基于生物信息学方法分析SHCBP1基因在肺腺癌中的表达及临床意义

基于生物信息学方法分析SHCBP1基因在肺腺癌中的表达及临床意义①
连岩岩万宇翔李丽玲张春光黄金昶（北京中医药大学第三附属医院，北京100029）
中图分类号R734.2 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）12-2606-07
［摘要］目的：分析SHC的SH2结构域结合蛋白1（SHCBP1）在肺腺癌（LUAD）中的表达及临床意义。

方法：应用On⁃comine、TIMER、UALCAN、GEPIA、Kaplan-Meier plotter、STRING数据库探索SHCBP1对LUAD进展及免疫浸润的影响。

结果：LUAD组织中SHCBP1 mRNA表达显著高于正常肺组织（P<0.05）。

有吸烟史、发生淋巴结转移、临床分期较晚、TP53突变的LUAD患者组织中SHCBP1 mRNA表达明显升高（P<0.05）。

GEPIA和Kaplan-Meier plotter数据库进行的生存分析表明SHCBP1 mRNA高表达的LUAD患者总体生存率较低（P<0.05）。

SHCBP1 mRNA与LUAD肿瘤免疫细胞浸润、免疫细胞标记物、免疫检查点表达相关。

结论：SHCBP1高表达与LUAD患者的不良预后和肿瘤免疫浸润相关。

［关键词］SHCBP1；肺腺癌；免疫细胞浸润；GEPIA数据库；TIMER数据库
Analysis of expression and clinical significance of SHCBP1 gene in lung adenocarcinoma based on bioinformatics
LIAN Yanyan，WAN Yuxiang，LI Liling，ZHANG Chunguang，HUANG Jinchang. Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China
［Abstract］Objective：To analyze the expression and clinical significance of SHC SH2-binding protein 1 （SHCBP1） in lung adenocarcinoma （LUAD）. Methods：Oncomine， TIMER， UALCAN， GEPIA， Kaplan-Meier plotter and STRING databases were used to explore the effect of SHCBP1 on progression and immune infiltration of LUAD. Results：Expression of SHCBP1 mRNA in LUAD tissue was significantly higher than that in normal lung tissue （P<0.05）. Expression of SHCBP1 mRNA was significantly increased in LUAD patients with smoking history， nodal metastasis， late clinical stage and TP53 mutation （P<0.05）. Survival analysis by GEPIA and Kaplan-Meier plotter databases showed that LUAD patients with high SHCBP1 mRNA expression had a lower overall survival rate （P<0.05）. SHCBP1 mRNA was correlated with immune cell infiltration， immune cell markers and immune checkpoint expression in LUAD. Conclusion：High expression of SHCBP1 is related to poor prognosis and tumor immune infiltration of LUAD patients.
［Key words］SHCBP1；Lung adenocarcinoma；Immune cell infiltration；GEPIA database；TIMER database
肺癌是发病率及病死率最高的癌症之一，肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）是一种常见的肺癌病理亚型，其发病隐匿，具有早期转移趋势，确诊时多处于晚期，五年生存率仅为15%［1-3］。

因此，挖掘新的与LUAD发生发展密切相关的基因，对于改善患者预后具有重要意义。

SHC蛋白被认为是与细胞表面受体相关的结合蛋白，在信号传导和疾病发生中发挥重要作用，SHC的SH2结构域结合蛋白1（SHC SH2-binding protein 1，SHCBP1）是SHC蛋白SH2结构域上的重要连接蛋白［4］。

SHCBP1参与多种肿瘤的发生发展，并可调节FGF、NF-κB、PI3K/AKT、TGF-β1/Smad等多种信号通路［4］。

目前关于SHCBP1在LUAD中表达的相关研究较少，本研究利用多种常用公共数据库中LUAD的临床数据，挖掘SHCBP1在LUAD中的表达水平及其与LUAD预后的关系，并评估SHCBP1与肿瘤浸润性免疫细胞、免疫标志物及免疫检查点的相关性，为临床进一步深入探究SHCBP1在LUAD 发生发展中的作用及免疫细胞浸润提供参考。

doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.12.025
①本文受国家自然科学基金面上项目（82074545）；北京中医药大学重点攻关项目（2020-JYB-ZDGG-143-1）；北京中医药大学新教师启动基金项目（2021-JYB-XJSJJ-075）资助。

作者简介：连岩岩，女，在读博士，住院医师，主要从事中西医结合防治恶性肿瘤研究，E-mail：lianyanyan@。

通信作者及指导教师：黄金昶，男，博士，主任医师，主要从事中西医
结合防治恶性肿瘤研究，E-mail：zryhhuang@。

·论著/临床免疫学·
1 资料与方法
1.1　Oncomine 数据库　Oncomine数据库（https：// ）是目前世界上最大的在线癌基因芯片数据库和整合数据挖掘平台，可对正常组织和肿瘤组织的差异表达基因进行分析［5］。

根据本研究需求，设定具体筛选条件：①gene：输入SHCBP1；
②Analysis Type：选择Cancer vs Normal Analysis；③Cancer Type：选择Lung Cancer；④Data Type：mRNA；
⑤临界值设定：P<0.000 1，FOLD CHANGE>2，GENE RANK=10%，分析SHCBP1 mRNA在肿瘤组织与正常组织间的表达差异。

1.2　TIMER数据库　TIMER数据库（https：//cis⁃trome.shinyapps.io/timer/）提供了肿瘤浸润免疫细胞的全面分析和可视化功能，可系统性地分析不同癌症类型免疫细胞浸润［6］。

通过反卷积方法估算肿瘤组织中6种免疫细胞（B细胞、CD4+T细胞、CD8+T 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）浸润的丰度。

本研究用Diff Exp模块分析SHCBP1 mRNA 在肿瘤组织和正常组织中的表达差异；Gene模块分析SHCBP1 mRNA表达和各种免疫细胞浸润的关系；Survival模块分析肿瘤免疫细胞浸润水平对LUAD患者预后的影响；Correlation模块分析SHCBP1 mRNA与LUAD免疫浸润细胞标志物、免疫检查点之间的相关性。

1.3　GEPIA数据库　GEPIA数据库（http：//gepia. /）是由北京大学开发的交互式Web服务器，提供基因差异表达分析、轮廓图绘制、相关性分析、生存分析等功能［7］。

本研究应用GEPIA分析SHCBP1 mRNA在LUAD组织中的表达水平及其对LUAD患者预后的影响，进一步分析SHCBP1 mRNA 与免疫检查点间的关系。

1.4　UALCAN数据库　UALCAN（http：//ualcan. /）是癌症基因组学门户网站［8］，数据主要来源于TCGA数据库，可用于分析基因在肿瘤和正常样本中的差异性表达，同时可以比较不同肿瘤临床特征与基因表达的相关性。

使用该网站分析LUAD患者的临床特征与SHCBP1 mRNA表达情况。

1.5　Kaplan-Meier plotter数据库　Kaplan-Meier plotter （）在线数据库是一个肿瘤预后分析的在线网站［9］，用于评估SHCBP1 mRNA 表达对LUAD患者预后的影响。

1.6　STRING数据库　通过STRING数据库分析与SHCBP1有相关作用的基因及蛋白，并进行KEGG 通路富集分析，以期预测SHCBP1发挥作用的可能机制。

2 结果
2.1　SHCBP1在常见恶性肿瘤中的表达情况　在Oncomine数据库中，根据筛选条件分析了不同肿瘤和各正常组织中SHCBP1 mRNA的表达水平，结果提示共有293项不同类型的研究结果（图1A），其中差异有统计学意义的研究结果有54项，SHCBP1 mRNA表达增高的研究有49项，表达降低的研究有5项，红框中是SHCBP1 mRNA在肺癌中的差异表达情况，显示SHCBP1 mRNA在肺癌中高表达。

采用TIMER数据库进一步比较SHCBP1 mRNA在不同肿瘤组织和正常组织中的表达差异，发现LUAD中SHCBP1 mRNA表达明显高于正常肺组织，差异有统计学意义（P<0.001，图1B）。

2.2　LUAD中SHCBP1 mRNA的表达情况　在On⁃comine数据库中，通过上述检索条件，共找到3项关于LUAD和正常肺组织中SHCBP1芯片表达的研究（表1）。

荟萃比较结果提示（图2A），相比正常肺组织，SHCBP1 mRNA在LUAD中的表达显著升
高
Note：A. Expression of SHCBP1 mRNA in different tumors in Oncomine database， and expression in lung cancer in red box （red color rep⁃
resents high expression of gene， blue color represents low expres⁃
sion of gene， darker color represents higher expression of gene）；
B.Expression of SHCBP1 mRNA in different tumors in TIMER
database， and expression in LUAD in red box. *.P<0.05；***.
P<0.001.
图1　SHCBP1 mRNA在不同肿瘤中的表达
Fig.1　Expression of SHCBP1 mRNA in different tumors
（Median Rank=594，P<0.000 1）。

通过GEPIA数据库，在LUAD组织中进一步验证SHCBP1的转录水平，结果证实SHCBP1 mRNA在LUAD组织中表达明显升高（图2B）。

2.3　SHCBP1与LUAD临床特征的关系　通过UALCAN数据库对LUAD患者的SHCBP1 mRNA水平与临床特征的关系进行分析。

结果显示，与正常肺组织相比，SHCBP1 mRNA在高加索人、非裔美国人、亚洲人种均表达上升，差异有统计学意义（P< 0.01），而各人种间差异无统计学意义（图3A）；吸烟患者与戒烟患者SHCBP1 mRNA表达均明显上升（P<0.01），提示SHCBP1 mRNA表达上升与有吸烟史密切相关（图3B）；男性和女性SHCBP1 mRNA表达差异无统计学意义（图3C）；SHCBP1 mRNA表达与淋巴结转移密切相关，N0、N1、N2期SHCBP1 mRNA表达均显著高于正常肺组织（P<0.000 1），N3与N2相比有上升趋势，但差异无统计学意义（图3D）；Ⅰ期与Ⅲ期和Ⅳ期SHCBP1 mRNA表达差异有统计学意义（P<0.05），Ⅲ期与Ⅳ期SHCBP1 mRNA表达相比有上升趋势，提示分期越晚SHCBP1 mRNA表达水平越高（图3E），表明可依据SHCBP1 mRNA表达水平作为判断分期的指标；存在TP53突变的
LUAD组织中SHCBP1 mRNA表达明显高于不存在TP53突变的LUAD组织（P<0.000 1，图3F）。

2.4　SHCBP1 mRNA表达与LUAD患者预后的关系　GEPIA数据库分析SHCBP1 mRNA表达与LUAD患者预后的关系。

预后分析结果显示，与SHCBP1 mRNA低表达组相比，SHCBP1 mRNA高表达组LUAD患者总生存期显著降低（HR=1.8，P< 0.001，图4A），结果通过Kaplan-Meier plotter数据库得到验证（HR=1.72，P<0.000 1，图4B），表明SHCBP1 mRNA高表达的LUAD患者预后较差。

2.5　SHCBP1的蛋白互作网络及KEGG通路富集分析　通过STRING数据库对SHCBP1进行蛋白互作网络构建，根据蛋白关联性共获得与SHCBP1相关的蛋白10个，该网络平均连接度为8.36，SHCBP1的连接度为10，为网络的核心（图5）。

KEGG通路富集发现，存在5个与免疫密切相关的条目（表2）。

Note：A.Expression of SHCBP1 mRNA in LUAD in Oncomine data⁃
base，1~3 represent the 3 studies on expressions of SHCBP1
mRNA in LUAD，darker red indicates higher expression in the
chips； B. Expression of SHCBP1 mRNA in LUAD and normal tis⁃
sues in GEPIA database.*.P<0.05.
图2　SHCBP1 mRNA在LUAD中的表达
Fig.2　SHCBP1 mRNA expression in LUAD
表1　Oncomine数据库中SHCBP1在LUAD与正常肺组织
中的表达水平
Tab.1　Expression level of SHCBP1 in Oncomine data‑
base in LUAD and normal lung tissues
Data source
Hou Lung［10］
Su Lung［11］
Okayama
Lung［12］
Normal
tissue（n）
Lung tissue（65）
Lung tissue（30）
Lung tissue（20）
Tumor
tissue（n）
LUAD（45）
LUAD（27）
LUAD（226）
Fold
change
2.510
2.037
2.063
t-test
7.510
4.515
8.131
P
<0.000 1
<0.000 1
<0.
000 1
Note：A.Race；B.Smoking habits；C.Gender；D.Nodal metastasis
status； E. Individual cancer stages； F. TP53 muation status.*.
P<0.05； **.P<0.01； ***.P<0.001； ****.P<0.000 1.
图3　SHCBP1 mRNA与LUAD患者临床特征的关系
Fig.3　Relationship between SHCBP1 mRNA and clinical
features of LUAD patients
2.6　LUAD中免疫细胞浸润水平与SHCBP1 mRNA
表达的关系　利用TIMER数据库检测LUAD中肿
瘤免疫细胞浸润水平与SHCBP1 mRNA表达的相关
性（图6）。

在LUAD中，SHCBP1 mRNA表达与肿瘤
纯度呈负相关（cor=−0.098，P<0.05），与B细胞浸润
呈负相关（cor=−0.141，P<0.01），与CD8＋T细胞（cor= 0.120，P<0.01）、中性粒细胞（cor=0.243，P<0.000 1）和树突状细胞（cor=0.132，P<0.01）的浸润呈正
相关。

2.7　LUAD中SHCBP1 mRNA表达水平与免疫细胞
浸润程度对预后的影响　利用TIMER数据库生成Kaplan-Meier曲线，以研究SHCBP1 mRNA表达水平与免疫细胞浸润程度对LUAD预后的影响（图7）。

结果发现B细胞浸润（P<0.001）、树突状细胞浸润（P=0.048）和SHCBP1 mRNA表达（P<0.001）与LUAD预后显著相关，B细胞、树突状细胞浸润低的LUAD患者预后较差，SHCBP1高表达的LUAD患者预后较差。

2.8　LUAD中SHCBP1 mRNA表达与不同类型免疫细胞标志物的相关性　本研究利用TIMER数据库探讨了LUAD中SHCBP1 mRNA表达水平与不同类型免疫细胞标志物的相关性，包括CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、Th1细胞、Th2细胞、滤泡辅助性
T
图7　免疫细胞浸润和SHCBP1 mRNA表达的生存曲线Fig.7　Survival curve for immune cell infiltration and
SHCBP1 mRNA expression
图6　LUAD中免疫细胞浸润水平与SHCBP1 mRNA表达的关系
Fig.6　Relationship between immune cell infiltration level
and SHCBP1 expression in LUAD
图5　SHCBP1相关基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络
Fig.5　Protein-protein interaction network of SHCBP1
related genes
Note：A. Relationship between SHCBP1 mRNA expression and prognosis
of LUAD patients in GEPIA database；B.Relationship between
SHCBP1 mRNA expression and prognosis of LUAD patients in Ka⁃
plan-Meier plotter database.
图4　SHCBP1 mRNA表达与LUAD患者预后的关系
Fig.4　Relationship between expression of SHCBP1 mRNA
and prognosis of LUAD patients
表2　SHCBP1相互作用蛋白的KEGG通路富集分析
Tab.2　KEGG pathway enrichment analysis of SHCBP1
interacting proteins
Term ID
hsa05203
hsa05166
hsa05100
hsa04650
hsa05161
Pathway
Viral carcinogenesis
Human T-cell leukemia virus 1 infection
Bacterial invasion of epithelial cells
Natural killer cell mediated cytotoxicity
Hepatitis B
Count
2
2
1
1
1
P
0.001 4
0.001 7
0.020 8
0.036 4
0.045 0
细胞、辅助性T 细胞17、Treg 细胞和T 细胞耗竭标志物（表3）。

经肿瘤纯度校正后发现，LUAD 中的SHCBP1表达水平与CD8+T 细胞、单核细胞、肿瘤相关巨噬细胞、M2型巨噬细胞、T 细胞耗竭表面标志
物呈正相关（0.1≤cor≤1.0，P <0.05）。

2.9　SHCBP1 mRNA 与LUAD 免疫检查点的关系　由于PD -1/PD -L1和CTLA -4是负责肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点。

考虑到SHCBP1在LUAD 中的潜在致癌作用，应用TIMER 评估了SHCBP1 mRNA 与PD -1、PD -L1和CTLA -4的关系。

经肿瘤纯度校正后发现，SHCBP1表达与LUAD 中PD -1、PD -L1和CTLA -4的表达呈显著正相关（图8A 、C 、E ），且结果通过 GEPIA 数据库得到了验证（图8B 、D 、F ）。

提示肿瘤免疫逃逸可能与SHCBP1介导的LUAD 发生有关。

表3　LUAD 中SHCBP1与免疫细胞标志物的相关性Tab.3　Correlation between SHCBP1 and immune cell
markers in LUAD
Description CD8+T cell T cell （general ）
B cell Monocyte TAM
M1 macrophage
M2 macrophage
Neutrophils Natural killer cell Dendritic cell
Gene marker CD8A CD8B
CD3D CD3E CD2CD19CD79A CD86CSF1R CCL2CD68IL10NOS2IRF5
PTGS2CD163VSIG4MS4A4A
CEACAM8ITGAM CCR7
KIR2DL1KIR2DL3KIR2DL4KIR3DL1KIR3DL2KIR3DL3KIR2DS4
HLA -DPB1HLA -DQB1HLA -DRA
HLA -DPA1CD1C NRP1ITGAX
LUAD None
Cor
0.2330.1980.0960.0810.083
−0.043−0.0340.2230.1510.1810.1960.1480.1030.1660.0980.2790.1260.124−0.2240.123−0.047
0.0340.2040.4210.0860.1960.1680.089
−0.185−0.131−0.122−0.105−0.3120.1820.156
P *********
0.0660.0610.3310.436*************************************0.2870.483********0.050****0.526*******
******
*******
Purity
Cor
0.2160.1720.0610.0440.047
−0.102−0.0840.2100.1340.1620.1850.1300.0700.1460.7800.2760.1090.110−0.2360.107−0.105
0.0200.1970.4180.0700.1990.1700.088
−0.237−0.168−0.167−0.143−0.349
0.1770.130
P *******
0.1080.3300.302*0.061***************0.122**0.083**********
**
0.651********0.118
*******
0.052************
**********续表3
Description
Th1Th2Tfh
Th17Treg
T cell exhaustion
Gene marker TBX21STAT4STAT1IFNG TNF
GATA3STAT6STAT5A IL13
BCL6STAT3IL17A
FOXP3CCR8STAT5B TGFB1
PDCD1CTLA4LAG3
HAVCR2GZMB
LUAD None
Cor
0.1700.1110.5150.3360.0730.196−0.1600.0940.032−0.067
0.0420.1240.2220.2280.0890.0750.2720.2360.3100.2220.450
P ****
********0.098********0.4740.1320.340**
*********0.088********************Purity
Cor
0.1470.0700.5130.3300.0510.177−0.1650.0720.010−0.072
0.0400.1070.204
0.2420.0790.0470.2640.2260.2960.2080.457
P **
0.118********0.261
*******
0.1110.8200.1110.375*
********0.0810.293********************Note ：Cor. R value of Spearman's correlation ； None. Correlation with⁃
out adjustment ； Purity. Correlation adjusted by for tumor purity ； TAM.Tumor -associated macrophage ；NK.Natural killer cell ； DC. Dendritic cell ； Th. T helper cell ； Tfh. Follicular helper T cell ；
Treg. Regulatory T cell. *. P <0.05； **. P <0.01； ***. P <0.001； ****. P <0.000 1.
3 讨论
本研究利用多个数据库分析了LUAD 组织和正常肺组织中SHCBP1的表达水平及其与LUAD 临床特征、预后及肿瘤免疫浸润的关系。

结果发现，与正常肺组织相比，SHCBP1 mRNA 在LUAD 中高表达，且SHCBP1 mRNA 表达与有吸烟史、淋巴结转移、TP53突变密切相关。

HU 等［13］研究发现吸烟显著影响P53信号通路，可能有助于LUAD 的发病。

此外本研究发现LUAD 分期越晚，SHCBP1 mRNA 表达水平越高，提示可依据SHCBP1表达水平作为判
断分期的指标。

生存分析发现SHCBP1 mRNA 的高
表达与LUAD 患者较差的总生存期显著相关。

WANG 等［14］研究发现SHCBP1的表达可能在肺癌中上调；ZOU 等［15］研究发现SHCBP1高表达的肺癌患者预后较差。

这些结果与本研究的发现大致相符，提示SHCBP1高表达与LUAD 的发生发展及不良预后有关，但具体机制尚不清楚。

肺癌的发展是一个复杂的过程，涉及肿瘤细胞、基质成纤维细胞和免疫细胞间的相互作用，肿瘤浸润免疫细胞在促进或抑制肿瘤生长中起重要作用，癌症的恶性表型与肿瘤浸润免疫细胞密切相关［16-17］。

通过STRING 构建SHCBP1相关蛋白网络，并进行KEGG 通路富集分析，结果显示有5条通路与免疫密切相关，包括病毒致癌、人类T 细胞白血病病毒1感染、细菌入侵上皮细胞、NK 细胞介导的细胞毒性、乙型肝炎通路，SHCBP1可能通过调控上述通路影响LUAD 的发生发展和免疫浸润。

本研究进一步挖掘了SHCBP1 mRNA 与LUAD 免疫浸润的关系，结果显示SHCBP1 mRNA 的表达水平与肿瘤纯度、B 细胞浸润呈负相关，与CD8+T 细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润呈正相关。

提示SHCBP1可能参与对LUAD 肿瘤微环境的免疫应答，尤其是对B 细胞、CD8+T 细胞、中性粒细胞和树突状细胞的免疫应答。

另外，经肿瘤纯度校正后发现SHCBP1 mRNA 的表达与大部分免疫标志物显著相关，尤其与CD8+T 细胞、单核细胞、肿瘤相关巨噬细胞、M2型巨噬细胞、T 细胞耗竭表面标志物表达水平有很强的正相关性，表明SHCBP1可能通过调节以上免疫细胞影响LUAD 的免疫浸润。

越来越多的证据表明，高水平CD4+T 、CD8+T 、树突状细胞和B 细胞浸润的LUAD 患者预后较好［18-19］。

本研究经TIMER 数据库生存分析发现，B 细胞浸润低的LUAD 患者预后较差。

肺癌发展的所有阶段均观察到肿瘤浸润性B 细胞，其分泌抗体激活补体级联和NK 细胞以杀死
肿瘤细胞［16，20］。

M2极化的巨噬细胞在体内促进LUAD 细胞的侵袭、迁移和转移［21］。

因此，SHCBP1过表达可能抑制LUAD 中B 细胞的浸润，促进M2型巨噬细胞浸润，并最终加速LUAD 进展。

SHCBP1在LUAD 患者中的高表达可能触发抗肿瘤免疫反应，提示SHCBP1在LUAD 的免疫调节中起重要作用。

肿瘤免疫逃逸使肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和攻击，导致其增殖和转移［22］。

免疫治疗的疗效不仅需要肿瘤微环境中有足够的免疫细胞浸润，还取决于免疫检查点的充分表达［23］。

有研究表明具有TP53突变的非小细胞肺癌患者在接受免疫检查点阻断治疗后有更好的预后，CD8+
T
Note ： A. Spearman correlation of SHCBP1 with expression of PD -1 in
LUAD adjusted by purity using TIMER ； C. Spearman correlation of SHCBP1 with expression of PD -L1 in LUAD adjusted by purity
using TIMER ； E. Spearman correlation of SHCBP1 with expression of CTLA -4 in LUAD adjusted by purity using TIMER ； B. Expression correlation of SHCBP1 with PD -1 in LUAD determined by GEPIA
database ； D. Expression correlation of SHCBP1 with PD -L1 in LUAD determined by GEPIA database ； F. Expression correlation of SHCBP1 with CTLA -4 in LUAD determined by GEPIA database.
图8　SHCBP1与LUAD 中PD -1、PD -L1和CTLA -4的相关性 Fig.8　Correlation of SHCBP1 expression with PD -1， PD -L1 and CTLA -4 expressions in LUAD
细胞浸润水平较高的患者更有可能从免疫治疗中获益，并且有研究发现肿瘤PD-L1表达与CD8+T细胞计数显著正相关［24-26］。

本研究中SHCBP1 mRNA 表达与TP53突变和CD8+T细胞浸润显著正相关。

因此本研究评估了SHCBP1 mRNA与免疫检查点间的关系，结果表明SHCBP1 mRNA高表达与LUAD 中的PD-1、PD-L1和CTLA-4呈正相关。

以上结果表明SHCBP1可能通过增加免疫检查点表达发挥其致癌作用，靶向SHCBP1可能提高LUAD免疫治疗的疗效。

综上所述，本研究探讨了SHCBP1作为LUAD 生物标志物的潜力及其在肿瘤细胞浸润中发挥的作用。

但受数据库数据限制本研究也存在一定的局限性，SHCBP1 mRNA转录与蛋白表达的一致性仍有待进一步明确，未来仍需应用分子生物学方法通过体内外实验加以验证。

参考文献：
［1］SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics， 2019 ［J］.CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.DOI：10.3322/caac.
21551.
［2］WANG Z，EMBAYE K S，YANG Q，et al.Establishment and validation of a prognostic signature for lung adenocarcinoma
based on metabolism-related genes［J］.Cancer Cell Int，2021，21
（1）：219.DOI：10.1186/s12935-021-01915-x.
［3］SCHMITT E， PAQUET C， BEAUCHEMIN M，et al. DNA-dam⁃age response network at the crossroads of cell-cycle checkpoints，
cellular senescence and apoptosis［J］.J Zhejiang Univ Sci B，
2007， 8（6）： 377-397.DOI： 10.1631/jzus.2007.B0377.
［4］GENG-YUAN Z，ZHI-JIAN M，LONG W，et al.The role of Shcbp1 in signaling and disease［J］.Curr Cancer Drug Targets，
2019，19（11）：854-862.DOI：10.2174/1568009619666190620
114928.
［5］RHODES D R， KALYANA-SUNDARAM S， MAHAVISNO V，et al. Oncomine 3.0： Genes， pathways， and networks in a collec⁃
tion of 18，000 cancer gene expression profiles［J］.Neoplasia，
2007，9（2）：166-180.DOI：10.1593/neo.07112.
［6］LI T， FAN J， WANG B，et al. TIMER： A web server for compre⁃hensive analysis of tumor-infiltrating immune cells［J］.Cancer
Res，2017，77（21）：e108-e110.DOI：10.1158/0008-5472.CAN-
17-0307.
［7］TANG Z， LI C， KANG B，et al. GEPIA： A web server for can⁃cer and normal gene expression profiling and interactive analyses
［J］.Nucleic Acids Res，2017，45（W1）：W98-W102.DOI：10.
1093/nar/gkx247.
［8］CHANDRASHEKAR D S， BASHEL B， BALASUBRAMANYA S
A H，et al.UALCAN：A portal for facilitating tumor subgroup
gene expression and survival analyses［J］.Neoplasia，2017，19
（8）： 649-658.DOI： 10.1016/j.neo.2017.05.002.
［9］NAGY Á，MUNKÁCSY G，GYŐRFFY B.Pancancer survival analysis of cancer hallmark genes［J］.Sci Rep，2021，11（1）：
6047.DOI：10.1038/s41598-021-84787-5.
［10］HOU J，AERTS J，DEN HAMER B，et al.Gene expression-based classification of non-small cell lung carcinomas and sur⁃
vival prediction ［J］.PLoS One，2010，5（4）：e10312.DOI：10.
1371/journal.pone.0010312.
［11］SU L， CHANG C， WU Y，et al. Selection of DDX5 as a novel internal control for Q-RT-PCR from microarray data using a
block bootstrap re-sampling scheme［J］.BMC Genomics， 2007，
8：140.DOI：10.1186/1471-2164-8-140.
［12］OKAYAMA H，KOHNO T，ISHII Y，et al.Identification of genes upregulated in ALK-positive and EGFR/KRAS/ALK-nega⁃
tive lung adenocarcinomas ［J］.Cancer Res，2012，72（1）：100-
111.DOI：10.1158/0008-5472.CAN-11-1403.
［13］HU Y， CHEN G. Pathogenic mechanisms of lung adenocarcino⁃ma in smokers and non-smokers determined by gene expression
interrogation ［J］.Oncol Lett， 2015， 10（3）： 1350-1370.DOI：
10.3892/ol.2015.3462.
［14］WANG F， LI Y， ZHANG Z，et al. SHCBP1 regulates apoptosis in lung cancer cells through phosphatase and tensin homolog
［J］.Oncol Lett，2019，18（2）：1888-1894.DOI：10.3892/ol.
2019.10520.
［15］ZOU A， WU A， LUO M，et al. SHCBP1 promotes cisplatin in⁃duced apoptosis resistance， migration and invasion through acti⁃
vating Wnt pathway ［J］.Life Sci，2019，235：116798.DOI：10.
1016/j.lfs.2019.116798.
［16］WANG S，LIU W，LY D，et al.Tumor-infiltrating B cells：Their role and application in anti-tumor immunity in lung cancer
［J］.Cell Mol Immunol，2019，16（1）：6-18.DOI：10.1038/
s41423-018-0027-x.
［17］LIU X， WU S， YANG Y，et al. The prognostic landscape of tu⁃mor-infiltrating immune cell and immunomodulators in lung can⁃
cer［J］.Biomed Pharmacother，2017，95：55-61.DOI：10.1016/
j.biopha.2017.08.003.
［18］REMARK R， BECKER C， GOMEZ J E，et al. The non-small cell lung cancer immune contexture. A major determinant of tu⁃
mor characteristics and patient outcome［J］.Am J Respir Crit
Care Med，2015，191（4）：377-390.DOI：10.1164/rccm.201
409-1671PP.
［19］LIU X，SHANG X，LI J，et al.The prognosis and immune checkpoint blockade efficacy prediction of tumor-infiltrating
immune cells in lung cancer［J］.Front Cell Dev Biol，2021，9：
707143.DOI：10.3389/fcell.2021.707143.
［20］YUEN G J， DEMISSIE E， PILLAI S. B lymphocytes and can⁃cer：A love-hate relationship ［J］.Trends Cancer， 2016，2（12）：
747-757.DOI：10.1016/j.trecan.2016.10.010.
［21］CHEN J，ZHANG K，ZHI Y，et al.Tumor-derived exosomal miR-19b-3p facilitates M2 macrophage polarization and exosom⁃
al LINC00273 secretion to promote lung adenocarcinoma metas⁃
tasis via Hippo pathway［J］.Clin Transl Med，2021，11（9）：
e478.DOI：10.1002/ctm2.478.
［22］HUANG Z， LIU Z， CHENG X，et al. Prognostic significance of HSF2BP in lung adenocarcinoma［J］.Ann Transl Med，2021，9
（20）：1559.DOI：10.21037/atm-21-4935.
［23］CHAE Y K， ARYA A， IAMS W，et al. Current landscape and future of dual anti-CTLA4 and PD-1/PD-L1 blockade immuno⁃
therapy in cancer； lessons learned from clinical trials with mela⁃
noma and non-small cell lung cancer （NSCLC）［J］. J Immuno⁃
ther Cancer，2018，6（1）：39.DOI：10.1186/s40425-018-0349-3.
［24］ZHANG J，GAO J，LI Y，et al.Circulating PD-L1 in NSCLC patients and the correlation between the level of PD-L1 expres⁃
sion and the clinical characteristics［J］.Thorac Cancer，2015，6
（4）：534-538.DOI：10.1111/1759-7714.12247.
［25］HURKMANS D P， KUIPERS M E， SMIT J，et al. Tumor muta⁃tional load，CD8（+）T cells，expression of PD-L1 and HLA
classⅠto guide immunotherapy decisions in NSCLC patients
［J］.Cancer Immunol Immunother，2020，69（5）：771-777.DOI：
10.1007/s00262-020-02506-x.
［26］LI L， YANG L， CHENG S，et al. Lung adenocarcinoma-intrinsic GBE1 signaling inhibits anti-tumor immunity ［J］.Mol Cancer，
2019，18（1）：108.DOI：10.1186/s12943-019-1027-x.
［收稿 2021⁃11⁃15 修回 2022⁃03⁃07］
（编辑陈阳）。