(完整版)奥贝胆酸合成工艺研究

奥贝胆酸合成工艺研究
一．品种简介：
中文名称：奥贝胆酸
英文名：Obeticholic Acid
商品名：Ocaliva
化学结构式：
分子式：C26H44O4
分子量：420.63
CAS登记号：459789-99-2
研发公司：Intercept Pharmaceuticals
上市时间：2016年5月27日
药物类别： 1类药新分子实体，优先审查
适应症：原发性胆汁性肝硬化
剂型规格：片剂 5mg/10mg
售价：$5776.00（5mg*30）
产品简述:
OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂，FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。

奥贝胆酸活化法尼醇X受体，间接一直细胞色素7A1
（CYP7A1）的基因表达，CYP7A1是胆酸生物合成限速酶。

奥贝胆酸由Intercept制药公司研发成功，用于对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

奥贝胆酸是一个新的分子实体，尚未经批准用于其他适应症。

Ocaliva旨在增加胆囊的胆汁，药物在临床研究评估涉及216人，常见副作用包括皮肤瘙
痒、疲劳、腹痛、喉咙痛、眩晕和便秘。

奥贝胆酸被授予孤儿产品开发办公室
授予的孤儿药。

OCALIVA片剂以5mg和10mg的剂量用于口服给药。

片剂含奥贝胆酸为活性成分及以下非活性成分：微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。

膜包衣是含有聚乙烯醇部分水解的二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石和氧化铁黄的Opadry II（黄色）。

二、与同类药物相比的特点和优势
原发性胆汁性肝硬化(PBC)，也即原发性胆汁胆管炎，是一种慢性肝内胆汁淤积型疾病。

患者早期通常无症状，1/3患者在几年后出现乏力和皮肤瘙痒症状。

通过血清碱性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。

PBC发病高峰为40到60岁，随着时间的推移，PBC发展为肝纤维化、肝硬化、肝代谢失调，最终死亡。

PBC是一种罕见的疾病(每100000名居民患病率1.91到40.2)，患者主要为女性(女比男10:1)。

熊去氧胆酸（UDCA）是唯一获批用于治疗PBC的药，于1997年在美国获得批准，熊去胆酸能促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的干细胞凋亡及坏死，是目前的治疗PBC标准。

据估计，高达40％的UDCA治疗患者对UDCA 具有次优反应。

3期临床试验针对熊去氧胆酸治疗不充分或对其不耐受的患者。

OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），是鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成类似物。

奥贝胆酸作用机制与UDCA不一样，是法尼酯衍生物X受体（一种调节胆汁酸稳态的核受体）激动剂，亲和力比CDCA高约100倍。

三．知识产权和国内申报情况
1.知识产权
简述：奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的PELLICCIARI ROBERTO发现并申请专利，于2002年提交的PCT国际申请(国际公开号WO02072598A1)，并陆
续在欧美日等主要国家获得授权。

化合物专利尚未进入中国；工艺专利
CN105102425A；晶型专利，WO2013192097报道了奥贝胆酸的晶型A、C、D、F、G和晶型1（无定形），该PCT专利指定国包括中国。

申请的权利要求多达106项，申请保护奥贝胆酸晶型C、奥贝胆酸1型(由C型结晶奥贝胆酸转化而来)制备方法及奥贝胆酸相关杂质。

2.国内申报情况
简述：目前国内还没有上市销售，Intercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。

四、市场情况
同类药及所调研品种的市场情况
奥贝胆酸最主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸。

血清抗线粒体抗体是诊断PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA）是惟一经随机对照临床试验证实的治疗PBC安全有效的药物。

熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外推荐治疗PBC的
首选药物。

2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95%的样本医院市场被进口产品“霸占”，福克大药厂市场占有率最大，2015年优思弗在中国的销售额达6.6亿人民币，见下图。

2015年保肝降酶药样本医院市场分布：
我国PBC患者仅几万人，批的是二线用药，辅助熊去氧胆酸或者在熊去氧胆酸不耐受时使用，排除就诊率因素，选择奥贝胆酸治疗的人不多。

随着肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率有所增加，影响糖尿病、胰岛素抵抗和/或高甘油三酯血症的患者。

这种情况可以潜伏数十年而没有患者意
识到这一点，肝脏极具弹性，因此能够携带大量炎症很长一段时间没有出现具体症状。

奥贝胆酸在PBC方向并不诱人，市场大的是NASH适应症，该适应症获FDA突破性药物资格。

2015年，我国NASH药物的市场已达90亿元，即便是未来5年的复合增长率降至5%，2020年的市场规模也将达115亿元。

据日本住友制药的NASH二期临床试验结果来看，奥贝胆酸40mg以上的剂量才出现统计学差异，疗效并不像欧美那么好；根据FDA说明书，奥贝胆酸在5mg 的剂量下产生瘙痒反应，NASH剂量若加至40mg，瘙痒的严重程度还无从得知；奥贝胆酸在PBC三期临床中，有3%的患者出现严重的心血管事件，这种情况是否会随着剂量的增加而放大有待NASH临床数据支持。

总之，NASH适应症要在2022年以后才会上市，届时有可能有两个竞争对手在OCALIVA之前获批，而且OCALIVA的化合物专利也将到期，市场表现如何，一切都有望观察。

五、逆合成分析
奥贝胆酸是一种半合成的6-乙基鹅去氧胆酸，基本结构由一个β型甾体母核和四个取代基构成。

主要有两条合成路线：（1）由7-酮胆烷酸与卤代烷发生取代反应制得；（2）7-酮胆烷酯先生成烯醇硅醚再与乙醛发生羟醛缩合反应制得。

逆合成分析如图所示。

六、合成路线综述
药物的合成
路线1(参考文献):
参考文献：Steroids 2012,77,1335-1338
J.Med.Chem.2002,45,3569-3572
路线中关键步骤（乙基化）的产率很低，使得总收率为20%。

路线2(参考文献):
参考文献：WO2006122977A2
总收率为24.6%
七、工艺路线评价
路线一：
文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，经过3-羟基保护，烷基化并酯化，羰基还原和酯水解，四步反应合成奥贝胆酸。

路线中的关键步骤（烷基化）的产率很低（12%），使得总产率仅为3%。

该路线中，使用碘乙烷代替溴乙烷，并使用PPTS作为3-羟基的去保护试剂，避免后续的酯水解步骤，使这步收率
提高到37%，总收率提高到20%。

此路线的优点是步骤少，但是每步反应都需要色谱柱纯化，使生产成本高，不适合工业化生产，此外，烷基化步骤使用的HMPA已经证实为致癌物质。

路线二：文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，以次氯酸钠选择性氧化鹅去氧胆酸得到7-通鹅去氧胆酸（1），用苄溴与化合物1形成苄基酯，在钯碳氢化催化反应中可迅速脱去苄基，避免了水解步骤。

再经一步烯醇硅醚化化反应得到化合物6，再经Pd/C加氢，硼氢化钠还原，共7步反应合成奥贝胆酸，，总收率为24.6%。

虽然步骤多，但是不需要通过色谱柱对中间产物进行纯化，也避免了使用高毒性试剂HMPA，适合工业化生产。

综合考虑，选择第二条路线并对其进行优化。

八、合成技术路线机理分析
拟采用路线：
线，并进行优化。

在第一步选择性氧化鹅去氧胆酸中，将氧化剂次氯酸钠换为
了NBS，以NBS作为氧化剂时，操作简单，粗品收率在86.5%以上，高于以次氯酸钠为氧化剂的反应。

在第二步酯化反应中，以K2CO3为催化剂时反应效果更好，且后处理简单。

在最后的还原反应中，先进行氢化还原化合物7再还原羰基，反应收率更高。

反应机理：
1
2
3
4
5
6
九、小结
奥贝胆酸（obeticholic acid）由Intercept公司研发，2016年5月经FDA批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化（PBC），国内暂未上市。

奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂。

2015年Evaluatepharma预测奥贝胆酸在2020年的销售额为18亿美元，汤森路透的预测达26亿美元。

2016年5月27日奥贝胆酸终不负众望，作为PBC二线药物的角色，获得了FDA的上市批准。

然而PBC是一种罕见病，全球范围内的发病率约为百万分之二十，人们对奥贝胆酸的期待，是其在治疗非酒精性脂肪性肝炎方面的优秀表现。

目前国内还没有上市销售，Intercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。

国内已有同行着手于奥贝胆酸的合成，奥贝胆酸未来在NASH适应症方面的前景广阔，但也有风险。

本文欲以价格相对便宜的鹅去氧胆酸为起始原料，针对选定路线存在的问题进行修改，经6步反应合成奥贝胆酸。

十、参考文献
[1] Evaluate pharma，World Preview 2015, Outlook to 2020
[2] 汤森路透，2016年值得关注的药物预测
[3] Intercept pharma，Intercept Pharmaceuticals Announces Results of Phase 2 Trial of OCAin NASH Patients in Japan，2015.10.28
[4]FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS, , label.
[5]CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 207999Orig1s000, SUMMARY REVIEW, .
[6] WO2006122977A2
[7] Steroids 2012,77,1335-1338
[8] J.Med.Chem.2002,45,3569-3572
[9] 卓超，吴达俊等，熊去氧胆酸的制备方法.CN 1308085A.2000.12.28
[10] 邱玥珩，曹忠诚等，奥贝胆酸及其有关物质的合成，中国医药工业杂志，2016,47（4）.。