211241183_核苷(酸)经治慢性乙型肝炎患者骨质下降危险因素分析

肝脏!"!#年#月第!$卷第#期
病毒性肝炎
核苷"酸#经治慢性乙型肝炎患者
骨质下降危险因素分析
解双双!程文瑾!焦军霞!刘晓艳!刘莉
!!基金项目!
济南市卫健委科技项目"!"&)E !E #*#作者单位!!*"&"!!济南!山东省公共卫生临床中心消化一病区"解双双%刘晓艳%刘莉#$山东大学齐鲁医学院"程文瑾%焦军霞#通信作者!刘莉%!"#$%!1;.8;:%$&%$!
&!''.;"!! 摘要 !目的!探讨核苷"
酸#类治疗的慢性乙型肝炎"<23#患者骨质减少,骨质疏松症发生的风险及危险因素'方法!随机选取山东省公共卫生临床中心!"&)年&月*!"!&年'月就诊的应用核苷"酸#类抗病毒治疗的<23患者&"""例%其中男'""例%女(""例%测量非受力侧前臂尺桡骨中远端&,#处骨密度F 值和R 值%
依据=2>诊断标准分为骨质正常组&骨质减少组和骨质疏松组'分析这三组患者的性别&年龄&病程&抗病毒治疗药物&体质指数"3C I #&凝血功能&血钙&血磷&碱性磷酸酶"7G D #&纤维化水平的差异%分析骨密度下降的危险因素'结果!应用核苷"酸#治疗的<23患者中%骨密度减少的患者比例为!(''?%骨质疏松患者的比例为&$'!?'单因素分析提示年龄增大&女性&低3C I &应用阿德福韦酯或替诺福韦&血肌酐水平增高的患者发生骨密度下降的风险增加%多因素%;+$-8$.回归分析结果提示%年龄">L 值&'"'%)*?可信区间&'"!#&'&&%!-"'""*#&女性"P #值&'#%%)*?可信区间&'*'#!'&#%!-"'"&*#&低3C I ">L 值"'$$%)*?可信区间"'$&#"')%%!-"'"&*#&肌酐水平"P #值!'""%)*?可信区间&')%#!'"#%!-"'"!*#及服用阿德福韦酯或替诺福韦酯"P #值!')*%)*?可信区间&'&(#%'(*%!-"'"!$#与骨密度减少具有相关性'应用阿德福韦或者替诺福韦抗病毒治疗的患者%其血磷水平更低'结论!核苷"酸#经治的<23患者更易发生骨质减少和骨质疏松%
其中年龄增大&女性&低3C I &肌酐水平升高及服用阿德福韦酯或替诺福韦酯抗病毒治疗增加了<23患者发生骨质减少和骨质疏松的风险'应用阿德福韦或者替诺福韦抗病毒治疗的患者更易导致血磷下降'
关键词 !骨量下降$
骨质疏松$慢性乙型肝炎$核苷"酸#类治疗$危险因素6+/2()(*+&)(O,/10*&(*,*(0'*%*&*()()+1.&*+)1.'%/0)0)(I %/0)'+0(0&'/0'5@)0.+312'*("0#)5'/+/2*-3'(!!!!T %-.(<'4)+G (<'4)
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!!慢性肝损伤可导致骨质下降%称为肝性骨病'骨质下降包括骨质减少和骨质疏松'慢性肝病&肝硬化和肝癌的患者均可出现钙质吸收减少而发生骨质下降(&)'目前国外对原发性胆汁性肝硬化&原发性硬化性胆管炎和酒精性肝病的研究较多%发现此类肝病可致骨营养不良%并有血清钙及相关激素等的变化(!)'在我国%慢性肝脏疾病主要由慢性乙型肝炎病毒"234#感染引起%病毒性肝炎更易引起骨质疏松(#)%已有报道显示234感染增加了臀部骨折的风险(()'核苷"酸#类药物可以有效地控制234567%但其长期应用过程中对骨密度的影响仍不明确'本研究探讨核苷"酸#经治慢性乙型肝炎"<23#患者中骨质下降发生的危险因素%旨在为开展针对性筛查&预防病理性骨折的发生提供理论依据'
资料与方法
一&研究对象
随机选取山东省公共卫生临床中心!"&)年&月*!"!&年'月就诊的核苷"酸#治疗超过!年的<23患者&"""例%其中男'""例%女(""例$诊断符合/慢性乙型肝炎防治指南"!"&)年版#0标准%排除肝硬化&肝癌&药物性肝炎&脂肪性肝病&其他病毒性肝炎&自身免疫性肝病&胆汁淤积性肝病&肝血吸虫病及酒精性肝病%甲状腺及甲状旁腺疾病&慢性肾病&糖尿病&高泌乳素血症%多囊卵巢综合征%风湿性关节炎%强直性脊柱炎%代谢性骨病%癌症%排除类固醇治疗&氟化物&利尿剂和雌激素治疗等慢性用药史%排除合并严重心&肺等器官疾病者'无烟酒嗜好'本研究符合人体试验伦理学标准%并获得济南市传染病医院伦理委员会批准%所有患者均签署知情同意'
二&研究方法
"一#临床资料设计专用的<L P表格详细记录患者的病史%包括性别&年龄&病程&抗病毒治疗药物&体质指数"3C I#&伴发疾病情况等'
"二#血清学检查!所有入选者均于清晨采集空腹血$"G%分别检测血常规&血凝五项&肝功能和血清钙磷水平等'
"三#纤维化水平检测!应用法国!.,;H)*-)公司肝硬度检测仪%每位患者连续进行&"次有效测量取值%最后取中位数作为最终取值结果'肝纤维化程度按弹性数值"G H C#分为轻度和中度%分别为!G H C #)'%!轻度肝纤维化$G H C)'%#&!'(!中度肝纤维化'
"四#骨密度检测!应用V线吸收原理%通过测量患者非主力侧桡骨%尺骨中&远端&,#交界处骨矿物质含量%计算骨密度又称面密度3C5"+,."!#%取其尺桡平均密度"3C5#法%F值%1&'"为正常%F值1&'"# 1!'*为骨质减少%F值#1!'*为骨质疏松'
三&统计学分析
采用H D H H&%'"版录入数据统计分析%服从正态分布的计量资料以均数2标准差"(J2G#表示%两组间比较采用独立样本D检验%非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距K"!
!*
%!
%*
#表示%两组间的比较采用C#**E=,$8*)@/检验%两组间计数资料比较采用卡方检验%多因素分析采用G;+$-8$.回归方法分析骨密度的影响因素%所有统计比较均为双侧检验%!#"'"*为有统计学意义'
结!!果
一&患者的一般特征
所有研究对象根据骨质密度测定结果判断为!骨质正常&骨质减少和骨质疏松'应用核苷"酸#治疗的<23患者中%骨质减少的患者比例为#''$?%其中骨质疏松患者的比例为&$'!?'三组患者间年龄&性别&3C I&核苷"酸#治疗时间&纤维化水平&血磷&血<#&7G D&234567定量和D F延长的差异均有统计学意义"!#"'"*#%见表&'
二&核苷类经治<23患者骨密度下降影响因素分析
将骨质减少组和骨质疏松组合为骨质下降组%以骨质正常和骨质下降作为因变量%与骨密度相关的指标作为自变量%单因素分析提示年龄增大&女性&低3C I&应用阿德福韦酯或替诺福韦&血肌酐水平增高的患者发生骨密度下降的风险增加%多因素%;+$-8$.回归分析结果提示年龄">L值&'"'%)*?可信区间&'"!#&'&&%!-"'""*#&女性">L值&'#%%)*?可信区间"'*'##'#'%!-"'"&*#&低3C I">L值"'$$%)*?可信区间"'$&#"')%%!-"'"&*#&肌酐水平">L值&'(*%)*?可信区间"'$'#!'%'%!-"'"!$#及服用阿德福韦酯或替诺福韦酯">L值&'""% )*?可信区间"')%#&'"#%!-"'"!*#与骨密度成相关性%见表!'
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肝脏!"!#年#月第!$卷第#期
三&应用与未应用阿德福韦酯,替诺福韦治疗的患者比较
应用阿德福韦或者替诺福韦抗病毒治疗的(""例患者中%!#'例发生了骨质疏松%发病率为**'&?%明显高于服用拉米夫定或者恩替卡韦抗病毒治疗的患者'比较这两组患者%发现其血磷水平差异存在统计学意义'应用阿德福韦或者替诺福韦抗病毒治疗的患者%其血磷水平更低"见表##'
表!!各组患者临床资料及血清学指标的比较
!变量骨质正常组"4-*%!#骨质减少组"4-!('#骨质疏松组"4-&$!#D,Q, !!值年龄"岁#
!#("('!"$"'%'?#!%"&"')"?#%"#'$(?#
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!轻度#'("'#''(?#&*%"'#'$!?#($"!''#%?#
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表"!骨密度改变的影响因素分析
!变量
骨密度改变
骨质下降"4-(!$#骨质正常"4-*%!#
单变量
P#")*?$%#!值
多变量
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年龄('"!'#'(##$"!"#'(#&'"'"&'"!#&'")#"'""&&'"'"&'"!#&'&&#"'""*女性!"""(''%?##"'"'%'"?#&')*"&'*$#&')*#"'"(#&'#%"&'*'#!'&##"'"&* 3C I!''&"&)'*#(''"#!$'%"!''(##$')#"')!""'$'#"'))#"'"#""'$$""'$&#"')%#"'"&* 754或F5P!#'"**'&?#&'("!$''?##'"!"&'#$#*''"#"'""$!')*"&'&(#%'(*#"'"!$肌酐水平"%";%,G#$%"%&#)'#$!"'$#)!#&'*'"&'(*#!'"*#"'"!(!'"""&')%#!'"##"'"!* )M P L""G,"$*#)("%%#&"(#$!"%'#&""#"')*""')%#&'"!#"'%$&&'"&""')$#!'"##"'"$# 234567"%;+I K,"G#&'#""#&'##&'#""##'*#"'$#""''*#&'""#"'"*"&'(*""'*$##'"'#"''%* 23)7+阴性$""&$'$?#&(*"!*'*?#"'%$""'#*#&''*#"'()#&'!!""'*'#&')'#"'(*#血钙""",G#!'!("!'&##!'!%#!'!*"!'&%#!'!%#&'&*""'!'#!'!*#"'&'%&'%%""'%)#!'*(#"'*(!血磷""",G#&'&(""')$#&'!%#&'&$"&'"&#&'!$#"''(""'&!##'#&#"'*%$#'!!""''##*'''#"'(&! 7G D"K,G#$&"'!#&""#%#"*)#$$#&'"&""'))#&'"&#"'("(!'&!""')%##'*!#"'&'! 7G F"K,G##$"!(#('##%"!(#($#"')$""')$#&'"&#"')#!!'%'""')(#*')'#"'&!* !!注!符合正态分布的数据表示为(J2G%不符合正态分布的数据表示为中位数"!!*%!%*#'+
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<,$*)-)2)/#8;%;+@%C#:'!"!#%4;%'!$%6;'#表A!应用与未应用阿德福韦酯,替诺福韦治疗的患者临床资料及血清学指标比较
!变量服用G7C或!F4"4-'""#服用754或F5P"4-(""#Q, !!值
年龄"年##'"#&#((##$"###($#!'(*%"''(!
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讨!!论
<23患者中骨质减少发生率明显高于健康人群%骨量丢失现象出现得更早'国外报道显示%慢性234患者中骨质疏松症总患病率占&!'$?# &)?(*E')%特别是失代偿期肝硬化其髋部骨折发生的风险明显增加(()'本研究结果显示%应用核苷"酸#治疗的<23患者中%骨质减少的发生比例为#''$?%其中骨质疏松发生的比例为&$'!?%和国外报道<23患者骨质疏松发病率基本一致'
核苷"酸#类药物是目前抗234的主要药物%随着对抗病毒治疗认识的提高%其适应人群不断扩大(&")%其长期应用的安全性也受到广泛重视'特别是阿德福韦酯和富马酸替诺福韦%作为单磷酸腺苷类似物%可诱发近端肾小管功能障碍伴低磷血症%导致钙磷代谢异常%增加骨毒性的发生风险(&&E&!)'目前关于核苷"酸#类药物是否引起骨代谢异常仍有争议(&#)' <,#*等(&()报道%应用F5P治疗!年的<23患者%其骨盆及脊椎骨密度水平明显下降%而F7P治疗改变不明显'来自台湾的&!!(例亚洲<23患者的回顾性队列研究显示初始应用恩替卡韦或者富马酸替诺福韦抗病毒治疗%平均随访时间(#*年%没有增加骨质下降和骨质疏松发生的风险(&*)'我们的研究证实%
服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦的患者骨质疏松发病率明显高于服用拉米夫定或者恩替卡韦抗病毒治疗的患者%且其血磷水平更低'
影响骨质密度值最重要的原因包括年龄&性别&遗传&种族&生活行为&疾病等(&')'本研究针对我院长期应用核苷"酸#类药物的<23患者%将年龄&性别&血清学指标&服用阿德福韦或替诺福韦等纳入多因素%;+$-8$.回归分析%最终证实年龄增大&女性&低3C I&肌酐水平升高及服用阿德福韦酯或替诺福韦酯抗病毒治疗增加了<23患者发生骨质减少和骨质疏松的风险'本研究通过双能V线吸收法技术%明确了真实世界中核苷"酸#治疗的<23患者骨密度降低的危险因素%有助于进一步指导骨质疏松和病理性骨折的早期预防'不足之处为没有统计和检测对骨密度有影响的因素如烟酒情况%维生素5%P M P E!#及甲状旁腺激素水平等'另外本研究为本单位横断面研究%缺少对患者长期应用核苷"酸#类抗病毒治疗的骨密度动态变化监测'
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突
参!考!文!献
(&)!付士武'肝硬化&肝癌患者骨代谢生化指标和骨质疏松的临床研究'中国骨质疏松杂志%!"&#%&)"&&#!&&%%E&&%)'
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肝脏!"!#年#月第!$卷第#期
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(*)!中国肝炎防治基金会%中华医学会感染病学分会%中华医学会肝病学分会和中国研究型医院学会肝病专业委员会'瞬时弹性成
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(%)!张昕%郭悦%杨军'瞬时弹性成像测定肝脾硬度值评估乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张初步研究'实用肝脏病杂志%!"!&% !("&#!)*E)$'
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