TCA循环

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4. α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰 CoA 酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰
酮戊二酸脱氢酶复合体催化下 在α-酮戊二酸脱氢酶复合体催化下α-酮戊二酸氧 酮戊二酸脱氢酶复合体催化下α 酮戊二酸氧 化脱羧生成琥珀酰CoA(succinyl-CoA)； 化脱羧生成琥珀酰 ； 该脱氢酶复合体的组成及催化机理与丙酮酸脱氢 酶复合体类似。 酶复合体类似。
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第 二 节 三羧酸循环的反应过程及其调控
Reactions and Regulation of Tricarboxylic Acid Cycle
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பைடு நூலகம்
一、三羧酸循环由8步代谢反应组成 三羧酸循环由8
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乙酰CoA CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸的合 1. 乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸的合 成
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1937年，Hans Krebs利用鸽子胸肌（这块肌肉在 年 利用鸽子胸肌（ 利用鸽子胸肌 飞行中有相当高的呼吸频率， 飞行中有相当高的呼吸频率 ， 因此特别适合于氧 化过程的研究）的组织悬液， 化过程的研究 ） 的组织悬液 ， 测定了在不同的有 机酸作用下，丙酮酸氧化过程中的耗氧率， 机酸作用下 ， 丙酮酸氧化过程中的耗氧率 ， 首次 提出在动物组织中丙酮酸氧化途径的假说。 提出在动物组织中丙酮酸氧化途径的假说。
三羧酸循环
Tricarboxylic Acid Cycle
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* 营养物在生物体内氧化的一般过程
糖原 三酯酰甘油 蛋白质
葡萄糖
脂酸+甘油 脂酸 甘油
氨基酸
乙酰CoA 乙酰
TCA 循环
CO2 2H
ADP+Pi 呼吸链
ATP H2O
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在真核生物， 循环在线粒体中进行， 在真核生物，TCA循环在线粒体中进行， 循环在线粒体中进行 与呼吸链在功能和结构上相偶联。 与呼吸链在功能和结构上相偶联。
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Krebs的第二项重大发现是观察到丙二酸对丙酮酸 的第二项重大发现是观察到丙二酸对丙酮酸 有氧氧化的抑制作用。 有氧氧化的抑制作用。 丙二酸是琥珀酸的类似物， 丙二酸是琥珀酸的类似物，是琥珀酸脱氢酶的竞争 性抑制剂，在肌肉悬浮液中， 性抑制剂，在肌肉悬浮液中，无论加入上述哪一种 有机酸，只要丙二酸存在， 有机酸，只要丙二酸存在，丙酮酸的有氧氧化过程 就会被抑制。 就会被抑制。这表明在涉及丙酮酸氧化的酶促反应 琥珀酸和琥珀酸脱氢酶必定是很关键的成分。 中，琥珀酸和琥珀酸脱氢酶必定是很关键的成分。 Krebs进一步发现， 当用丙二酸去抑制肌肉组织悬 进一步发现， 进一步发现 液中的丙酮酸的有氧氧化时， 液中的丙酮酸的有氧氧化时，在这个悬液介质中就 会有柠檬酸、 酮戊二酸和琥珀酸的积累 酮戊二酸和琥珀酸的积累， 会有柠檬酸、α-酮戊二酸和琥珀酸的积累，这表明 柠檬酸和α-酮戊二酸通常为琥珀酸的前体 酮戊二酸通常为琥珀酸的前体。 柠檬酸和 酮戊二酸通常为琥珀酸的前体。
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琥珀酰CoA CoA合成酶催化底物水平磷酸化反应 5. 琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反应
合成酶催化下 在琥珀酰CoA合成酶催化下，琥珀酰 琥珀酰 合成酶催化下，琥珀酰CoA的高能硫酯键水 的高能硫酯键水 解与GDP磷酸化偶联，生成琥珀酸、GTP和辅酶 。 磷酸化偶联， 和辅酶A。 解与 磷酸化偶联 生成琥珀酸、 和辅酶 这是三羧酸循环中唯一直接生成高能磷酸键的反应。 这是三羧酸循环中唯一直接生成高能磷酸键的反应。
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第 一 节 三羧酸循环的概念及其发现史
Concept and Scientific History of Tricarboxylic Acid Cycle
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一、TCA循环是以形成柠檬酸为起始物 循环是以形成柠檬酸为起始物 的循环反应系统
TCA循环是一个由一系列酶促反应构成的循环反 循环是一个由一系列酶促反应构成的循环反 应系统，在该反应过程中，首先由乙酰CoA（主 应系统，在该反应过程中，首先由乙酰 乙酰 （ 要来自于三大营养物质的分解代谢） 要来自于三大营养物质的分解代谢）与草酰乙酸 缩合生成含3个羧基的柠檬酸（ ），再 缩合生成含 个羧基的柠檬酸（citric acid），再 个羧基的柠檬酸 ）， 经过4次脱氢、 次脱羧 生成4分子还原当量 次脱羧， 经过 次脱氢、2次脱羧，生成 分子还原当量 次脱氢 （reducing equivalent）和2分子 2，重新生成 ） 分子CO 分子 草酰乙酸的这一循环反应过程称为三羧酸循环。 草酰乙酸的这一循环反应过程称为三羧酸循环。 的这一循环反应过程称为三羧酸循环
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TCA循环最初只是建立在实验基础上的假说。 随 循环最初只是建立在实验基础上的假说。 循环最初只是建立在实验基础上的假说 后 ， 在体外对参与循环中酶的研究证实并阐明了 该循环的细节。 该循环的细节 。 但是这些酶是否在完整的活细胞 的循环中真正发挥功能？ 的循环中真正发挥功能 ？ 细胞内该循环的效率是 否足以解释动物组织中葡萄糖氧化的效率？ 否足以解释动物组织中葡萄糖氧化的效率 ？ 这些 问题已经通过用同位素标记的代谢物研究（ 问题已经通过用同位素标记的代谢物研究 （ 如丙 酮酸或乙酸酯分子中特定碳原子的 13C或 14C标记 或 标记 等同位素示踪实验） 证实TCA循环确实以很高 等同位素示踪实验 ） ， 证实 循环确实以很高 的效率在活细胞中存在。现在TCA循环已被公认 的效率在活细胞中存在 。 现在 循环已被公认 为是营养物分解代谢的必经途径。 为是营养物分解代谢的必经途径。
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TCA循环过程中，共有4次脱氢，其中 次脱氢由 循环过程中，共有 次脱氢 其中3次脱氢由 次脱氢， 循环过程中 NAD+接受，1次由 接受， 次由 次由FAD接受。 接受。 接受 TCA循环本身每循环一次只能以底物水平磷酸化 循环本身每循环一次只能以底物水平磷酸化 生成1个 生成 个ATP。 。 TCA循环总反应式： 循环总反应式： 循环总反应式 CH3CO~SCoA + 3NAD+ +FAD + GDP + Pi + 2H2O ↓ 2CO2 + 3NADH + 3H+ + FADH2 + HS~CoA + GTP
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Albert Szent-Gyorgyi等已经发现动物肌肉组织中 等已经发现动物肌肉组织中 某些4碳二羧酸（琥珀酸、延胡索酸、苹果酸和草 某些 碳二羧酸（琥珀酸、延胡索酸、 碳二羧酸 酰乙酸）能刺激氧的消耗。 酰乙酸）能刺激氧的消耗。 Krebs证实了这项发现 ， 并且发现它们也可刺激 证实了这项发现， 证实了这项发现 丙酮酸的氧化过程 的氧化过程。 丙酮酸 的氧化过程 。 而且他还发现肌肉中丙酮酸 的氧化还可被6碳三羧酸 碳三羧酸， 柠檬酸、 的氧化还可被 碳三羧酸，如柠檬酸、顺乌头酸和 异柠檬酸及 碳的 酮戊二酸激活 碳的α-酮戊二酸激活。 异柠檬酸及5碳的 酮戊二酸激活。上述有机酸的 激活效应是显著的，任何一种这些有机酸的增加， 激活效应是显著的 ， 任何一种这些有机酸的增加 ， 甚至是很少量的增加都能大大激活丙酮酸的氧化 过程。 过程。
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异柠檬酸氧化脱羧转变为α 3. 异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸羧
异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶（ 异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate 异柠檬酸脱氢酶 dehydrogenase）作用下，氧化脱羧而转 ）作用下， 变成 α-酮戊二酸（ α- Ketoglutarate）。 酮戊二酸（ ）。 酮戊二酸
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根据上述实验观察和一些其它的证据， 根据上述实验观察和一些其它的证据 ， Krebs得 得 出一个结论： 出一个结论 ： 上述有机三羧酸和二羧酸可以以一 个符合化学逻辑的序列排列。因为用丙酮酸和草 个符合化学逻辑的序列排列。 酰乙酸与肌组织共同孵育， 酰乙酸与肌组织共同孵育 ， 即可导致溶液介质中 柠檬酸的堆积， 所以Krebs推理这一系列反应是 柠檬酸的堆积 ， 所以 推理这一系列反应是 以循环的方式而不是以线性的方式存在， 以循环的方式而不是以线性的方式存在 ， 即它的 开始和结尾是连在一起的。 开始和结尾是连在一起的。
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还原当量（ 还原当量（reducing equivalent ） 一般是指以氢原子或氢离子形式存在的 一个电子或一个电子当量。 一个电子或一个电子当量。
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二、Hans Krebs创立了“TCA循环”学说 Krebs创立了 TCA循环 创立了“ 循环”
三羧酸循环也称为柠檬 酸循环（ 酸循环（citric acid cycle）， ） 这是因为循环反应中的第一 个中间产物是一个含三个羧 基的柠檬酸。由于Krebs正式 基的柠檬酸。由于 正式 提出了三羧酸循环的学说 ， 故此循环又称为Krebs循环。 循环。 故此循环又称为 循环
?柠檬酸合酶目录?异柠檬酸脱氢酶?酮戊二酸脱氢酶乙酰coa柠檬酸草酰乙酸异柠檬酸苹果酸苹果酸柠檬酸合酶adpatp柠檬酸琥珀酰coanadhatpadp的影响产物堆积引起抑制三羧酸循环的调节目录琥珀酰coa酮戊二酸nadhfadh2gtpatp异柠檬酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶复合体atpadp琥珀酰coanadhca2ca2循环中后续反应中间产物别位反馈抑制前面反应中的酶其他如ca2可激活许多酶二tca循环与上游和下游反应协调?在正常情况下糖酵解途径和tca循环的速度相协调
2 ATP
NAD+ NADH+H+ NAD+
③ CO2
FAD
GDP+Pi GTP
NADH+H+
④
⑤ CoASH CO2 CoASH
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4×2[H] ×
2CO2
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二、1次TCA循环生成2分子CO2 TCA循环生成 分子CO 循环生成2
在 TCA循环反应过程中 ， 从 2个碳原子的乙酰 循环反应过程中， 个碳原子的乙酰 循环反应过程中 CoA与4个碳原子的草酰乙酸缩合成 个碳原子的 个碳原子的草酰乙酸缩合成6个碳原子的 与 个碳原子的草酰乙酸缩合成 柠檬酸开始， 反复地脱氢氧化。 柠檬酸开始， 反复地脱氢氧化。 TCA循环中通过脱羧方式生成 循环中通过脱羧方式生成CO2 。 1个二碳单 循环中通过脱羧方式生成 个二碳单 位进入TCA后，有2次脱羧反应，生成2分子 位进入 后 次脱羧反应，生成 分子CO2， 次脱羧反应 分子 这是体内CO2的主要来源。 的主要来源。 这是体内 TCA循环过程中，共有4次脱氢，其中 次脱氢由 循环过程中，共有 次脱氢 其中3次脱氢由 次脱氢， 循环过程中 NAD+接受，1次由 接受， 次由 次由FAD接受。 接受。 接受
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GTP
核苷二磷 酸激酶
GDP
ADP
ATP
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6. 琥珀酸脱氢生成延胡索酸
此步反应由琥珀酸脱氢酶催化，其辅酶是 此步反应由琥珀酸脱氢酶催化，其辅酶是FAD， 琥珀酸脱氢酶催化 ， 是三羧酸循环中唯一与内膜结合的酶。 是三羧酸循环中唯一与内膜结合的酶。
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7. 延胡索酸加水生成苹果酸
苹果酸酶催化此步反应。 苹果酸酶催化此步反应。 催化此步反应
乙酰辅酶A（ 乙酰辅酶 （acetyl CoA）与草酰乙酸 ） （oxaloacetate）缩合成柠檬酸（citrate）； ）缩合成柠檬酸（ ）； 反应由柠檬酸合酶 柠檬酸合酶（ 反应由柠檬酸合酶（citrate synthase）催化。 ）催化。
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2. 柠檬酸经顺乌头酸转变为异柠檬酸
此反应是由顺乌头酸酶催化的异构化反应； 此反应是由顺乌头酸酶催化的异构化反应； 顺乌头酸酶催化的异构化反应 由两步反应构成， ：脱水反应； ：水合反应。 由两步反应构成，(1)：脱水反应；(2)：水合反应。
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从这些简单的实验和逻辑推理中， 从这些简单的实验和逻辑推理中 ， Krebs假定他 假定他 所称的柠檬酸循环是肌肉中碳水化合物氧化的主 要 途 径 。 柠 檬 酸 循 环 也 称 TCA 循 环 ， 因 为 在 Krebs提出这个循环假说的若干年以后 ， 还不确 提出这个循环假说的若干年以后， 提出这个循环假说的若干年以后 定柠檬酸或者一些其它的三羧酸， 定柠檬酸或者一些其它的三羧酸 ， 例如异柠檬酸 是否是由丙酮酸和草酰乙酸反应所形成的第一个 产物。 提出TCA循环的假设后 ， 研究发 循环的假设后， 产物 。 自 Krebs提出 提出 循环的假设后 现该循环不仅在肌肉组织中起作用， 现该循环不仅在肌肉组织中起作用 ， 而且在需氧 动物和植物的所有组织中， 动物和植物的所有组织中 ， 以及许多需氧微生物 中均发挥着功能。 中均发挥着功能。
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8. 苹果酸脱氢生成草酰乙酸
苹果酸脱氢酶催化此步反应，辅酶是 苹果酸脱氢酶催化此步反应，辅酶是NAD+。 催化此步反应
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H2O
H2O
①
NADH+H+ NAD+ CoASH
②
H2O
②
ADP
①柠檬酸合酶 ②顺乌头酸酶 ③异柠檬酸脱氢酶 ④α-酮戊二酸脱氢酶复合体 酮戊二酸脱氢酶复合体 琥珀酰CoA合成酶 合成酶 GTP GDP ⑤琥珀酰 核苷二磷酸激酶 ⑥琥珀酸脱氢酶 ⑦ ⑦延胡索酸酶 ⑧苹果酸脱氢酶 H2O FADH ⑧ ⑥