《激素作用机制》PPT课件

调节细胞生命活动的化学物质
特定的细胞释放信息物质
细
信息物质经扩散或血循环 到达靶细胞
胞 信
息
与靶细胞的受体特异性结合
转
导
受体对信号进行转换并启动 靶细胞内信使系统
的 过
程
靶细胞产生生物学效应
信息物质的分类
➢ 细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学
第四节
细胞膜受体作用机制
Mechanism of Signal Transduction by Membrane Receptors
通过第二信使介导的信号转导
cAMP-蛋白激酶途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径 cGMP-蛋白激酶途径
通过相关蛋白激酶的信号转导 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导 靶细胞对配体信号的响应
Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径 Ca2+-钙调蛋白(Ca2+- CAM)依赖性途径
Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径
促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、 抗利尿激素
靶细胞质膜上的特异性受体
G蛋白(Gp)
磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)
磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸(PIP2)
IP3+ DAG
G蛋白的主要类型
GRCPs的信息转导途径
两种G蛋白的活性型和非活性型的互变
2. 离子通道受体
(Ion-channel receptors)
受神经递质等信息 物质调节。当神经递质与 他们结合后，可使细胞膜 上的离子通道打开或关闭，
从而改变膜的通透性。
3. 具有内在酶活性的受体
(receotors with intrinsic enzymatic activity)
（1）受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosineprotein kinase, TPK )系统
（2）受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统 （3）受体鸟氨酸环化酶系统 （4）受体NO合酶系统
细胞膜
含TPK结构域的受体
EGF:表皮生长因子
IGF-1:胰岛素样生长因子
PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子
配体 非催化型受体
活化JAKs 激活STAT 调节基因转录
干扰素激活 JAK、STAT， 并诱导STAT复 合体核内转移 及调节基因转 录机制
（三）胞内受体（intracellular receptor）
位于胞浆和细胞核内，多为DNA结合蛋白， 当与相应配体结合后，能与DNA分子结合，调 节基因转录。
物质，又称为第一信使(first messenger)
➢ 细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，
由第一信号物质经转导刺激在细胞内产生， 包括第二信使及第三信使
➢ 细胞间信息物质
化学本质 蛋白质及肽类 氨基酸及其衍生物 类固醇激素 脂酸衍生物 气体
1. G 蛋白偶联受体 (G-protein coupled receptors，GPCRs)
G蛋白偶联区
G蛋白 (guanylate binding protein) ——鸟苷酸结合蛋白
是一类与GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞 浆面的外周蛋白，由、、 三个亚基组成。
有两种构象： ①非活性型： 亚基与GDP结合，并与、亚基 形成异源三聚体 ②活性型： 亚基与GTP结合，并与、亚基 二聚体分离
cAMP 依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A, PKA)
系统来实现的。
cAMP
CR
+ 4 cAMP
CR
C
R
C+
R
cAMP cAMP
cAMP
PKA的作用
（1）对代谢的调节作用 PKA催化代谢酶磷酸化，通过共价修饰作用调
节酶的活性，从而调节物质代谢 （2）对基因表达的调节作用
PKA催化CREB中特定的丝/苏氨酸残基磷酸化， 使CREB形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合， 从而激活受CRE调控的基因转录。
负责细胞核内外信息传递的物质，又称为 DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的 核蛋白，能调节基因的转录。
第三节 受 体
Receptor
受体与配体的概念 受体-配体结合的特性 受体的分类、一般结构及功能
（一）受体的分类 （二）膜受体类型 （三）胞内受体
一、受体与配体的概念
（一）受体的概念 受体(receptor)是细胞膜上或细胞内
GC cGMP
可溶性 受体
胞膜 NO
PKG
蛋白质磷酸化
* 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。
二、通过相关蛋白激酶的信号转导
➢ 酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase, TPK )
1. 受体型TPK： 催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结
合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化 2. 非受体型TPK：
❖ 对代谢的调节作用 催化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基磷酸化
而改变功能蛋白的活性和性质。 靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶，
从而影响细胞内信息的传递，启动一系列生理、 生化反应。 ❖ 对基因表达的调节作用
Ca2+-钙调蛋白(CAM)依赖性蛋白激酶途径
Ca2+浓度≥10-2 mmol/L Ca2+与CaM结合 Ca2+-CaM激酶
能特异识别生物活性分子并与之结合， 然后将识别和接受的信号正确无误地放 大并传递到细胞内部，进而引起生物学 效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。
（二）配体的概念
对受体具有选择性结合能力，结合 后使该细胞产生特定生物效应的生物活 性化学信号分子，称为配体（ligand）
• 激动剂(agonist) • 拮抗剂(antagonist)
作用方式 神经递质 内分泌激素 局部化学介质 气体信号 其他
细胞间信息物质影响细胞功能的途氨酸、 –氨基丁酸
蛋白质、多肽及氨基酸 衍生物类激素
受体
引起细胞内的变化
质膜受体 影响离子通道关闭
质膜受体 引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化 和去磷酸化，改变细胞的代谢和 基因表达
AC
ATP cAMP
CR
C
CR
C
E
细胞膜
R 2 cAMP R 2 cAMP
E Pi
血糖的来源和去路
食物糖
肝糖原
糖原 磷酸化酶
-P
丙酮 酸激
-P
酶等
CO2 + H2O
血
糖原合酶-P
肝(肌)糖原
糖
其它糖
非糖物质
乙酰CoA羧化酶 -P
﹥肾糖阈
尿糖
脂肪、氨基酸
甘油三酯脂肪酶 -P
（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径
促进糖原分解
激活
促进脂肪动员
活化转录因子作用
加速基因转录
失去对转录的阻遏作用 加速转录，促进蛋
白质的合成
加速翻译
促进蛋白质的合成
膜蛋白构象及功能改变 改变膜对水及离子
的通透性
易与Ca2+结合 加速Ca2+释入肌浆网
影响细胞分泌 加速肌纤维舒张
胰高血糖素是如何升高血糖的？
分泌胰高血糖素
血糖 降低
Gs
糖类衍生物：如IP3 核苷酸：如cAMP，cGMP 信号蛋白分子：如Ras和底物酶
第二信使(secondary messenger)
Ca2+、 DAG、 IP3、 Cer、cAMP、cGMP、 花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息的 小分子化合物。
第三信使(third messenger)
《激素作用机制》PPT课 件
内容提纲
概述 主要激素的化学与生理生化功能 激素作用机制与受体 细胞膜受体作用机制 细胞内受体作用机制
➢ 细胞信息传递(Signal Transduction)
细胞外信息如何传入细胞内并 引起细胞反应
不同亚群细胞之间的协调配合
❖ 信息物质（signal molecules）：
丝氨酸/ 苏氨酸 蛋白激 酶活性
TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体
4. 与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体
* 非催化性受体
* JAKs (janus kinases)
* 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)
位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥 作用。
一、通过第二信使介导的信号转导
（一）cAMP-蛋白激酶途径
胰高血糖素、肾上腺素 促肾上腺皮质激素
胰岛素等
靶细胞质膜上的特异性受体
G蛋白(Gi) +
G蛋白(Gs)
+
腺苷酸环化酶(AC)
ATP
cAMP
磷酸二酯酶 5’-AMP
NH2
OOO
N
N
HO P O P O P O CH2O N N OH OH OH
Ｅ Ｂ
DNA
Ｃ
Ｃ
Ｃ
ＣＣ
Pi
Ｒ Ｅ
Ｒ Ｅ
Pi
ＢＢ
ＣＲＥ
Ｃ
Ｒ
Ｅ Pi Ｂ
细
胞
核
结构基因
蛋白质 PKA对基因表达的调节作用
PKA对底物蛋白的磷酸化作用
底物蛋白
磷酸化后果
生理意义
糖原合酶 磷酸化酶b激酶 激素敏感脂肪酶 CREB 组蛋白
核蛋白体蛋白 微管蛋白
心肌肌原蛋白 心肌肌浆网膜蛋白
失活
抑制糖原合成
激活
ATP
OH OH
腺苷酸环化酶
(adenylate cyclase,AC)
N O C H 2O N
NH2 N
N
N O
HO P O CH2O N OH
NH2 N
N
AMP
OH OH
O P O OH OH
cAMP
磷酸二酯酶
(phosphodiesterase, PDE)
cAMP的作用机制
cAMP 对细胞的调节作用是通过激活
DAG，IP3的生物合成
DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸 和Ca2+的配合下，激活蛋白激酶C（PKC）。
IP3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和 肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的 Ca2+迅速释放，使胞浆内Ca2+浓度升高。在DAG 和膜磷脂共同诱导下，PKC被激活。
（2）PKC的生理功能
能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、 甲状腺素和维甲酸等。
NH2
COOH
受体调节区
DNA结合区 核定位 激素结合区 序列
(1) DNA结合区：含锌指结构，与DNA结合
(2) 核定位序列：引导受体向核内移动
(3) 激素结合区：使受体二聚化；激活转录
(4) 受体调节区：具转录激活作用
不同类型受体介导的信号转导模式
Gs
AC
ATP cAMP
细胞膜 酶或功能蛋白磷酸化
CR CR
PKA
Pi Pi Pi
N 转录活化域
cAMP-蛋白激酶途径
C
R 2 cAMP
C
R 2 cAMP
DNA结合域 CREB
核膜
(cAMP response elemnet binding protein,cAMP反应元件结合蛋白）
核膜
Ｃ Pi Ｒ
2. 胞内受体——全部为DNA结合蛋白
某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜， 与细胞浆或细胞核受体相互作用，通过调控特定 基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下 调，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细 胞产生生物效应。
（二）膜受体类型 1. G蛋白耦联受体 2. 离子通道受体 3. 具有内在酶活性的受体 4. 与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体
类固醇激素、甲状腺素 胞内受体 调节转录
生长 类胰岛素样生长因 -1、 质膜受体 引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化
因子 表皮生长因子、 血小板
和去磷酸化，改变细胞的代谢和
衍生生长因子
基因表达
维生素 维生素A、维生素D
胞内受体 调节转录
➢ 细胞内信息分子
化学本质
无机离子：如Ca2+ 脂类衍生物：
如DAG，花生四烯酸及其代谢产物， Cer（神经酰胺）等
- 虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物 效应的配体，它可拮抗激动剂的作用 • 部分激动剂(partial agonist) - 既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体 • 反向激动剂(inverseagonist) - 又称为负性拮抗剂(negative antagonist)或抑制 激动剂(inhibitory agonist)，使靶细胞产生的生 物效应与激动剂引起的效应正好相反
二、受体-配体结合的特性
1. 可饱和性
2. 高度亲和力
3. 高度专一性
受 体
4. 可逆性
饱 和
5.
结合的生物学效应
度 （
6.
体外重组受体的功
％ ）
能再现性
配体浓度
配体－受体结合曲线
三、受体的分类、结构及功能
（一）受体的分类
1. 膜受体——绝大部分是镶嵌糖蛋白
其配体信号分子为亲水性物质， 如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶 性激素，前列腺素，亲水性神经递质 等，不能通透靶细胞膜进入胞内
磷酸化蛋白质的丝/苏氨酸残基 激活功能蛋白或使之失活
（三）cGMP-蛋白激酶途径
信息分子
靶细胞膜受体/胞内可溶性受体
鸟苷酸环化酶(GC)
GTP
cGMP
cGMP依赖性蛋白激酶 （蛋白激酶G）
有关蛋白或有关酶类的丝/ 苏氨酸残基磷酸化
PKG的功能 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化
激素
R
GC GTP