口腔鳞状细胞癌组织TRIM14和HOXB7蛋白表达与患者临床病理特征及预后的关系

doi :10.3969/j.issn.1002-7386.2024.01.002
·论著·
口腔鳞状细胞癌组织TRIM14和HOXB7蛋白表达与患者临床病理特征及预后的关系
鲁诚　章茜
项目来源:国家自然科学基金(编号:82103516)
作者单位:210008　南京市,南京大学医学院附属口腔医院·南京市口腔医院第一门诊部(鲁诚),颌面外科(章茜)
【摘要】　目的　探讨三结构域蛋白14(TRIM14)、同源异型盒基因B7(HOXB7)蛋白在口腔鳞状细胞癌(OSCC )患者癌组织中的表达水平与患者临床病理特征及预后的关系。

方法　收集2016年1月至2018年1月行手术治疗的OSCC 患者148例的癌组织与癌旁正常组织,免疫组化法分析组织中TRIM14、HOXB7表达情况;Kaplan⁃Meier 生存曲线分析OSCC 患者癌组织TRIM14、HOXB7表达水平与生存率之间的关系;COX 回归分析OSCC 患者预后不良的影响因素。

结果　OSCC 癌组织TRIM14、HOXB7高表达率均高于癌旁正常组织(P <0.05)。

OSCC 癌组织TRIM14、HOXB7表达与肿瘤T 分期、M 分期、淋巴结转移、周围组织浸润、分化程度相关(P <0.05)。

OSCC 患者5年生存率为49.32%(73/148),Kaplan⁃Meier 生存曲线表明TRIM14、HOXB7高表达患者生存率低于TRIM14、HOXB7低表达患者(χ2=14.480、24.841,P <0.001)。

多因素COX 分析结果显示,T3⁃T4分期、M1分期、淋巴结转移、周围组织浸润、癌组织TRIM14、HOXB7高表达均是OSCC 患者预后不良的危险因素(P <0.05)。

结论　OSCC 患者癌组织TRIM14与HOXB7蛋白表达水平均上调,其表达与患者临床病理特征和5年生存预后明显相关。

【关键词】　三结构域蛋白14;同源异型盒基因B7;口腔鳞状细胞癌;临床病理特征;预后
【中图分类号】　R 739.8 【文献标识码】　A 【文章编号】　1002-7386(2024)01-0010-05Correlation of expression levels of TRIM 14and HOXB 7with clinicopathological characteristics and prognosis of oral squamous cell carcinoma LU Cheng ∗,ZHANG Qian.∗Department of First Outpatient ,Nanjing Stomatological Hospital ,Medical School of Nanjing University ,Nanjing Stomatological Hospital ,Jiangsu ,Nanjing 210008,China
【Abstract 】　Objective To explore the correlation of the expression levels of tripartite motif⁃containing 14(TRIM14)and homeobox gene B7(HOXB7)proteins with clinicopathological characteristics and prognosis of oral squamous cell carcinoma (OSCC )patients.Methods OSCC tissues and paracancerous tissues were collected from 148surgically treated OSCC patients in our hospital from January 2016to January 2018.Immunohistochemical staining was applied to analyze the expressions of TRIM14and HOXB7.Kaplan⁃Meier survival method was performed to analyze the correlation of the expression levels of TRIM14and HOXB7in cancer tissues with the survival of OSCC.COX regression was applied to analyze the influencing factors for poor prognosis of OSCC.Results TRIM14and HOXB7were overexpressed in OSCC tissues than those of paracancerous tissues (P <0.05).The expression levels of TRIM14and HOXB7in OSCC tissues were significantly correlated with T staging ,M staging ,lymph node metastasis ,peripheral tissue invasion ,and tumor differentiation (P <0.05).The 5⁃year survival of OSCC patients was 49.32%(73/148).Kaplan⁃Meier survival curve showed that the survival rate of OSCC patients with high expressions of TRIM14and HOXB7was significantly lower than those with low expressions of TRIM14and HOXB7(χ2=14.480,24.841,P <0.001).Multivariate COX analysis showed that T3⁃T4stage ,M1stage ,lymph node metastasis ,peripheral tissue infiltration ,and high expression of TRIM14and HOXB7in cancer tissue were all risk factors for poor prognosis of OSCC (P <0.05).Conclusion TRIM14and HOXB7are overexpressed in cancer tissues of OSCC patients ,and their expressions are significantly correlated with the clinicopathological characteristics and 5⁃year survival of OSCC.
【Key words 】　tripartite motif⁃containing 14;homeobox gene B7;oral squamous cell carcinoma ;clinicopathological characteristics ;prognosis
口腔鳞状细胞癌(OSCC)是由口腔鳞状上皮细胞恶变形成的恶性肿瘤,是主要的口腔癌类型,可发生于牙龈、硬腭、舌、口腔黏膜等不同的口腔部位,侵袭性强,转移率高[1-2],在恶性肿瘤中的占比高达5%,在口
腔癌中的占比约为90%[3]。

OSCC 早期可防治,但OSCC 的病理机制不明确,早期症状不明显,多数患者只有在疾病进展时才被确诊,此时已处于癌症晚期,放化疗、手术等常规治疗手段的临床疗效并不理想,不能显著提升患者的生存率[4-5],故探讨与OSCC 患者病理特征与预后相关的因素并以此对OSCC 患者开展治疗非常必要。

三结构域蛋白(TRIM14)是一类表达广泛、对多种生物学过程有调节作用的蛋白分子,其主要
在人体免疫调节、抗感染等过程中发挥作用[6]。

研究表明,TRIM14在甲状腺乳头状瘤、胰腺癌等肿瘤患者中异常表达,且与患者的临床病理及预后显著相关[7-8]。

同源异型盒基因B7(HOXB7)是一种可通过结合基因启动子达到调节基因转录目的的转录因子,在癌细胞增殖、分化、浸润、转移等过程中发挥着关键作用,在食管鳞状细胞癌等癌症中均异常表达[9-10]。

鉴于此,本研究对OSCC患者癌组织TRIM14与HOXB7表达水平进行检测分析,并探讨二者与OSCC 患者病理特征与预后之间的相关性,以期为OSCC患者的临床治疗与预后改善提供指导。

1　资料与方法
1.1　一般资料　收集2016年1月至2018年1月在我院行手术治疗的OSCC患者148例的癌组织与癌旁正常组织(距离癌组织>3cm)。

其中:男97例,女51例;年龄27~79岁,平均年龄(5
2.25±10.37)岁;肿瘤直径≤2cm63例,>2cm85例;有淋巴结转移45例,无淋巴结转移103例。

本研究经医院伦理委员会审核、同意。

1.2　纳入与排除标准
1.2.1　纳入标准:①均经组织病理检查确诊为鳞状细胞癌;②发病部位在舌、牙龈、颊、口腔黏膜等口腔部位;③均为原发、首发OSCC;④均行手术治疗,且术前未行放疗、化疗、生物治疗等其他相关治疗;⑤无癌症发生史,且未合并其他恶性肿瘤疾病;⑥临床资料完整。

1.2.2　排除标准:①合并严重的感染性疾病,或有免疫系统、血液系统等严重疾病者;②合并严重肝、肾等脏器功能异常者;③治疗依从性差,未配合完成治疗、随访者;④合并认识功能障碍;⑤处于孕期或者哺乳期的女性。

1.3　方法
1.3.1　组织样本收集与TRIM14、HOXB7表达检测:免疫组化法检测癌组织与癌旁正常组织中TRIM14、HOXB7蛋白表达量,免疫组化试剂盒均购自上海彩佑实业有限公司:①手术过程中收集OSCC癌组织与癌旁正常组织(距离癌组织>3cm),并浸泡于4%的多聚甲醛固定液中(上海彩佑实业)中4℃过夜;②取出组织样本石蜡包埋,制成厚度4μm切片,60℃干燥备用;③依次使用二甲苯浸泡脱蜡,乙醇溶液浸泡水化,
10mmol/L柠檬酸钠(pH值=6.0)微波20min抗原修复,室温冷却;④用体积分数3%的H2O2溶液,37℃孵育20min阻断内源性过氧化物酶,并加入5%牛血清封闭2h;⑤加入一抗,4℃孵育过夜;次日加入二抗37℃孵育0.5h;使用二氨基联苯胺(DAB)染色,苏木精复染,乙醇水化、二甲苯透明、封片,生物显微镜(绍兴万力仪器有限公司)下阅片。

检测过程均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.2　免疫组化结果分析:免疫组化结果由2名病理医师通过双盲法评定。

①TRIM14主要位于细胞质和细胞核,HOXB7主要位于细胞浆内,阳性信号为黄色或棕褐色颗粒。

②染色强度评分:未着色记为0分,淡黄色记为1分,黄色记为2分,棕黄色或褐色记为3分。

③阳性细胞百分比评分:≤5%为0分;6%~25%为1分;26%~50%为2分;51%~75%为3分,>75%为4分;以上述两项评分的乘积为最终评分。

④表达水平判定:最终评分≤6分为低表达,最终评分>6分为高表达[11]。

1.4　随访与预后评价　术后对患者进行为期5年的随访,方式主要是门诊复查与电话随访,随访截止至2023年1月31日,根据患者术后5年生存情况评估预后,将随访结束时生存的患者归为预后良好,将随访期间死亡的患者归为预后不良。

1.5　统计学分析　应用SPSS25.0统计软件,计数资料采用χ2检验;Kaplan⁃Meier曲线分析OSCC患者癌组织TRIM14、HOXB7表达量与生存情况的关系,COX 回归分析导致OSCC患者预后不良的危险因素,P< 0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　OSCC癌组织与癌旁正常组织TRIM14、HOXB7蛋白表达情况比较　免疫组化分析结果显示,OSCC 癌组织TRIM14、HOXB7高表达率[58.11%(86/148), 66.22%(98/148)]均高于癌旁正常组织[35.14% (52/148),31.68%(46/148)],差异均有统计学意义(P<0.05)。

见表1,图1。

表1　OSCC癌组织与癌旁正常组织TRIM14尧HOXB7表达情况n=148,例(%)
　类别TRIM14
高表达低表达
HOXB7
高表达低表达
癌组织86(58.11)62(41.89)98(66.22)50(33.78)癌旁正常组织52(35.14)96(64.86)46(31.08)102(68.92)　χ2值15.69336.567
　P值0.0000.000
癌旁正常组织TRIM14表达OSCC 癌组织TRIM14表达癌旁正常组织HOXB7表达OSCC 癌组织HOXB7表达
图1　OSCC 癌组织与癌旁正常组织TRIM14、HOXB7表达(免疫组化×100μm)
2.2　癌组织TRIM14、HOXB7蛋白表达与OSCC 患者临床病理特征的关系　OSCC 患者癌组织TRIM14与HOXB7表达与性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位无关
(P >0.05),但与T 分期、M 分期、淋巴结转移、周围组织浸润、分化程度相关,差异有统计学意义(P <0.05)。

见表2。

表2　OSCC 癌组织TRIM14尧HOXB7表达与临床病理特征的关系
例(%)
临床病理特征TRIM14高表达(n =86)χ2值P 值HOXB7
高表达(n =86)χ2值
P 值性别　男(n =97)55(56.70)0.2290.63265(67.01)0.0790.778　女(n =51)31(60.78)33(64.71)年龄(岁)　≤60(n =106)57(53.77)2.8830.09066(62.26)2.6080.106　>60(n =42)29(69.05)32(76.19)部位
　舌(n =52)30(57.69)0.459
0.977
34(65.38)0.798
0.939
　牙龈(n =39)22(56.41)24(61.54)　颊(n =30)
19(63.33)21(70.00)　颌骨口底及其他(n =27)15(55.56)19(70.37)
肿瘤直径(cm)　≤2(n =63)31(49.21)3.5710.05937(58.73)2.7480.097　>2(n =85)55(64.71)61(71.76)T 分期
　TI ~T2(n =87)42(48.28)8.3830.00449(56.32)9.2380.002　T3~T4(n =61)44(72.13)49(80.33)M 分期　M0(n =130)70(53.85)7.9760.00581(62.31)7.2990.007　M1(n =18)16(88.89)17(94.44)淋巴结转移　有(n =45)35(77.78)10.2770.00139(86.67)12.0880.001　无(n =103)51(49.51)59(57.28)周围组织浸润　有(n =54)38(70.37)5.2520.02242(77.78)5.0800.024　无(n =94)48(51.06)56(59.57)分化程度
　中高分化(n =115)61(53.04)5.4350.020
71(61.74)4.621
0.032
　低分化(n =33)
25(75.76)
27(81.82)
2.3　OSCC 患者癌组织TRIM14、HOXB7表达与生存率的关系　148例OSCC 患者5年生存率为49.32%(73/148)。

其中TRIM14高表达患者生存率为
36.05%(31/86)低于低表达患者67.74%(42/62),差异有统计学意义(χ2=14.480,P <0.001);HOXB7高表达患者的生存率34.69%(34/98)低于低表达患者78.00%(39/50),差异有统计学意义(χ2=24.841,P <0.001)。

见图2。

2.4　COX 回归分析OSCC 患者预后的影响因素　以表2中P <0.05的病理特征和癌组织TRIM14、HOXB7表达量为自变量,OSCC 患者预后为因变量,进行COX 回归分析。

单因素COX 分析显示,T 分期、M 分期、淋巴结转移、周围组织浸润、分化程度、癌组织TRIM14、HOXB7表达情况均是OSCC 患者预后影响因素(P <0.05);多因素COX 回归分析结果表明,T3~T4分期、
M1分期、淋巴结转移、周围组织浸润、癌组织TRIM14、HOXB7高表达均是导致OSCC 患者预后不良的危险因素(P <0.05)。

见表3、4。

图2　癌组织TRIM14、HOXB7表达与OSCC患者生存率的关系
表3　COX回归分析OSCC患者预后影响因素
　影响因素单因素分析
SE HR95%CI P值多因素分析
SE HR95%CI P值T分期0.5543.6021.216~10.6690.0210.5733.6911.201~11.3470.023 M分期0.5173.0541.109~8.4130.0310.5333.1041.092~8.8230.034淋巴结转移0.5864.1671.321~13.1410.0150.5794.2021.351~13.0710.013周围组织浸润0.4982.8751.083~7.6300.0340.4882.8191.083~7.3370.034分化程度0.4022.2161.008~4.8730.0480.4062.1980.992~4.8710.052 TRIM140.6124.9831.502~16.5360.0090.6075.0111.525~14.4670.008 HOXB70.5735.7911.884~17.8030.0020.5815.5481.777~17.3260.003
表4　COX回归分析变量赋值表
　因素 赋值 因素 赋值
T分期TI⁃T2=0,T3⁃T4=1M分期M0=0,M1=1
淋巴结转移无=0,有=1周围组织浸润无=0,有=1
分化程度中高分化=0,低分化=1TRIM14低表达=0,高表达=1 HOXB7低表达=0,高表达=1预后情况良好=0,不良=1
3　讨论
OSCC是临床上最常见的头颈部鳞状细胞癌类型,在头颈肿瘤中占比约为90%,其发病率高,侵袭力强,全球年均新增OSCC病例数约64万,患者5年生存率<50%[12]。

目前,OSCC发病率仍在逐年上升,虽然临床诊治均取得了良好的进展,但患者的预后并未显著改善[13],故探讨OSCC预后相关的生物指标对及早实施针对性治疗、改善患者预后具有重大意义。

TRIM14基因位于染色体9q22位点,在人类/猿类感染艾滋病毒的淋巴瘤中首次发现。

有研究表明, TRIM14蛋白在OSCC中表达上调,高表达的TRIM14可通过与微小RNA(miR)⁃195⁃5p相互作用促进OSCC 的进展[14]。

Chen等[15]研究表明,在黑色素瘤细胞系中TRIM14表达异常升高,抑制TRIM14表达则可抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移等病理过程。

Chen等[16]研究表明,TRIM14上调可介导结直肠癌细胞的增殖、迁移、浸润等过程,发挥促癌功效。

Jing等[17]研究表明,通过海绵miR⁃191⁃5p上调TRIM14可促进结肠癌细胞增殖、侵袭,抑制癌细胞凋亡。

本研究发现,OSCC患者癌组织TRIM14表达高于癌旁正常组织,与既往研究结果一致,提示TRIM14在OSCC中可能发挥促癌功效。

然而,Hai等[18]研究发现,TRIM14在非小细胞肺癌患者中表达下调,作为肿瘤抑制因子抑制肿瘤细
胞增殖。

本研究与其研究结果不一致,可能是由于肿
瘤异质性导致TRIM14不同功效,具体作用机制还需
深入研究。

另本研究发现,TRIM14高表达患者的生
存率低于低表达患者。

Xiao等[19]表明,TRIM14上调可提升OSCC癌细胞对顺铂药物的耐药性,Xiao等[20]表明,TRIM14在胃癌组织和细胞中均上调,可调节amp活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素机制靶点通路提升胃癌细胞对化疗药物的耐药性,提示TRIM14高
表达可能通过促进癌症进展、提升化疗药耐药性等多
重机制导致患者预后不良。

HOXB7是哺乳动物胚胎发育、细胞分化、形态发生过程中不可或缺的转录因子,在肿瘤发育、发展、血管生成、上皮⁃间充质转化等过程中均发挥重要作用, Wu等[9]表明,HOXB7在头颈部鳞状细胞癌患者中表达水平升高,且可作为患者预后评估的致癌生物标志物。

刘英等[21]研究表明,HOXB7可通过调控Wnt/β⁃catenin信号通路参与到结直肠癌细胞侵袭、浸润、迁移等行为中,表达上调会导致癌症的发生与进展。

Cao 等[22]表明,OSCC癌组织细胞中表达水平上调;邓晶
等[23]表明,抑制HOXB7表达可抑制口腔鳞癌细胞的增殖、迁移、侵袭,削弱其细胞运动能力。

本研究发现OSCC患者癌组织HOXB7高表达率高于癌旁正常组
织,与上述报道结果一致,提示HOXB7在OSCC中发挥促癌作用。

但de Bessa Garcia等[24]表明,诱导三阴性乳腺癌亚型MDA⁃MB⁃231细胞HOXB7过表达会导致癌细胞侵袭行为与细胞活力减弱,发挥抑癌作用。

本研究与以上报道不一致,提示HOXB7在不同癌症中的作用机制不同。

另,本研究表明HOXB7高表达患者的生存率低于低表达患者,可能是HOXB7的促癌作用导致患者的病情恶化更快、预后更差。

OSCC患者癌组织TRIM14与HOXB7表达均与肿瘤T分期、M分期、淋巴结转移、周围组织浸润、分化程度相关,提示二者可能均参与OSCC发生、进展过程,有望成为评价OSCC临床病理特征的辅助指标。

另,COX多因素回归结果表示,T分期、M分期、淋巴结转移、周围组织浸润、TRIM14、HOXB7表达均是OSCC患者预后不良的危险因素,提示癌组织TRIM14与HOXB7表达均可用于OSCC患者长期预后评估,临床需加大对TRIM14、HOXB7高表达OSCC患者的关注,并据此及早实施针对性治疗,提升患者生存率,改善患者预后。

综上所述,OSCC患者TRIM14、HOXB7均异常高表达,两者表达水平均与OSCC患者临床病理特征和预后相关,可作OSCC患者预后评估的参考指标。

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