新发传染病研究中的生物安全与风险评估_黄平
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产生活病毒的重组试验等操作。利用活病毒或其感染细胞（或细胞提取物），不经灭活进行的生化 分析、血清学检测、免疫学检测等操作视同病毒培养。使用病毒培养物提取核酸，裂解剂或灭活剂
国家级继续医学教育项目
23
No.20111207214
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
使用人类病原微生物的重组体：在卫生部发布有关的管理规定之前，对于人类病毒的重组体（包 括对病毒的基因缺失、插入、突变等修饰以及将病毒作为外源基因的表达载体）暂时遵循以下原则：
（1）严禁两个不同病原体之间进行完整基因组的重组； （2）对于对人类致病的病毒，如存在疫苗株，只允许用疫苗株为外源基因表达载体，如脊髓灰 质炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒等； （3）对于一般情况下即具有复制能力的重组活病毒，其操作时的防护条件应不低于其母本病毒； 对于条件复制型或复制缺陷型病毒可降低防护条件，但不得低于BSL-2的防护条件，例如来源于HIV 的慢病毒载体，为双基因缺失载体，可在BSL-2实验室操作； （4）对于病毒作为表达载体，其防护水平总体上应根据其母本病毒的危害等级及防护要求进行 操作，但是将高致病性病毒的基因重组入具有复制能力的同科低致病性病毒载体时，原则上应根据 高致病性病原体的危害等级和防护条件进行操作，在证明重组体无危害后，可视情降低防护等级； （5）对于复制型重组病毒的制作事先要进行危险性评估，并得到所在单位生物安全委员会批准。对 于高致病性病原体重组体或有可能制造出高致病性病原体的操作应经国家病原微生物实验室生物安 全专家委员会论证。 生物制品用菌毒种：国家正式批准的生物制品疫苗生产用减毒、弱毒毒种的分类地位另行规定。
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
新发传染病研究中的生物安全与风险评估
黄平 广东省疾病预防控制中心，广州市 510300
内容 概述 生物安全 风险评估
新发传染病---概述 传染性疾病的死亡人数每年占全世界死亡总数的四分之一；每年至少会造成 1000 万人死亡； 新发和再发传染病接踵而来，严重威胁公众健康和生命； 自二十世纪 70 年代以来，已经发现了约 40 种新的病原体。
第四类在通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物。 危险度1级（ 无或极低的个体和群体危险）不太可能引起人或动物致病的微生物。
新发传染病---《人间传染的病原微生物名录》
实施时间：2006年1月11日（卫科教发[2006]15号）
总计 一类 二类 三类 四类
病毒 160 29 51 74 6
朊病毒 6 /
风险鉴定 危害程度定性是将上述步骤中获得的信息整合在一起，得出未知病原微生物对群体的危害性以
及为相关未知病原微生物的实验室操作和研究提供指南。在这一步中，通过对前面几步的参数进行 综合整理，我们可以研究这些假定因素对个体健康危害的影响。在信息掌握不全面，或进行后续研 究，以及对疾病进展的可能趋势进行预测时，还可以调整这些假定 因素来进行研究。
生物风险评估内容 风险鉴定 制定方案降低风险 残余风险鉴定 可行性评估 执行和再评估
量化病原微生物风险评估(QMRA) 量化的风险评估主要包括四大步骤： 危险因子的鉴定 暴露因素评估 剂量反应评估 风险认定
危险因子的鉴定 根据收集到的相关信息，寻找一种疾病和某种或者某些病原体的联系，包括病原微生物存活、
新发传染病----生物安全国家标准中条款 实验室的生物安全条件和状态不低于容许水平，可避免实验室人员、来访人员、社区及环境受到不 可接受的损害，符合相关法规、标准等对实验室生物安全责任的要求。 ---------GB19489-2008 实验室生物安全描述了为防止意外暴露于生物制剂和毒素，以及防止生物制剂和毒素的意外释放而 实施的防护原则、技术和做法。 ---------CWA15793-2008
病原微生物的分类与管理 国内外病原微生物危害程度分类比较 《病原微生物实验室生物安全管理条例》WHO《生物安全手册》（第三版，2004）
第一类能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物，以及我国尚未发现或者已经宣布消灭的 微生物。
危险度4级（ 个体和群体的危险均高）病原微生物通常能引起人或动物的严重疾病，并且很容 易发生个体之间的直接或间接传播，对感染一般没有有效的预防和治疗措施。
未知样本的操作：在保证安全的前提下，对临床和现场的未知样本检测操作可在BSL-2或以上防 护级别的实验室进行，涉及病毒分离培养的操作，应加强个体防护和环境保护。要密切注意流行病 学动态和临床表现，判断是否存在高致病性病原体，若判定为疑似高致病性病原体，应在相应生物 安全级别的实验室开展工作。
未列出的病原微生物：本表未列出之病毒和实验活动，由各单位的生物安全委员会负责危害程 度评估，确定相应的生物安全防护级别。如涉及高致病性病毒及其相关实验的应经国家病原微生物 实验室生物安全专家委员会论证。
脊髓灰质炎病毒：目前对于脊髓灰质炎病毒野毒株的操作应遵从卫生部有关规定。对于疫苗株 按3类病原微生物的防护要求进行操作，病毒培养的防护条件为BSL-2, 动物感染为ABSL-2, 未经培 养的感染性材料的操作在BSL-2，灭活和无感染性材料的操作均为BSL-1。疫苗衍生毒株（VDPV）病 毒培养的防护条件为BSL-2, 动物感染为ABSL-3, 未经培养的感染性材料的操作在BSL-2，灭活和无 感染性材料的操作均为BSL-1。上述指导原则会随着全球消灭脊髓灰质炎病毒的进展状况而有所改 变，新的指导原则按新规定执行。
新发传染病----生物安全概念 生物安全：是避免或控制生物因子特别是意外的和有意的利用生物因子对人员的暴露（exposure) 和伤害的意识、措施、技术。 实验室生物安全：是保护工作人员避免接触实验室工作中的生物因子的原则和技术路线，是避免实 验生物因子伤害风险的原则和措施。
新发传染病----生物安全目标 保护工作人员 保护样本 保护环境
未知病原生物风险评估 更多的不确定性 z 原因不明 z 关系错综复杂 z 参数不确定 z 认知不确定
生物风险评估要素 风险因子鉴定 (病原微生物特征) 风险因子相关实验活动 人员因素 设施、环境和设备因素 生物安全和生物安全保障风险管理 风险认定和评估结论
生物风险评估特征
国家级继续医学教育项目
25
No.20111207214
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
缺乏成熟的规律 实验活动 法规
缺乏量化指标 可变性
个体: 因人而异 随意性
偶然性和随机性 持续性和动态的过程 其他: 降低风险的各种方法措施
的加入必须在与病毒培养等同级别的实验室和防护条件下进行，裂解剂或灭活剂加入后可比照未经 培养的感染性材料的防护等级进行操作。 动物感染实验：指以活病原微生物感染动物的实验。 未经培养的感染性材料的操作：指未经培养的感染性材料在采用可靠的方法灭活前进行的病毒 抗原检测、血清学检测、核酸检测、生化分析等操作。 灭活材料的操作：指感染性材料或活病毒在采用可靠的方法灭活后进行的病毒抗原检测、血清 学检测、核酸检测、生化分析、分子生物学实验等不含致病性活病毒的操作。 无感染性材料的操作：指针对确认无感染性的材料的各种操作，包括但不限于无感染性的病毒 DNA或cDNA操作。
剂量反应评估 剂量-反应评估的目的是找出病原体暴露剂量与人群健康状况反应的关系。由于缺少病原特异性
反应的数据以及那些依赖于宿主免疫状态的反应，能获取的信息非常有限，因此这一步非常困难。 这一步的重要特征是，通过人群调查数据，评估出不同易感人群与不同暴露剂量的关系。通常用 Exponential and beta-Poisson计算法或Monte Carlo计算法。
有关细菌、真菌实验的几个概念 大量活菌操作：实验操作涉及“大量”病原菌的制备，或易产生气溶胶的实验操作（如病原菌
离心、冻干等）。“大量”的病原菌制备，是指病原菌的体积或浓度，大大超过了常规检测所需要 的量。比如在大规模发酵、抗原和疫苗生产，病原菌进一步鉴定以及科研活动中，病原菌增殖和浓 缩所需要处理的剂量。 动物感染实验：特指以活菌感染的动物实验。 样本检测：包括样本的病原菌分离纯化、药物敏感性实验、生化鉴定、免疫学实验、PCR核酸提 取、涂片、显微观察等初步检测活动。 非感染性材料的实验：如不含致病性活菌材料的分子生物学、免疫学等实验。 霍乱弧菌：因属甲类传染病，流行株按第二类管理，涉及大量活菌培养等工作可在BSL-2实验室 进行；非流行株归第三类。
结核
2004
3
2006
1
沙门氏菌病
2006 21
口蹄疫
202002
西尼罗热
2002
2
流脑
2006
1
2002
2
牛痘
2002
类鼻疽
2000
国家 中国 美国 美国 美国 美国 俄罗斯 德国 美国 英国 美国 英国 瑞典 美国 美国 瑞典 英国 巴西 美国
有关病毒实验的几个概念 病毒培养：指*****病毒的分离、培养、滴定、中和试验、活病毒及其蛋白纯化、病毒冻干以及
51 /
细菌、 155 / 10 145 /
放线菌、
衣原体
支原体、
立克次体、
螺旋体
真菌 59 /
4 55 /
3 实验室生物危害
过去发生的实验室相关感染
近年来实验室相关感染
疾病
年份 病例数
布鲁氏杆菌感染 2010 28
2006
2
2001
2
H5N1感染
2007
土拉病
2005
3
埃博拉热
2005 1死亡
2009
生长、传染以及灭活的条件；并从流行病学监测数据，评价测试、初步的病原学研究资料和患者的 临床资料中获得信息。在危害认定过程中收集到的数据可以用于以后的暴露评估，和多种因素整合 在一起进行进一步考虑。
暴露因素评估 暴露评估描述了病原体的数量、分布和评价测试。根据危害评估的范围，暴露因素评估可以从
调查病原体的流行开始，或者也可以从在随后过程中对病原体增殖的描述开始。在任何一个案例中， 危害评估的意图都是跟踪病原体的增殖并评估病原体感染宿主的可能性。
第二类能够引起人类或者动物严重疾病，比较容易直接或者间接在人与人、动物与人、动物与 动物间传播的微生物。
国家级继续医学教育项目
22
No.20111207214
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
危险度3级（个体危险高，群体危险低）病原微生物通常能引起人或动物的严重疾病，但一般不 会发生感染个体向其他个体的传播，并且对感染有有效的预防和治疗措施。
第三类能够引起人类或者动物疾病，但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害，传播 风险有限，实验室感染后很少引起严重疾病，并且具备有效治疗和预防措施的微生物。
危险度2级（ 个体危险中等，群体危险低）病原微生物能够对人或动物致病，但对实验室工作 人员、社区、牲畜或环境不易导致严重危害。实验室暴露也许会引起严重感染， 但对感染有有效的预防和治疗措施，并且疾病传播的危险有限。
风险评估(GB19489-2008) 危险(Hazard)：可能导致死亡、伤害或疾病、财产损失、工作环境破坏或这些情况组合的根源 或状态。 危险识别(Hazard identification)：识别存在的危险并确定其特性的过程。 风险(Risk)：危险发生的概率及其后果严重性的综合。 风险评估(Risk assessment)：评估风险大小以及确定是否可接受的全过程。 风险控制(Risk control)：为降低风险而采取的综合措施。
生物安全风险评估
国家级继续医学教育项目
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No.20111207214
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
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生物安全的核心是生物风险评估,是指对某种病原微生物及其相关操作程序或实验活动的潜在 危害进行生物安全风险评估；此外，还应评估相应的实验室生物安全保障。 病原微生物：是指能够使人或者动物致病的微生物。 病原微生物实验活动：是指实验室从事与病原微生物菌（毒）种、样相关的各种实验活动。
国家级继续医学教育项目
23
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使用人类病原微生物的重组体：在卫生部发布有关的管理规定之前，对于人类病毒的重组体（包 括对病毒的基因缺失、插入、突变等修饰以及将病毒作为外源基因的表达载体）暂时遵循以下原则：
（1）严禁两个不同病原体之间进行完整基因组的重组； （2）对于对人类致病的病毒，如存在疫苗株，只允许用疫苗株为外源基因表达载体，如脊髓灰 质炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒等； （3）对于一般情况下即具有复制能力的重组活病毒，其操作时的防护条件应不低于其母本病毒； 对于条件复制型或复制缺陷型病毒可降低防护条件，但不得低于BSL-2的防护条件，例如来源于HIV 的慢病毒载体，为双基因缺失载体，可在BSL-2实验室操作； （4）对于病毒作为表达载体，其防护水平总体上应根据其母本病毒的危害等级及防护要求进行 操作，但是将高致病性病毒的基因重组入具有复制能力的同科低致病性病毒载体时，原则上应根据 高致病性病原体的危害等级和防护条件进行操作，在证明重组体无危害后，可视情降低防护等级； （5）对于复制型重组病毒的制作事先要进行危险性评估，并得到所在单位生物安全委员会批准。对 于高致病性病原体重组体或有可能制造出高致病性病原体的操作应经国家病原微生物实验室生物安 全专家委员会论证。 生物制品用菌毒种：国家正式批准的生物制品疫苗生产用减毒、弱毒毒种的分类地位另行规定。
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
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新发传染病研究中的生物安全与风险评估
黄平 广东省疾病预防控制中心，广州市 510300
内容 概述 生物安全 风险评估
新发传染病---概述 传染性疾病的死亡人数每年占全世界死亡总数的四分之一；每年至少会造成 1000 万人死亡； 新发和再发传染病接踵而来，严重威胁公众健康和生命； 自二十世纪 70 年代以来，已经发现了约 40 种新的病原体。
第四类在通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物。 危险度1级（ 无或极低的个体和群体危险）不太可能引起人或动物致病的微生物。
新发传染病---《人间传染的病原微生物名录》
实施时间：2006年1月11日（卫科教发[2006]15号）
总计 一类 二类 三类 四类
病毒 160 29 51 74 6
朊病毒 6 /
风险鉴定 危害程度定性是将上述步骤中获得的信息整合在一起，得出未知病原微生物对群体的危害性以
及为相关未知病原微生物的实验室操作和研究提供指南。在这一步中，通过对前面几步的参数进行 综合整理，我们可以研究这些假定因素对个体健康危害的影响。在信息掌握不全面，或进行后续研 究，以及对疾病进展的可能趋势进行预测时，还可以调整这些假定 因素来进行研究。
生物风险评估内容 风险鉴定 制定方案降低风险 残余风险鉴定 可行性评估 执行和再评估
量化病原微生物风险评估(QMRA) 量化的风险评估主要包括四大步骤： 危险因子的鉴定 暴露因素评估 剂量反应评估 风险认定
危险因子的鉴定 根据收集到的相关信息，寻找一种疾病和某种或者某些病原体的联系，包括病原微生物存活、
新发传染病----生物安全国家标准中条款 实验室的生物安全条件和状态不低于容许水平，可避免实验室人员、来访人员、社区及环境受到不 可接受的损害，符合相关法规、标准等对实验室生物安全责任的要求。 ---------GB19489-2008 实验室生物安全描述了为防止意外暴露于生物制剂和毒素，以及防止生物制剂和毒素的意外释放而 实施的防护原则、技术和做法。 ---------CWA15793-2008
病原微生物的分类与管理 国内外病原微生物危害程度分类比较 《病原微生物实验室生物安全管理条例》WHO《生物安全手册》（第三版，2004）
第一类能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物，以及我国尚未发现或者已经宣布消灭的 微生物。
危险度4级（ 个体和群体的危险均高）病原微生物通常能引起人或动物的严重疾病，并且很容 易发生个体之间的直接或间接传播，对感染一般没有有效的预防和治疗措施。
未知样本的操作：在保证安全的前提下，对临床和现场的未知样本检测操作可在BSL-2或以上防 护级别的实验室进行，涉及病毒分离培养的操作，应加强个体防护和环境保护。要密切注意流行病 学动态和临床表现，判断是否存在高致病性病原体，若判定为疑似高致病性病原体，应在相应生物 安全级别的实验室开展工作。
未列出的病原微生物：本表未列出之病毒和实验活动，由各单位的生物安全委员会负责危害程 度评估，确定相应的生物安全防护级别。如涉及高致病性病毒及其相关实验的应经国家病原微生物 实验室生物安全专家委员会论证。
脊髓灰质炎病毒：目前对于脊髓灰质炎病毒野毒株的操作应遵从卫生部有关规定。对于疫苗株 按3类病原微生物的防护要求进行操作，病毒培养的防护条件为BSL-2, 动物感染为ABSL-2, 未经培 养的感染性材料的操作在BSL-2，灭活和无感染性材料的操作均为BSL-1。疫苗衍生毒株（VDPV）病 毒培养的防护条件为BSL-2, 动物感染为ABSL-3, 未经培养的感染性材料的操作在BSL-2，灭活和无 感染性材料的操作均为BSL-1。上述指导原则会随着全球消灭脊髓灰质炎病毒的进展状况而有所改 变，新的指导原则按新规定执行。
新发传染病----生物安全概念 生物安全：是避免或控制生物因子特别是意外的和有意的利用生物因子对人员的暴露（exposure) 和伤害的意识、措施、技术。 实验室生物安全：是保护工作人员避免接触实验室工作中的生物因子的原则和技术路线，是避免实 验生物因子伤害风险的原则和措施。
新发传染病----生物安全目标 保护工作人员 保护样本 保护环境
未知病原生物风险评估 更多的不确定性 z 原因不明 z 关系错综复杂 z 参数不确定 z 认知不确定
生物风险评估要素 风险因子鉴定 (病原微生物特征) 风险因子相关实验活动 人员因素 设施、环境和设备因素 生物安全和生物安全保障风险管理 风险认定和评估结论
生物风险评估特征
国家级继续医学教育项目
25
No.20111207214
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
缺乏成熟的规律 实验活动 法规
缺乏量化指标 可变性
个体: 因人而异 随意性
偶然性和随机性 持续性和动态的过程 其他: 降低风险的各种方法措施
的加入必须在与病毒培养等同级别的实验室和防护条件下进行，裂解剂或灭活剂加入后可比照未经 培养的感染性材料的防护等级进行操作。 动物感染实验：指以活病原微生物感染动物的实验。 未经培养的感染性材料的操作：指未经培养的感染性材料在采用可靠的方法灭活前进行的病毒 抗原检测、血清学检测、核酸检测、生化分析等操作。 灭活材料的操作：指感染性材料或活病毒在采用可靠的方法灭活后进行的病毒抗原检测、血清 学检测、核酸检测、生化分析、分子生物学实验等不含致病性活病毒的操作。 无感染性材料的操作：指针对确认无感染性的材料的各种操作，包括但不限于无感染性的病毒 DNA或cDNA操作。
剂量反应评估 剂量-反应评估的目的是找出病原体暴露剂量与人群健康状况反应的关系。由于缺少病原特异性
反应的数据以及那些依赖于宿主免疫状态的反应，能获取的信息非常有限，因此这一步非常困难。 这一步的重要特征是，通过人群调查数据，评估出不同易感人群与不同暴露剂量的关系。通常用 Exponential and beta-Poisson计算法或Monte Carlo计算法。
有关细菌、真菌实验的几个概念 大量活菌操作：实验操作涉及“大量”病原菌的制备，或易产生气溶胶的实验操作（如病原菌
离心、冻干等）。“大量”的病原菌制备，是指病原菌的体积或浓度，大大超过了常规检测所需要 的量。比如在大规模发酵、抗原和疫苗生产，病原菌进一步鉴定以及科研活动中，病原菌增殖和浓 缩所需要处理的剂量。 动物感染实验：特指以活菌感染的动物实验。 样本检测：包括样本的病原菌分离纯化、药物敏感性实验、生化鉴定、免疫学实验、PCR核酸提 取、涂片、显微观察等初步检测活动。 非感染性材料的实验：如不含致病性活菌材料的分子生物学、免疫学等实验。 霍乱弧菌：因属甲类传染病，流行株按第二类管理，涉及大量活菌培养等工作可在BSL-2实验室 进行；非流行株归第三类。
结核
2004
3
2006
1
沙门氏菌病
2006 21
口蹄疫
202002
西尼罗热
2002
2
流脑
2006
1
2002
2
牛痘
2002
类鼻疽
2000
国家 中国 美国 美国 美国 美国 俄罗斯 德国 美国 英国 美国 英国 瑞典 美国 美国 瑞典 英国 巴西 美国
有关病毒实验的几个概念 病毒培养：指*****病毒的分离、培养、滴定、中和试验、活病毒及其蛋白纯化、病毒冻干以及
51 /
细菌、 155 / 10 145 /
放线菌、
衣原体
支原体、
立克次体、
螺旋体
真菌 59 /
4 55 /
3 实验室生物危害
过去发生的实验室相关感染
近年来实验室相关感染
疾病
年份 病例数
布鲁氏杆菌感染 2010 28
2006
2
2001
2
H5N1感染
2007
土拉病
2005
3
埃博拉热
2005 1死亡
2009
生长、传染以及灭活的条件；并从流行病学监测数据，评价测试、初步的病原学研究资料和患者的 临床资料中获得信息。在危害认定过程中收集到的数据可以用于以后的暴露评估，和多种因素整合 在一起进行进一步考虑。
暴露因素评估 暴露评估描述了病原体的数量、分布和评价测试。根据危害评估的范围，暴露因素评估可以从
调查病原体的流行开始，或者也可以从在随后过程中对病原体增殖的描述开始。在任何一个案例中， 危害评估的意图都是跟踪病原体的增殖并评估病原体感染宿主的可能性。
第二类能够引起人类或者动物严重疾病，比较容易直接或者间接在人与人、动物与人、动物与 动物间传播的微生物。
国家级继续医学教育项目
22
No.20111207214
新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
危险度3级（个体危险高，群体危险低）病原微生物通常能引起人或动物的严重疾病，但一般不 会发生感染个体向其他个体的传播，并且对感染有有效的预防和治疗措施。
第三类能够引起人类或者动物疾病，但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害，传播 风险有限，实验室感染后很少引起严重疾病，并且具备有效治疗和预防措施的微生物。
危险度2级（ 个体危险中等，群体危险低）病原微生物能够对人或动物致病，但对实验室工作 人员、社区、牲畜或环境不易导致严重危害。实验室暴露也许会引起严重感染， 但对感染有有效的预防和治疗措施，并且疾病传播的危险有限。
风险评估(GB19489-2008) 危险(Hazard)：可能导致死亡、伤害或疾病、财产损失、工作环境破坏或这些情况组合的根源 或状态。 危险识别(Hazard identification)：识别存在的危险并确定其特性的过程。 风险(Risk)：危险发生的概率及其后果严重性的综合。 风险评估(Risk assessment)：评估风险大小以及确定是否可接受的全过程。 风险控制(Risk control)：为降低风险而采取的综合措施。
生物安全风险评估
国家级继续医学教育项目
24
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新发和再发传染病防治热点研讨会 2011
Workshop for Control of EID 2011
生物安全的核心是生物风险评估,是指对某种病原微生物及其相关操作程序或实验活动的潜在 危害进行生物安全风险评估；此外，还应评估相应的实验室生物安全保障。 病原微生物：是指能够使人或者动物致病的微生物。 病原微生物实验活动：是指实验室从事与病原微生物菌（毒）种、样相关的各种实验活动。