FGF21在营养代谢中的作用

FG F家族包含23个结构相似的蛋白质,并根据种系发生相似性分为7个亚家族,在发育、器官发生、细胞生长、分化和新陈代谢等方面发挥多种作用。

除FG F11亚蛋白外,其它FG F蛋白分别命名为胞内或核FG Fs,作为自分泌、旁分泌或内分泌因子以及与成纤维生长因子酪氨酸激酶受体(f i br ob-l as t gr owt h f act or t yr os i ne ki nase r ecept or,FG FR)的结合信号发挥作用,FG FR s分为7种亚型:1b、1c、2b、2c、3b、3c和4,分别由4种基因编码而成。

1内分泌FG Fs
FG Fs亚家族FG F19是一种内分泌FG Fs(en-docr i ne FG Fs,eFG Fs),具有非典型结构,缺乏胞外肝素结合区域,与肝素结合的亲和力较低,因此FG F19并不能保留于细胞外基质中,而是随体循环发挥作用。

eFG Fs需要FG FR(FG FR1c、2c、3c或4)与共受体形成的二聚体结合后才能激活其信号转导通路,共受体是kl ot ho蛋白(抗衰老蛋白),FG F23需要αkl ot ho,FG F19和21需要β-kl ot ho(K LB), FG FR-K LB二聚体受体下游是胞内级联反应,包括FG FR底物2α的磷酸化和R as-M A PK s和PI3-A kt 激酶的激活。

eFG Fs在维持代谢平衡中发挥重要作
用,FG F23参与骨与肾、肠和甲状旁腺的内在联系,从而维持体内矿物质、V
D3
平衡及骨的健康,FG F21还可以通过调控葡萄糖和脂肪代谢参与维持体重和代谢平衡。

2FG F21与代谢平衡
FG F21在脂肪和碳水化合物代谢中发挥有益作用,于2000年被N i s hi m ur a团队首次作为肥胖症和肥胖症相关代谢紊乱疾病的治疗靶点报道,之后FG F21同型物或激活剂被报道可提高胰岛素敏感性、改善肝功能,可作为抗肥胖和抗糖尿病药物。

FG F21作为一种应激反应激素,FG F21信号通路需要K LB激活FG FR s,可增加组织或器官对FG F21的敏感性,主要由肝脏产生,骨骼肌、白色脂肪组织(whi t e adi pos e t i s s ue,W A T)、褐色脂肪组织(br own adi pos e t i s s ue,BA T)、肠、心、肾和胰腺均可分泌;除了发挥内分泌FG F功能,FG F21还能以旁分泌和自分泌方式发挥作用,如W A T分泌的FG F21以自分泌方式激活过氧化物酶增生物激活受体-γ(per oxi-s om e pr ol i f er at or-act i vat ed r ecept or-γ,PPA Rγ),而肝、骨骼肌、心和BA T分泌的FG F21以内分泌、旁分泌和自分泌信号产生功效。

FG F21在营养代谢中的作用
黎婷
(芜湖职业技术学院,安徽芜湖241000)
摘要:由于成纤维生长因子21(Fi br obl as t G r ow t h Fact or21,FG F21)对脂肪和碳水化合物代谢中的有利作用,被认为是肥胖症及肥胖症相关代谢紊乱疾病的治疗靶点。

应激条件下FG F21应答对机体调控是必须的,其代谢作用与诱导因子或应激因素有关,因此FG F21可能是不同营养应激情况下调控代谢反应和重建代谢平衡的关键信号。

本文阐述了营养应激导致的依赖FG F21的代谢反应,相关信号通路及其对代谢动态平衡的影响,FG F21还调控β-kl ot ho与成纤维细胞激活蛋白(f i br obl a s t a ct i vat i on pr ot ei n,FA P)的活性,对FG F21更多的机制研究旨在掌握FG F21代谢病理学
中的作用及其作为代谢疾病治疗靶点的可能性。

关键词:FG F21;营养代谢;信号转导
基金项目:安徽省自然科学研究重点项目(K J2021A1336);安徽省高校优秀拔尖人才培育项目-高校优秀青年骨干人才国内外访学研修项目(gxgwf x2019072);芜湖职业技术学院校级人才项目(wz yr c201801)。

作者简介:黎婷(1984~),女,安徽芜湖人,博士研究生,副教授,研究方向:转基因分子育种和去细胞生物工程材料。

D O I:10.3969/J.I SSN.1671-6027.2024.01.016
FG F21在正常体内外环境下发挥的作用微小,
但是在代谢、氧化、营养、激素或环境发生巨大改变
时,其功效增强,是重建代谢平衡的关键因子。

应激
条件下FG F21应答非常重要,如禁食、过饲、生酮饮
食、高糖饮食、体育运动和部分代谢性应激,如肥胖
症、2型糖尿病或非酒精性脂肪肝等都会诱导
FG F21表达,激活其信号通路;部分病原条件,如肝
损伤、病毒感染、化学药品损伤、脂肪性肝炎、非酒
精性脂肪肝、肝硬化和肝癌,FG F21血清水平显著
提高;骨骼肌中FG F21可被胰岛素、运动、线粒体肌
病、线粒体脂肪氧化作用障碍、肌肉特隐形自噬缺
陷等诱导表达,可作为血清生物标记用于临床诊
断。

总之,机体内营养性应激可激活FG F21,产生代
谢应答,重建代谢平衡,我们不仅需要掌握代谢病
理学中FG F21的作用机制,更需清楚FG F21作为
靶点进行临床治疗的可能性。

3禁食状态中的FG F21信号
禁食状态激活多种代谢途径以维持血糖和能
量平衡,禁食早期阶段,肝脏糖原分解是主要的葡
萄糖来源,后期糖原消耗殆尽,肝脏糖异生和生酮
作用成为主要的能源物质,W A T经过脂肪分解为肝
脏提供脂肪酸和甘油;期间多种激素调控代谢以适
应禁食,如胰岛素、胰高血糖素、瘦素、儿茶酚胺类
及肝源FG F21。

多项研究显示小鼠在禁食12~24h
后,肝源FG F21表达因生酮作用、糖异生、脂肪分
解、脂肪酸氧化被激活,以适应禁食状态,而人禁食
72h后肝源FG F21表达才被激活,且血清水平变
化很大。

禁食期间FG F21的表达主要由PPA Rα和
CR EB蛋白H(CR EB pr ot ei n H,CR EBH,由
CR EB3L3编码)驱使,FG F21启动子包含PPA Rα
和CR EBH的过氧化物酶增殖子效应元件,表明
FG F21受到这两种转录因子的双重调控,且PPA-
Rα和CR EBH的表达也在转录水平受到彼此调
控,CR EBH还可以为PPA Rα激活FG F21启动子
募集PG C1α元件。

研究表明,CR EBH激活FG F21
表达机制可能与组蛋白H3赖氨酸18乙酰化促进
CR EBH基因启动子募集肝细胞核因子4,从而促进
CR EBH表达导致FG F21表达。

FG F21作为肝因子维持代谢平衡,包括对靶器
官的直接作用及通过中枢神经系统的间接作用,但
是其代谢作用机制复杂,目前尚未明了。

W A T、BA T、
心、骨骼肌和肝自身都是FG F21的直接靶器官/组
织,FG F21诱导PPA Rγ共活化蛋白-1α(PPA Rγ
coact i vat or pr ot ei n-1α,PG C1α)表达,从而调控葡
萄糖异生作用基因及增加葡萄糖-6-磷酸酯酶、磷
酸烯醇式丙酮酸激酶、肉碱软脂酰转移酶1α和羟
甲基戊二酰-CoA合酶的表达。

FG F21还可以通过
血脑屏障,脑中部分区域可检测到FG F21、FG FR和
K LB的表达,FG F21可能通过诱导下丘脑神经元发
生ER K1/2磷酸化发挥作用,从而刺激促肾上腺皮
质释放素表达,最终激活下丘脑-脑垂体-肾上腺
轴,从而启动cA M P反应元件结合(cA M P r espons e
el em ent-bi ndi ng,CR EB),增强BA T中葡萄糖生成
基因和交感神经活性。

综上所述,FG F21对维持代
谢平衡以及特异性组织和营养调控中具有多种功
效。

4FG F21与碳水化合物
饮食中碳水化合物的含量通过激活碳水化合
物应答结合蛋白(car bohydr at e-r es ponsi ve bi ndi ng
pr ot ei n,ChR EBP)调整肝脏FG F21的表达,影响血
清中FG F21水平,摄入低蛋白高碳水时,血清
FG F21水平达到最大值。

小鼠饲喂生酮饮食时,FG F21表达
和血清水平显著提高,从而激活肝脏脂肪氧化、甘
油三酯清除和生酮作用。

与鼠类实验结果不同,肥
胖症患者生酮饮食后,FG F21血清水平并没有增
加,反而在低热量摄取时血清水平降低,肥胖症儿
童进行低碳水膳食时(50%碳水化合物)FG F21血清
水平也下降。

而小鼠进行低碳水膳食由于FG F21活
性影响W A T和BA T表型,W A T的重量和瘦素分泌
减少,BA T的重量和部分基因m R N A表达减少,如
FG F21、2型碘化钾酰胺酸脱碘酶、G蛋白偶联受体
120;糖尿病小鼠进行低碳水膳食可增加FG F21血
清水平,从而改善葡萄糖和胰岛素耐受性,但极低
碳水化合物膳食并不能改善胰岛素耐受性。

而人进
行低碳水膳食对肝脏和胰岛素耐受性的作用尚未
可知,也不能改善非酒精性脂肪肝,长期生酮饮食
反而造成2型糖尿病患者脂质积累和肝脏脂肪变态,上述研究表明为减轻体重长期通过低碳水饮食是一种不健康的方式。

大鼠禁食24h 后进行12h 高
碳水饲喂,机体通过增强肝和W A T 中脂肪生成、葡萄糖摄取、葡萄糖代谢,减少肝脂肪酸类摄取和脂肪酸氧化,进行代谢适应,导致肝FG F21m R N A 表达和血清FG F21水平增加。

而人高碳水饮食导致FG F21表达和血清水平显著增加,引起果糖负荷的急性反应,说明人可能通过葡萄糖代谢平衡解决营养过剩;而小鼠果糖负荷的急性反应并为可见,但BA T 中U CP1、FG FR 1c 和K LB 的m R N A 表达水平增加,说明小鼠可能通过增加FG F21敏感性和能量消耗解决营养过剩。

由于碳水摄入导致的肝FG F21表达量增加,通过下丘脑负反馈调控室旁核抑制单糖的消耗,造成下丘脑信号抑制代谢中对糖类的的选择,证实FG F21是糖类和蛋白质摄入行为的调控因子。

5FG F21与蛋白质摄入
饮食中氨基酸组成和特殊氨基酸水平对激活
代谢反应具有决定性作用,氨基酸禁食法会引起一个名为氨基酸反应的信号转导级联反应,首先激活G CN 2激酶,使真核起始因子2α磷酸化并失活,从而抑制转录激活因子4以抵抗氨基酸限制。

低蛋白摄入对代谢的影响包括增加食物摄入和能量消耗,并改变氨基酸、脂质和葡萄糖代谢。

小鼠亮氨酸、半胱氨酸和天冬氨酸缺乏和低蛋白饮食均可诱导FG F21表达,人蛋白质和特殊氨基酸缺乏均可增加FG F21表达。

FG F21被认为是氨基酸或蛋白质摄入不足时代谢反应的关键调控因子,低蛋白摄入可能通过G CN 2/A TF4信号通路诱导FG F21表达,而正常饲喂时但受热限制并不能诱导FG F21表达,但机制尚未可知。

肝源FG F21已被证实与低蛋白饮食导致的体重减轻和能量消耗增加有关,原因是抑制脂肪酸合成酶,引起肝内脂肪生成受限,且由于脂肪合成基因表达降低,脂肪降解基因表达增加,导致BA T 和W A T 中产热基因表达提高。

在低蛋白饮食时,会增大碳水化合物的摄取导致热摄取增加,但是很难与
高碳水饮食区分,FG F21表达对营养缺乏很敏感,大鼠饲喂低蛋白高碳水饮食,检测其血清FG F21水平达到最大值,同时肾周脂肪组织解剖联蛋白1、T-box 转录因子1和PR D M 16表达量增加;但长期低蛋白饮食和短期低蛋白高碳水饮食结果相似,可提高FG F21水平,引发生热程序,预防肥胖,但问题是第14天对胰岛素敏感性消失,可能与FG F21导致N U PR 1过度表达有关,产生了与肝有关的应激反应。

6FG F21与脂肪消耗
过度高热量食物的摄入和现代久坐的生活模
式引发了肥胖流行以及一些病理状态,如2型糖尿病、心肌代谢疾病、非酒精性脂肪肝和代谢综合征。

小鼠饲喂玉米油高脂饲料和鱼类长链多不饱和n-3FA 高脂饲料对比实验发现,前者FG F21m R N A 水平比后者显著提高,而后者导致的代谢性疾病发病机制与FG F21无关;而小鼠连续饲喂高脂饲料16周后,其FG F21表达与饲喂低脂饲料的小鼠并无差异,但是二者子代新生小鼠FG F21表达显示显著差异,可能与乳汁成分和高脂含量有关。

人进食高脂饮食5d 后,血清FG F21水平就会提高,脂肪酸通过激活PPA R α诱导肝内FG F21的表达。

另外丁酸作为H D A C3抑制因子,α-硫辛酸通过CR EBH 相关机制,均可诱导FG F21表达。

但是由于饮食中脂肪结构的多样性(饱和和不饱和长链脂肪酸、中链脂肪酸、短链脂肪酸、脂肪酸衍生物等),脂肪消耗对FG F21表达和信号通路的作用机制非常复杂,仍待研究。

7FG F21与肥胖症:FG F21的病损
摄入的过多热量超过脂肪组织的存储能力会
引起低度炎症和胰岛素抗药性,加重代谢疾病的发病风险,如非酒精性脂肪肝炎、2型糖尿病、心血管疾病和多种癌症。

FG F21作为一种抗肥胖激素,对调控代谢变化引起的生理反应是非常重要的,尤其是脂肪组织中FG F21的活性与产热基因表达、氧耗量和产热呈正相关。

多种肥胖症动物模型和肥胖人群血清FG F21表达量显著提高,可能是机体抵抗过多能量摄入和甘油三酯积聚的自发反应,但是内源
性FG F21的调控效果极显著低于外源性药物,如
FG F21同型物、相关抗体或K LB靶向肽类,均能促
进体重减轻、改善葡萄糖耐受性和降低血清游离脂
肪酸水平。

目前有2种机制解释FG F21抗药性,一
种机制是丝氨酸蛋白酶FA P导致FG F21的失活,
FA P通过降低总FG F21中活化FG F21的比例限制
FG F21的代谢作用,如2型糖尿病血清FA P水平显
著高于非糖尿病患者,胰岛素抗药性导致了FG F2
的失活;另一种机制是K LB基因的单核苷酸多态性
引起脂肪组织K LB水平降低,从而导致FG F21活
性降低。

以上两种机制都与活化FG F21含量低有
关,但是关于生理和病理对FG F21的影响及其作用
机制仍待研究。

8结论
FG F21信号通路除了发挥生理诱导作用,其在
肥胖症、胰岛素抗药性和肝疾病等病理条件下的病
损研究也有了一定的成果。

FG F21在人代谢中,尤
其是非病理条件下的作用机制仍然需要更多的研
究。

目前小鼠和人在生理条件下诱导FG F21表达,
及其代谢作用的机制研究数据存在分歧。

人遗传学
研究显示,FG F21基因在碳水化合物、蛋白质、脂肪
摄入等不同情况下存在单核苷酸多态性,并增加
K LB基因在人体多种器官表达,如肝脏、脂肪组织、
胸骨、骨髓和胰腺等。

FG F21最初被认为是2型糖
尿病患者肥胖症和胰岛素抗药性的治疗靶点,但是
FG F21同型物作为降糖药的治疗数据显示其并没
有达到预期效果。

最新研究显示FG F21与饮食偏
好、口味等有关,并且K LB和FA P可能是FG F21活
性的调控因子。

今后,FG F21用于肥胖症和一些代
谢紊乱疾病的治疗靶点,需要进行更多关于FG F21
与饮食偏好、食物摄入行为、K LB和FA P调控的相
关机制研究。

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