肾脏移植国内外现状-红软基地
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3
器官移植成功三要素
▪ 血管吻合 ▪ 器官保存 ▪ 免疫抑制药物
4
▪ 1950 Billingham肾上腺皮质类固醇
▪ 1960 Calne 硫唑嘌呤(Aza)
▪ 1967 Russell 抗淋巴细胞血清（ALS）
ALG、ATG
▪ 1970 Starzl 环磷酰胺（CTX）
▪ 1975 Kohler等 杂交瘤技术
22
▪ 专题辩论 CsA(Kahan)对FK506(Starzl) 仲裁Stiller 胰腺移植Sutherland对Nerup(丹麦) 仲裁Dubernard 活性器官商品化Cohen对Fox 仲裁Guttmann
▪ Medawar大奖 Calne(英) Schumway(美) Starzl(美)
▪ 免疫耐受
剑桥免疫耐受现象 领导者Calne
某些猪同种肝移植
不用柳制剂可长期不被排斥
DA→PVG大鼠的心、肝移植
7日后心被排斥，而肝不排斥
16
匹兹堡耐受现象 领导者Starzl 该种耐受长期存活受体 完全停用免疫抑制剂后不发生排斥 供体原细胞鉴定表明 供体型抗原递呈细胞
(antigen presenting cell, APC)，从移植物实 体内游出，分散至受体各部位，定居在淋巴器官 该现象称为嵌顿时现象，可能是维持耐受原因
对第二供型心无条件接受 对第三者原皮肤排斥呈正常速率
19
▪ 异种移植 1970年 Calne提出 协调性异种移植(Concordant) “天”计 非协调性异种移植(discordant)“时”或“分” 计 用CTx或FK506诱导 大会前6周，匹兹堡用狒狒肝给一位病人
20
▪ 组织配型 HLA-A、B、DR全相配，存活率提高20% HLA I类抗原(A、B、C)血清法，满意 HLA II类抗原( DR、DD、DR)采用DNA技术 英国Biddwell用限制性片段长度多态性分型 (restriction fragment length polymorphism, RFLP)时间1周
移植概念(4)
▪ 活体移植
亲缘关系：父(母)→子(女)、兄(弟)→姐 (妹)
非亲缘关系：
▪ 尸体移植
▪ 器官移植 从切取到植入接通血管，始终保持活 力
建立供、受者血循环
15
20世纪90年代 四届国际移植会议简介
▪ 巴黎14届国际会议 1992.8.15~22日
代表3000余人 论文358篇 展牌467篇
有偿性供者(rewarded or payed donor) 器官买卖(organ market)
38
活体供肾优点
▪ HLA配型选择 ▪ 充足时间准备 ▪ 远期效果良好 ▪ 移植肾5年存活较尸体供肾高21%
39
活体供者禁忌证
▪ 年龄>60或<18岁 ▪ 高血压、糖尿病、5年内曾患肿瘤、肥胖 ▪ 肾功下降、血肌酐清除率<60ml/min ▪ 肾畸形或结石、感染病灶、病毒感染 ▪ 精神异常 ▪ 病毒感染史
6全球移植中心（WTCO来自资料Worldwide Transplant Center Directory
单位 肾移植累计总数 存活(年)
1995 597
381901
33
1996 567
411071
34
1997 574
415854
35
7
肾移植发展简史(国内)
▪ 公元前战国时
扁鹊为扈、赵二人互换心脏 1987年华盛顿第二届环孢素A会议
31
▪ 异种移植 1992年之后无大的进展，转向基础 动物病毒经移植物传染给人 移植病人再将此病毒传染给其他人
出现新名词Xenosis “异种移植感染”(异种感染)
32
器官移植——半个世纪的回顾与展望 对人类的主要贡献
发现人类及各种常用实验动物的 主要组织相容性抗原系统
完善移植外科技术，建立各种动物模型 1、2、3、4代免疫抑制药物用于临床
17
费城耐受现象 领导者Naji 给糖尿病大鼠胸腺内注射胰岛细胞之前，先将 受体外围绝大部分淋巴细胞消除。此后，胸腺 再生的淋巴细胞与再接触的抗原认为“自我” 而不予排斥，从而使糖尿病得到长期纠正 该理论也称“再教育论”(reeduction)
18
剑桥单克隆抗体诱导耐受 领导者Waldmann 用CD4、CD8短程治疗，诱导小鼠同种心移植耐受
35
▪ 供者选择 ▪ 受者选择 ▪ 术前准备 ▪ 麻醉 ▪ 手术 ▪ 术后处理 ▪ 免疫抑制药物应用
36
供者选择
▪ 活体供者
亲属活体供者(Living related donor) 同卵双生 非同卵双生 父母 子女 非近亲供者 堂兄、妹
37
▪ 非亲属活体供者
夫妻 友好、感情型供者 (emotional ralated donor)
均有影响 早期反复急排，造成组织损伤的晚期病理基础
更确切的说应为晚期移植物丧失 (late graft failure)
减少移植丧失，宜采用预防为主方针
30
▪ 第三、四代免疫抑制剂的开发 第1代 皮质激素Aza、ALG，非特异性 第2代 CsA、FK506 以淋巴细胞为主而具相对特异性 第3代 OKT、Rapamycin、MMF 与第2代有协同作用 第4代 抗IL-2R单克隆抗体、ETY720等 针对改变细胞因子环境抑制THI类 增强THII类
▪ 同种异体移植(Allotransplantation) 同一种族，但不同一个体
▪ 异种移植(Zenotransplantation) 不同种族之间的移植
▪ 再移植术(Replantation)移植物重新移植到 13
移植概念(3)
▪ 联合移植(Combined transplantation) 一次同时移植2个器官，如心-肺、肾-胰等
领导UCLA组织配型实验室，为世界网络中心26
▪ 专题辩论 主持人Roy Calne 肝移植 FK506(R.N.Busuttil-美) CsA(G.Levy-加) 肾移植 FK506(R.Shapiro-美) CsA(P.Keown-加) 结论为“三个相似” 两者作用机理 毒性大小 长期结果
27
(1、3、5年人/肾成活率)
年
人成活(%)
肾成活(%)
1
94.35
90.60
3
84.39
80.36
5
76.10
71.10
11
移植概念(1)
▪ 移植(Transplantation)将身体的细胞、组织或 器官，通过手术移到另一体，并能继续生活
▪ 供体(Donor)献出移植物的个体 ▪ 移植物(Graft)被移植的部分 ▪ 受者(Recipient)
28
▪ 蒙特利尔第17届国际器官移植会议
1998.7.12~17
加拿大蒙特利尔
代表3700人 论文502篇 展牌721篇
▪ 慢性排斥反应与晚期移植物丧失新概念
慢性排斥研究的困难
慢排与药物所致血管病变不易区别
针对慢排药物治疗几乎处于空白
缺乏理想慢排动物模型
29
R.Morris对慢排提出新概念 由多种因素造成，非单一免疫抑制剂所能克服 非免疫反应、缺血再灌注损伤、手术损伤等
1996.8.25~30日 西班牙巴塞罗那 54个国家和地区3000多人 论文2645篇 470篇口头报告 展牌520篇 ▪ 世界著名男高Carreras出生于巴塞罗那 1988年患白血病经骨髓移植而治愈 1988.7月成立Jose Carreras国际白血病基金会 投入美元200万，有200万自愿骨髓资料库 会期，2次演出，1次主持会议
9
▪ 1999年共111单位 年度为4323例次 ▪ 超过100例次 15单位 ▪ 超过2000例次 第二军医大学长征医院
北京友谊医院
▪ 超过1000例次 南方、珠江、中山医院、
长征医院、北京友谊、301医院、武汉同济、 西安医大附一及重庆新桥医院
10
▪ 2000年 肾移植登记处统计
据长征、广州中山、西安医大附一资料
25
▪ 第4届Modawar奖
Jean Dausset首次发现人类白细胞抗原HLA 为主要组织相容性抗原复合物(MHC) 1980年诺贝尔奖得主
Jon Yan Road 揭示HLA系统 首次将HLA用于骨髓移植 设立欧洲移植中心，推行最佳配型，器官公
平分配 Paul Terasaki首次将细胞毒试验用于HLA组织 配型
1979 Kung等 ▪ 1978 Calne
OKT3 环孢素A(CsA)
5
▪ 1987 Ochiai
FK-506
▪ 1992 Sollinger
RS-61443(霉酚酸脂,MMF)Cellcept骁悉
▪ 雷帕霉素(Rapamycin) ▪ 布喹那(Brequinar) ▪ Deoxyspergualin ▪ 咪唑立宾(Mizorbine) ▪ 赛尼哌(Daclizumab，CD25)
40
注意
▪ 多囊肾家族史需30年后 B超、CT检查无异常者
▪ 遗传性肾炎家族史 虽检查无异常，但其子女有患病可能
▪ 多个供者，组织配型相合基础上，选年长者 ▪ 选左侧供肾
41
活体供者风险
▪ 接受侵入性检查 肾动脉造影 ▪ 死亡率 美国1980.1~1991.1月为0.03% ▪ 原因 肺栓塞(7)、麻醉相关(2)、肝炎(2)、
▪ 多器官移植(Multiple organ transplantation) 一次移植3个以上或更多的器官
▪ 器官簇移植(Cluster transplantation) 一个总的血管蒂带有3个器官以上的移植 似一串葡萄
▪ 原位移植(Orthotopic) ▪ 异位移植(Heterotopic)
14
33
从细胞水平——亚细胞——DNA水平研究，揭 示排斥机理，为寻求药物、临床诊断治疗达 到新的高度
认识新型疾病，如移植物抗宿主病、Xenosis、 微嵌合体与自身免疫疾病的关系等
基因治疗——克隆技术——开发无抗原性生物 器官
移植学的最终出路 免疫耐受与异种移植 人物工程器官——一箭双雕
34
肾脏移植
▪ 异种移植 1990年美国约有25000例等待移植
同年仅14874人次接受移植 欧洲有40000患者等待移植
每年供体数仅为5000例 在供体短缺情况下，异种移植成为“逃避性追求” 剑桥大学外科Imutranh实验成功展示hDAF转基因
猪心移位移植给Cynomolegus猴 常规免疫抑制剂得以长期成活
肾脏移植
(国内外现状)
1
现状
▪ 目前 全世界100万以上接受器官移植 其中肾移植近30万人
▪ 我国 肾移植近30000人
2
肾移植发展简史(国外)
▪ 15世纪意大利Calenzio描述奴隶献鼻子给主人 ▪ 16世纪Ambrosepare记载牙齿移植 ▪ 18世纪鸡睾丸、羚羊角膜移植 ▪ 1902 Vlman套接血管法肾移植 ▪ 1902~1912 Carre等用血管缝合法器官移植 ▪ 1940 Peter Medowar 免疫学 ▪ 1954 Morray首次同卵双生子肾移植成功
以扁鹊像为会徽
▪ 50年代 动物实验 ▪ 60年代 临床2例 ▪ 1973 首次临床同种异体肾移植成功
8
▪ 1977 累计63例（第1个高潮） ▪ 1978 首次年度突破100例 ▪ 1980 肾移植登记处 中华器官移植杂志 ▪ 1982 累计超过1000例 ▪ 1984 环孢素A用于临床 ▪ 1986 年度超500例 ▪ 1989 年度超1000例 ▪ 1993 累计超10000例 ▪ 1995 年度超2000例
21
PCR-顺序特异寡核苷酸探针 (PCR-sequence spoeific oligenuclectides, PCR-SSO)瑞士 Bach等创立 缩短为1~2 瑞典olerup用PCR-顺序特异性引物 (PCR-sequence specific primers, PCR-SSP) 仅需4小时可得结果
或宿主(Host)接受移植物的个体 ▪ 移植术(Transplantation)进行移植外科手术 ▪ 种植术(implantation)不带血管吻合组织移植
12
移植概念(2)
▪ 自体移植(Autotransplantation) 供、受者为同一个体
▪ 同质移植(IsograftIsotransplantation) 同卵双生子之间的移植
23
▪ 京都第13届国际器官移植会议
1994.8.28~9.2 日本京都 42个国家 论文1725篇 2年来进展不大
▪ 异种移植热未能持续 ▪ 特异性免疫耐受仅对小动物可行 ▪ 新免疫抑制剂仅FK506 ▪ 亲属活体供者为会议中心议题
支持与反对者各占一半 ▪ 器官分配, 议题卷入困境
24
▪ 巴塞罗那第16届国际器官移植会议
器官移植成功三要素
▪ 血管吻合 ▪ 器官保存 ▪ 免疫抑制药物
4
▪ 1950 Billingham肾上腺皮质类固醇
▪ 1960 Calne 硫唑嘌呤(Aza)
▪ 1967 Russell 抗淋巴细胞血清（ALS）
ALG、ATG
▪ 1970 Starzl 环磷酰胺（CTX）
▪ 1975 Kohler等 杂交瘤技术
22
▪ 专题辩论 CsA(Kahan)对FK506(Starzl) 仲裁Stiller 胰腺移植Sutherland对Nerup(丹麦) 仲裁Dubernard 活性器官商品化Cohen对Fox 仲裁Guttmann
▪ Medawar大奖 Calne(英) Schumway(美) Starzl(美)
▪ 免疫耐受
剑桥免疫耐受现象 领导者Calne
某些猪同种肝移植
不用柳制剂可长期不被排斥
DA→PVG大鼠的心、肝移植
7日后心被排斥，而肝不排斥
16
匹兹堡耐受现象 领导者Starzl 该种耐受长期存活受体 完全停用免疫抑制剂后不发生排斥 供体原细胞鉴定表明 供体型抗原递呈细胞
(antigen presenting cell, APC)，从移植物实 体内游出，分散至受体各部位，定居在淋巴器官 该现象称为嵌顿时现象，可能是维持耐受原因
对第二供型心无条件接受 对第三者原皮肤排斥呈正常速率
19
▪ 异种移植 1970年 Calne提出 协调性异种移植(Concordant) “天”计 非协调性异种移植(discordant)“时”或“分” 计 用CTx或FK506诱导 大会前6周，匹兹堡用狒狒肝给一位病人
20
▪ 组织配型 HLA-A、B、DR全相配，存活率提高20% HLA I类抗原(A、B、C)血清法，满意 HLA II类抗原( DR、DD、DR)采用DNA技术 英国Biddwell用限制性片段长度多态性分型 (restriction fragment length polymorphism, RFLP)时间1周
移植概念(4)
▪ 活体移植
亲缘关系：父(母)→子(女)、兄(弟)→姐 (妹)
非亲缘关系：
▪ 尸体移植
▪ 器官移植 从切取到植入接通血管，始终保持活 力
建立供、受者血循环
15
20世纪90年代 四届国际移植会议简介
▪ 巴黎14届国际会议 1992.8.15~22日
代表3000余人 论文358篇 展牌467篇
有偿性供者(rewarded or payed donor) 器官买卖(organ market)
38
活体供肾优点
▪ HLA配型选择 ▪ 充足时间准备 ▪ 远期效果良好 ▪ 移植肾5年存活较尸体供肾高21%
39
活体供者禁忌证
▪ 年龄>60或<18岁 ▪ 高血压、糖尿病、5年内曾患肿瘤、肥胖 ▪ 肾功下降、血肌酐清除率<60ml/min ▪ 肾畸形或结石、感染病灶、病毒感染 ▪ 精神异常 ▪ 病毒感染史
6全球移植中心（WTCO来自资料Worldwide Transplant Center Directory
单位 肾移植累计总数 存活(年)
1995 597
381901
33
1996 567
411071
34
1997 574
415854
35
7
肾移植发展简史(国内)
▪ 公元前战国时
扁鹊为扈、赵二人互换心脏 1987年华盛顿第二届环孢素A会议
31
▪ 异种移植 1992年之后无大的进展，转向基础 动物病毒经移植物传染给人 移植病人再将此病毒传染给其他人
出现新名词Xenosis “异种移植感染”(异种感染)
32
器官移植——半个世纪的回顾与展望 对人类的主要贡献
发现人类及各种常用实验动物的 主要组织相容性抗原系统
完善移植外科技术，建立各种动物模型 1、2、3、4代免疫抑制药物用于临床
17
费城耐受现象 领导者Naji 给糖尿病大鼠胸腺内注射胰岛细胞之前，先将 受体外围绝大部分淋巴细胞消除。此后，胸腺 再生的淋巴细胞与再接触的抗原认为“自我” 而不予排斥，从而使糖尿病得到长期纠正 该理论也称“再教育论”(reeduction)
18
剑桥单克隆抗体诱导耐受 领导者Waldmann 用CD4、CD8短程治疗，诱导小鼠同种心移植耐受
35
▪ 供者选择 ▪ 受者选择 ▪ 术前准备 ▪ 麻醉 ▪ 手术 ▪ 术后处理 ▪ 免疫抑制药物应用
36
供者选择
▪ 活体供者
亲属活体供者(Living related donor) 同卵双生 非同卵双生 父母 子女 非近亲供者 堂兄、妹
37
▪ 非亲属活体供者
夫妻 友好、感情型供者 (emotional ralated donor)
均有影响 早期反复急排，造成组织损伤的晚期病理基础
更确切的说应为晚期移植物丧失 (late graft failure)
减少移植丧失，宜采用预防为主方针
30
▪ 第三、四代免疫抑制剂的开发 第1代 皮质激素Aza、ALG，非特异性 第2代 CsA、FK506 以淋巴细胞为主而具相对特异性 第3代 OKT、Rapamycin、MMF 与第2代有协同作用 第4代 抗IL-2R单克隆抗体、ETY720等 针对改变细胞因子环境抑制THI类 增强THII类
▪ 同种异体移植(Allotransplantation) 同一种族，但不同一个体
▪ 异种移植(Zenotransplantation) 不同种族之间的移植
▪ 再移植术(Replantation)移植物重新移植到 13
移植概念(3)
▪ 联合移植(Combined transplantation) 一次同时移植2个器官，如心-肺、肾-胰等
领导UCLA组织配型实验室，为世界网络中心26
▪ 专题辩论 主持人Roy Calne 肝移植 FK506(R.N.Busuttil-美) CsA(G.Levy-加) 肾移植 FK506(R.Shapiro-美) CsA(P.Keown-加) 结论为“三个相似” 两者作用机理 毒性大小 长期结果
27
(1、3、5年人/肾成活率)
年
人成活(%)
肾成活(%)
1
94.35
90.60
3
84.39
80.36
5
76.10
71.10
11
移植概念(1)
▪ 移植(Transplantation)将身体的细胞、组织或 器官，通过手术移到另一体，并能继续生活
▪ 供体(Donor)献出移植物的个体 ▪ 移植物(Graft)被移植的部分 ▪ 受者(Recipient)
28
▪ 蒙特利尔第17届国际器官移植会议
1998.7.12~17
加拿大蒙特利尔
代表3700人 论文502篇 展牌721篇
▪ 慢性排斥反应与晚期移植物丧失新概念
慢性排斥研究的困难
慢排与药物所致血管病变不易区别
针对慢排药物治疗几乎处于空白
缺乏理想慢排动物模型
29
R.Morris对慢排提出新概念 由多种因素造成，非单一免疫抑制剂所能克服 非免疫反应、缺血再灌注损伤、手术损伤等
1996.8.25~30日 西班牙巴塞罗那 54个国家和地区3000多人 论文2645篇 470篇口头报告 展牌520篇 ▪ 世界著名男高Carreras出生于巴塞罗那 1988年患白血病经骨髓移植而治愈 1988.7月成立Jose Carreras国际白血病基金会 投入美元200万，有200万自愿骨髓资料库 会期，2次演出，1次主持会议
9
▪ 1999年共111单位 年度为4323例次 ▪ 超过100例次 15单位 ▪ 超过2000例次 第二军医大学长征医院
北京友谊医院
▪ 超过1000例次 南方、珠江、中山医院、
长征医院、北京友谊、301医院、武汉同济、 西安医大附一及重庆新桥医院
10
▪ 2000年 肾移植登记处统计
据长征、广州中山、西安医大附一资料
25
▪ 第4届Modawar奖
Jean Dausset首次发现人类白细胞抗原HLA 为主要组织相容性抗原复合物(MHC) 1980年诺贝尔奖得主
Jon Yan Road 揭示HLA系统 首次将HLA用于骨髓移植 设立欧洲移植中心，推行最佳配型，器官公
平分配 Paul Terasaki首次将细胞毒试验用于HLA组织 配型
1979 Kung等 ▪ 1978 Calne
OKT3 环孢素A(CsA)
5
▪ 1987 Ochiai
FK-506
▪ 1992 Sollinger
RS-61443(霉酚酸脂,MMF)Cellcept骁悉
▪ 雷帕霉素(Rapamycin) ▪ 布喹那(Brequinar) ▪ Deoxyspergualin ▪ 咪唑立宾(Mizorbine) ▪ 赛尼哌(Daclizumab，CD25)
40
注意
▪ 多囊肾家族史需30年后 B超、CT检查无异常者
▪ 遗传性肾炎家族史 虽检查无异常，但其子女有患病可能
▪ 多个供者，组织配型相合基础上，选年长者 ▪ 选左侧供肾
41
活体供者风险
▪ 接受侵入性检查 肾动脉造影 ▪ 死亡率 美国1980.1~1991.1月为0.03% ▪ 原因 肺栓塞(7)、麻醉相关(2)、肝炎(2)、
▪ 多器官移植(Multiple organ transplantation) 一次移植3个以上或更多的器官
▪ 器官簇移植(Cluster transplantation) 一个总的血管蒂带有3个器官以上的移植 似一串葡萄
▪ 原位移植(Orthotopic) ▪ 异位移植(Heterotopic)
14
33
从细胞水平——亚细胞——DNA水平研究，揭 示排斥机理，为寻求药物、临床诊断治疗达 到新的高度
认识新型疾病，如移植物抗宿主病、Xenosis、 微嵌合体与自身免疫疾病的关系等
基因治疗——克隆技术——开发无抗原性生物 器官
移植学的最终出路 免疫耐受与异种移植 人物工程器官——一箭双雕
34
肾脏移植
▪ 异种移植 1990年美国约有25000例等待移植
同年仅14874人次接受移植 欧洲有40000患者等待移植
每年供体数仅为5000例 在供体短缺情况下，异种移植成为“逃避性追求” 剑桥大学外科Imutranh实验成功展示hDAF转基因
猪心移位移植给Cynomolegus猴 常规免疫抑制剂得以长期成活
肾脏移植
(国内外现状)
1
现状
▪ 目前 全世界100万以上接受器官移植 其中肾移植近30万人
▪ 我国 肾移植近30000人
2
肾移植发展简史(国外)
▪ 15世纪意大利Calenzio描述奴隶献鼻子给主人 ▪ 16世纪Ambrosepare记载牙齿移植 ▪ 18世纪鸡睾丸、羚羊角膜移植 ▪ 1902 Vlman套接血管法肾移植 ▪ 1902~1912 Carre等用血管缝合法器官移植 ▪ 1940 Peter Medowar 免疫学 ▪ 1954 Morray首次同卵双生子肾移植成功
以扁鹊像为会徽
▪ 50年代 动物实验 ▪ 60年代 临床2例 ▪ 1973 首次临床同种异体肾移植成功
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▪ 1977 累计63例（第1个高潮） ▪ 1978 首次年度突破100例 ▪ 1980 肾移植登记处 中华器官移植杂志 ▪ 1982 累计超过1000例 ▪ 1984 环孢素A用于临床 ▪ 1986 年度超500例 ▪ 1989 年度超1000例 ▪ 1993 累计超10000例 ▪ 1995 年度超2000例
21
PCR-顺序特异寡核苷酸探针 (PCR-sequence spoeific oligenuclectides, PCR-SSO)瑞士 Bach等创立 缩短为1~2 瑞典olerup用PCR-顺序特异性引物 (PCR-sequence specific primers, PCR-SSP) 仅需4小时可得结果
或宿主(Host)接受移植物的个体 ▪ 移植术(Transplantation)进行移植外科手术 ▪ 种植术(implantation)不带血管吻合组织移植
12
移植概念(2)
▪ 自体移植(Autotransplantation) 供、受者为同一个体
▪ 同质移植(IsograftIsotransplantation) 同卵双生子之间的移植
23
▪ 京都第13届国际器官移植会议
1994.8.28~9.2 日本京都 42个国家 论文1725篇 2年来进展不大
▪ 异种移植热未能持续 ▪ 特异性免疫耐受仅对小动物可行 ▪ 新免疫抑制剂仅FK506 ▪ 亲属活体供者为会议中心议题
支持与反对者各占一半 ▪ 器官分配, 议题卷入困境
24
▪ 巴塞罗那第16届国际器官移植会议