试剂还原。
+
N H
CH3
(2) 亲电取代
比苯难得多。与硝基苯相似,吡啶不发生付-克反应。 亲电取代主要发生在b-位上。
卤代：Br2 300℃
Br 3-溴吡啶(39%)
浓HNO3+浓H2SO4 300℃，24h
NO2 (20%)
浓或发烟H2SO4 HgSO4，220℃
SO3H 吡啶-3-磺酸 (70%)
吡啶环上有给电子基团，能增强吡啶环的反应活性。
+N
子
CH3
上
+ PhCOCl
的
N
反
Cl-
+
N
COPh
氯化N—苯甲酰基吡啶
应
吡啶与酰氯或酸酐生成N—酰基吡啶盐的反应是可逆的，
由于吡啶是一个很好的离去基团，所以N-酰基吡啶盐做酰
化剂时比酰氯和酸酐更好。
4.化学反应
⑴ 吡啶与硝鎓盐很容易发生作用生成盐：
氮 原
+ NO2+ BF4- H2O
室温
+
BF4-
H2，Pt
25℃，0.3MPa
N
N
H
Et
Et
Na + C2H5OH
P458
N
N H
(四)吡啶及其衍生物
COOH
CONH2
N
烟酸
N
烟酰胺
CONHNH2
N
异烟肼
(四)吡啶及其衍生物
N CH3 N
烟碱
HO
NH N
Cl N
NNO2
吡虫啉
CH2OH CH2OH
CH3
N
吡哆醇
(四)吡啶及其衍生物
CHO
CH2NH2
其固定的编号顺序
5 6
7
4 3
2
81
萘
4
5
3
6
12
7
茚
4
5
3
6
12
7
稠 杂
吲哚
环
4
5
N3
6 7
2
N1 H
苯并咪唑
5 6
4 3
7 8
9
N H
2 1
咔唑
kǎzuò
5 6
7
4 3
2
81
喹啉
5 6
7
4 3
2
81
异喹啉
5
N
6
4
N3
6 157
7N
2
N
2 49 8
8
1
稠 杂
蝶啶
3
嘌呤
环
piào lìng
8 7
+ HCl ——>
Cl -
H
碱性比较：脂肪胺 >>
> 苯胺
Kb： ~ 10-5
2.3×10-9
3.6×10-10
4.化学反应
⑴
通过氮原子上的未共用电子对，吡啶可以
氮 与酸及其它亲电试剂发生反应。
原
与许多质子酸生成结晶的盐，可用作碱性
子 溶剂和脱酸剂(缚酸剂)。
上
的
反
+ HCl ——>
Cl -
应
H
吡啶盐酸盐
HO
CH2OH HO
CH2OH
CH3
N
吡哆醛
CH3
N
吡哆胺
(二)喹啉和异喹啉
5 7
6 8
4 3
2
N
1
喹啉
5 7
6 8
4 3
N2
1
异喹啉
1.结构
（1）喹啉和异喹啉分子中苯环与吡啶环上的所 有π电子形成一个相互重叠的含有10个电子的芳香 大π 体系，其结构为平面型分子。
（2）喹啉与异喹啉分子中氮原子上的未共用电 子对均位于 sp2 杂化轨道，碱性与吡啶相近。
本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包 括杂原子在内的环是平面型，环内有4n+2个p电子 处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。
S
吡啶
呋喃 噻吩 吡咯
哌啶 四氢呋喃
其它不具芳香性的杂环化合物，统称为非芳 香杂环化合物或杂脂环化合物。
一、 分类和命名
（一）分类 1）按含杂环原子数目分为含一个、两个或多个杂 原子的杂环； 2）按环的形式可分为单杂环和稠杂环， 3）是按环的大小分为五元杂环和六元杂环（更有 意义）。 4）按杂环上碳原子的电子云密度分为多π电子芳杂 环化合物和缺π电子芳杂环化合物。
+ PhLi N
+ LiH N Ph
+ NaNH2 NH3 N
齐齐巴宾反应，若 α-位被占据，则取代γN NH2 位，但产率低。
当吡啶α位或γ位具有优良的离去基团时，较弱 的亲核（如NH3、H2O等）就能反应。
Cl
NH2
N
+ NH3
180—200℃ ZnCl2
+ NH4Cl N
+ H2O
NaOH 回流
5 7
6 8
4 3
+2
1N H
5 7
6 8
4 3
+N H
2 1
以硝化、磺化、卤化为例，喹啉主要发生在 C-5与C-8位，而异喹啉以C-5产物为主。
异喹啉以C-5产物为主
(2)亲核取代反应
喹啉取代主要发生在C-2位上，异喹啉主要在C-1位 上。
NaNH2，二甲苯 100℃
N
N NH2
KNH2，液氨
139pm
139pm
137pm Pyridine
Benzine
H H
H
环中的N和C都
H
以 sp2 杂 化 轨 道 相 互
以s 键相连。每个原
子余下的p轨道相互
平行重叠，形成环
闭共轭体系，p电子
数为6，具有芳香性。
H
N原子的处于sp2杂化 轨道上的一对未共 用电子，与环共平面， 未参与环的共轭体系.
吡啶环亲电取代变难，且取代基进入β-位，同苯的亲电取代反 应一样，可以从中间体相对稳定性来说明吡啶的这一定位作用：
进攻β-位没有特别不稳定的极限式存在，其活性中间 体比进攻α-位或γ-位的稳定，所以有利于在β-位取代。
(3)亲核取代反应
由于环碳原子上电子云密度降低，吡啶易发生亲 核取代反应。吡啶上的氢是一个比较差的离去基团， 故常需用强碱性的亲核试剂(如NaNH2，RLi等)。取代 反应主要发生在α-位上。
4.化学反应
吡啶与路易斯酸作用，形成盐。 ⑴
氮
+ SO3
(
SO3 )
原
N
+N
N
SO3-
子
N-磺酸吡啶
上
的
反
+ CrO3
应
N
(
CrO3 )
+N
N
CrO3-
N-铬酸吡啶
4.化学反应
吡啶具有亲核性，和卤代烷反应，可生成相 ⑴ 应的吡啶季胺盐；也能与酰卤等反应生成盐。
氮
+ CH3I
原
N
I- 碘化N-甲基吡啶
喹啉与异喹啉可在催化剂存在下加氢，或用化 学还原剂还原，反应条件不同，产物也不同。
（三）喹啉与异喹啉衍生物 许多具有重要的药用价值。
CH=CH2
HO
N
CH
R
R=OCH3 ,奎宁
R=H,辛可宁碱
N
Cl
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 N
（三）喹啉与异喹啉衍生物
许多具有重要的药用价值。
子
N CH3
N CH3 NO2
上
1 硝基 2 甲基吡啶氟硼酸盐
的
反
应
4.化学反应
吡啶盐的吡啶环其环状封闭共轭体系没有被 ⑴ 破坏，因此也具有芳香性。可作为温和的磺化、
氮 硝化、酰基化、烷基化等试剂。
原
子
+
上
+
N
的
SO3-
SO3H
+
N
反 应
BF4- +
+
N CH3
NO2
CH3CN 室温
+
BF4-
NO2
S
噻吩
4
3
512
吡咯
4
N3
512
S
噻唑
sāi,zuò
4
3
5 12
吡唑
4
N3
512
O
噁唑
5
3
5
3
5
3
6
2
6
2
6
2
1
1
1
吡啶
吡喃
哒嗪
六
dā,qín
元
杂
5
3
H
5
N4
3
环
6
2
6
2
N1
1
H
5 N4 3 6 N1 2
嘧啶
哌嗪
吡嗪
pài,qín
（2）有特定名称的稠杂环有其固定的编号顺序， 通常是从一端开始依次编号，共用的碳原子—般不 编号；编号时还要注意使杂原子尽可能取较小的编 号，并遵守杂原子的优先顺序；嘌呤是个特例，不 仅共用碳参与编号，而且编号顺序也很特别。
（二）命名
按IUPAC(1979)原则规定，保留45个杂环化合物 的俗名并以此作为命名的基础。我国则采用音译法， 并以此为基础，对这之外的杂环化合物进行命名。 这些保留的俗名主要有：
1）含一个杂原子的五元杂环，含两个杂原子的 五元杂环；
2）含一个杂原子的六元杂环，含二个杂原子的 六元杂环。
1、特定杂环的命名规则 单杂环及稠杂环母核的编号如下：
C2H5 OH
N
O
N
O
R
R=H,喜树碱 O R=OH,10-羟基喜树碱
CH3O
N CH3O
CH3O
罂粟碱 CH3O
(三)含两个氮原子的六元杂环
含有两个氮原子的六元杂环体系称作二嗪类，因 两个氮原子在环中的相对位置不同，二嗪类有三种异 构体：
4
5
3
6 N N2
1
哒嗪
4
5
N3
6
N
2
1
嘧啶
4
N
5
3
6 N2
N
10℃
25 ℃ 加压
N NH2
2-卤代和4-卤代喹啉，亲核取代比喹啉容易进行。
Cl
SO3Na
NaHSO3溶液
N
N
上述取代反应，在同样反应条件下，吡啶不 能发生反应。
（3）氧化反应
喹啉与异喹啉与大多数氧化剂不发生反应，与 高锰酸钾能发生反应，也可和过氧酸或H2O2作用形 成N-氧化物。
（4）还原反应
p电子云向电负性较大的N原子转移，使N带部分负 电荷，C带部分正电荷，p电子云出现的几率密度如下：
0.87
1.00
1.01
0.84
吡啶环中C上p电子云比苯
1.43
低(间位与苯近似)，这类芳杂
环亦称为“缺p芳杂环”。表现
在性质上，亲电取代变难，亲核取代变易，氧化变难，
还原变易；另外N能给出其未共用电子对，具有一定程
（一）吡啶 (C5H5N) 吡啶是具有特殊臭味的无色液体，bp115.5℃，
可与水、乙醇、乙醚等混溶。
吡啶分子本身在自然界中并不存在，其衍生物 广泛存在于自然界。工业上主要从煤焦油的轻油部 分提取吡啶。
1. 吡啶的电子结构和芳香性
吡啶分子式为C5H5N，结构似苯，也是平面六边形 分子(但不是正六边形)。分子中 C—C键长139pm(与苯 的 相 等 ) ， C—N 键 长 137pm ， 介 于 一 般 的 C—N 单 键 (147pm)与C=N双键(128pm) 之间。
度的碱性，可成盐。
2.吡啶的水溶性
吡啶氮原子上的一对未共用电子能与水 形成氢键，吡啶能与水互溶，但吡啶环上引 入羟基或氨基后，化合物的水溶性却明显降 低，且引入的羟基或氨基数目愈多，水溶性 愈差，主要原因是溶质分子间缔合（分子间 氢键等），抑制了与水分子间的缔合。
3. 碱性：
吡啶环N原子的一对孤电子对处于sp2杂化轨道上， 它并不参与环上的共轭体系，因此可能和质子结合或 给出电子，呈现弱碱性。吡啶中氮原子上的未共用电 子对处于sp2杂化轨道中，s成分较大，受N的束缚力较 强，给出电子倾向较小，与 H+ 的结合力较弱，所以碱 性较弱。
（1）对于单杂环母核，一般从杂原子开始，顺 着环编号。若环上有取代基，编号时使带有取代基的 碳原子的位次保持最小。若同一环上有多个杂原子， 应使杂原子所在位次的编号最小，并按O、S、一NH 一、 一N= 的顺序决定优先的杂原子。
4
3(b)
5 1 2(a)
O
呋喃
五
元
杂
3
4
环2 1 5
咪唑
4
3
5 12
1
吡嗪
嘧啶，又叫间嗪，是这个环系中最重要的一个。 了解：