遗传药理学的研究方法

区别遗传因素与后天环境因素对个体及种族的药 物反应和药物代谢差异的影响，可用遗传系数 （heredity coefficient）,又称遗传力（heritability）表 示遗传因素产生的影响程度。遗传系数可以下列公式 表示： 异卵双生子间方差－ 异卵双生子间方差－单卵双生子间方差 h2 = 异卵双生子间方差
四、基因克隆和重组DNA研究技术 四、基因克隆和重组DNA研究技术
遗传药理学应用基因克隆和重组DNA技术，研 究药物代谢酶相关基因的结构和功能，发现有 缺损的参与药物代谢的功能蛋白（如药物代谢 酶）以及引起这些缺损的突变，并能建立检测 这些突变的简单方法。例如从蛋白质、mRNA 和基因水平对S-美芬妥英、N-乙酰化、异喹胍 多态性进行广泛深入的研究。
苯巴比妥是酶诱导剂可以诱导药物代谢。苯巴比妥 的遗传系数为0.99。用双生为对象的研究得知苯巴 比妥使安替比林血浆半衰期明显缩短。这表明应用 苯巴比妥明显加速安替比林慢代谢者的代谢。 在家系研究中得知，双香豆素、保泰松、去甲替林 系由多基因控制下进行代谢的，对药物代谢诱导剂 苯巴比妥反应的差异，是受遗传控制的。 对某些药物，血浆半衰期的测定，稳态血浓度或由 尿排泄的代谢物，可以用于估计药物代谢的情况。
双生研究在了解基因对维持遗传表型变异中的 作用居主导地位，可在家系中进一步研究基因 传递的机制。 在家系中研究双香豆素、去甲替林、保泰松个 体间代谢的变异，发现去甲替林动力学的变导 是单基因由异喹胍基因和多态性控制。家系研 究根据戊巴比妥两个主要代谢物形成的速率常 数，戊巴比妥N-羟基化缺陷是常染色体隐性遗 传。假如只测定戊巴比妥这个母药而不测定其 代谢物，可能发现不了这种动力学的变化。
基因与表达媒介连接的转染(transfection)的检 测方法在遗传药理学研究中特别有价值，因为 药物的应用不必去鉴定易感的个体。现在最方 便的方法是用药后测定血液或尿标本。现代的 分析方法导向测定母药以及其代谢产物，而且 用量很少。这些类型的研究如人类基因密码， 有次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶、类固醇 21-羟化酶和P450基因。
遗传药理学应用基因克隆和重组dna技术研究药物代谢酶相关基因的结构和功能发现有缺损的参与药物代谢的功能蛋白如药物代谢酶以及引起这些缺损的突变并能建立检测这些突变的简单方法
第二节 遗传药理学的研究方法
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ、临床观察
临床观察是研究遗传药理学的方法之一, 例如 别嘌呤醇诱发痛风性关节炎;抗凝药香豆素类的 过敏性是典型的临床观察的实例。 但由于多因素变异的影响而阻碍临床观察的应 用，例如全身麻醉药引起体温超过40℃，琥珀 胆碱可引起长时间的呼吸停止。 在很多情况下这种不正常的药物反应是由于等 位基因变异在单一基因位点（genetic locus） 而引起的。
三、遗传多态性( 三、遗传多态性(genetic polymorphism)
许多药物代谢酶具有遗传变异，其中大多数表 现为遗传多态性。它是一种单基因状态，由同 一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位 基因引起。因而药物与机体相互作用可出现多 种表型。
影响药物代谢的多态性涉及机体对药物代谢酶 的遗传变异，例如药物代谢过程中的乙酰化， 氧化刚才存在多态性。药物乙酰化有慢乙酰化 和快乙酰化之分。人对各种药物乙酰化能力的 多态性机制多年前已认识。例如异烟肼的代谢 有慢乙酰化和快乙酰化者。药物氧化的多态性 与细胞色素P-450酶系统有关，例如异喹胍 (debrisoquine)强代谢者(extensive metabolizer， EM)和弱代谢者(poor metabolizer, PM)。
式中h表示遗传系数，其范围为0～1。0表示没有 遗传的因素或微不足道，，而1表示完全受遗传因素影 响。香豆素、安替比林、保泰松、乙醇、去甲替林的 遗传系数在0.88和0.98之间，表明这些药物的药理学 特点与遗传因素关系密切。
机体对某些药物代谢率的变化可同时出现。例 如双羟香豆素和保泰松，机体对其中一个药物 代谢慢，而对另一个药代谢也慢。相类似的情 况发生在去甲丙咪嗪或去甲替林与羟基保泰松 之间。但有时机体对某药代谢慢，而对另一药 代谢正常或者加快。这是由基因控制某些药物 代谢的结果。
限止性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP）是指由限制性切 点间的插入、缺失、重排或点突变所引起的基 因间限制性片段长度的变异。 RFLP已用于治疗先天性代谢异常。用RFLP以鉴 别6-磷酸葡萄糖脱氢酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸 核苷转移酶、类固醇21-羟化酶以及P450Ⅰ基 因的等位基因变异。一些新技术用于探测单个 核苷酸变异等位基因的差别。
二、家系（pedigree）或双生的研究 pedigree）
药物代谢在个体之间有很大的差别，被研究的 药物有异烟肼、保泰松、安替比林、香豆素、 去甲替林(nortriptyline)、乙醇、氟烷、苯妥英、 水杨酸、异戊巴比妥。 同卵双生（identical twin）之间和异卵双生 （fraternal twin）之间对药物的反应不同。同 卵双生的药物半衰期非常相近，而异卵双生之 间的药物半衰期与同胞兄弟间的差别相似，有 很大的变异性。