依达拉奉注射液安全性实验研究
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
临床资料 表 明［4，5］，依 达 拉 奉 对 脑 出 血 和 脑 梗 死
有明确疗效，可明显提高患者自理能力，改善预后，其 机制与依达拉奉能增加超氧化物歧化酶活性，有效维 持线粒体的结构完整有关［6］。本试验的受试药物依达 拉奉注射液对红细胞未见明显溶血和凝集作用； 家兔 静脉注射给药后未见明显血管刺激性； 豚鼠静脉注射 后第 21 天未见明显全身主动过敏反应。以上结果提 示依达拉奉注射液安全性较好，可供临床静脉注射给 药。
1 材料与方法
1． 1 实验材料 依达拉奉注射液，规格： 7． 5 mg /5ml / 支（ 合肥久诺医药科技有限公司，批号： 2009091541） ； 氯化 钠 注 射 液 （ 中 国 大 冢 制 药 有 限 公 司，批 号： OE75B） ； 白色家兔，体质量（ 2． 4 ± 0． 19） kg； 白色豚鼠， 体质量 300 ～ 350 g，由安徽长临河医药科技有限公司
［关键词］ 处方分析； 不合理用药； 门诊 doi： 10． 3969 / j． issn． 1000 － 0399． 2011． 09． 053
Analysis of irrational drug use in outpatient prescriptions Wang Tao，Xu Guosheng Department of Pharmacy，105 th Hospital of PLA，Hefei 230031，China ［Abstract］ Objective To investigate the quality of the outpatient prescriptions in our hospital and analyze the reasons for the irrational drug use． Methods 6 000 outpatient prescriptions were randomly selected for the analysis of prescription rationality． Results 371 （ 6． 18% ） prescriptions were found to be unqualified． The main problems laied in the unreasonable combination，repeated medication，incorrect medicine，incorrectness of dosage and administration and unreasonable dissolvent． Conclusion As the causes for irrational drug use vary and tend to be complicated，pharmacists should strengthen monitoring on rational use of prescription drugs． ［Key words］ Prescription analysis； Irrational drug use； outpatient department
2 % 的混悬液。取试管 7 支，编号排列于试管架上，按 射部位近心端 0 cm，0． 5 cm，1 cm，1． 5 cm 处剪取耳
表 1 加入各种溶液，第 6 管不加受试药液作为空白对 缘，用 10% 甲醛固定，常规组织切片，观察有无血栓形
照管； 第 7 管不加药液，用纯化水代替生理盐水，作为 成、内皮损伤及其他病理变化。
见充血、水肿、渗出、坏死等异常表现。
依达拉奉 注射液组
除注射部位皮肤外观可见有 2 ～ 3 个点状结痂（ 系
注射近端、远端血管正常，未见坏死、出血，血
6
注射留下） 外，注射部位各段横切面肉眼观察未
管周围亦未见渗出等变化。
见充血、水肿、渗出、坏死等异常表现。
3 讨论
注射药物的安全性评价是药物临床前试验的一个 重要组成部分，主要由体外溶血试验、过敏性试验、血 管（ 肌肉） 刺激性试验等组成。只要其中任何一项试 验出现阳性结果，则表明该药不符合安全性评价的标 准［3］。
第 32 卷第 9 期 2011 年 9 月
安徽医学 Anhui Medical Journal
1337
某院门诊处方不合理用药分析
汪 涛 徐国胜
［摘 要］ 目的 了解某院门诊处方的质量，分析不合理用药原因。方法 随机抽查某院的门诊处方 6 000 张，对不合理用 药进行分析。结果 不合格处方 371 张，占抽查总处方数的 6． 18% 。不合理用药主要表现在药物联用不合理、重复用药、药物选择 不合理、药品用法用量不正确、溶媒选用不合理等方面。结论 产生不合理用药的原因复杂多样，药师应加强处方合理用药审核。
第 32 卷第 9 期 2011 年 9 月
安徽医学 Anhui Medical Journal
1335
·药物研究·
依达拉奉注射液安全性实验研究
刘良刚 宋继胜 沈怀桂 乌 彪
［摘 要］ 目的 对依达拉奉注射液进行豚鼠主动全身过敏反应试验、家兔溶血试验和血管刺激性试验，为其临床应用提供 安全性依据。方法 豚鼠主动全身过敏反应，在第一次给药后 21 d，从耳缘静脉注射依达拉奉注射液观察注射后 30 min 动物的过 敏症状； 体外溶血试验，观察本品在 3 h 内有无溶血和聚集现象； 血管刺激性试验，观察连续用药 7 d 依达拉奉注射液及生理盐水， 以及恢复 2 d 和 14 d 后的注射局部血管和周围组织反应情况。结果 依达拉奉注射液对豚鼠主动全身过敏反应未见明显过敏反 应； 未见明显体外溶血作用； 对家兔耳缘静脉未见明显刺激作用。结论 依达拉奉注射液的安全性试验结果提示其安全可靠。
提供，合格证号： SCXK（ 皖） 2007 － 001 号。 1． 2 试验方法 1． 2． 1 豚鼠全身主动过敏反应试验 取健康豚鼠 40 只，按体质量将豚鼠随机分成 4 组（ 每组 10 只） ，即生 理盐 水 组 （ 2． 5 ml / kg） 、依 达 拉 奉 注 射 液 高 剂 量 组 （ 11． 2 mg / kg，2 倍临床剂量） 与低剂量组（ 5． 6 mg / kg， 临床最大剂量） 和 1% 蛋清组（ 2． 5 ml / kg） 。按注射剂 过敏试验要求，隔日分别腹腔注射致敏剂量的依达拉 奉注射液、生理盐水和 1% 蛋清，共 4 次，在末次药后 14 d 从静脉注射给予致敏量的 2 倍量激发，观察豚鼠 在注射后 0． 5 ～ 3 h 内有无过敏症状。按反应症状分 级，判定其反应级数： 0 级： 无明显反应； 1 级： 只有轻微 抓鼻、颤抖或竖毛； 2 级： 有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或 竖毛； 3 级： 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽 搐等； 4 级： 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡［2］。 1． 2． 2 体外溶血试验 取健康家兔 1 只，自心脏取血 约 10 ml，置于预先放有玻璃珠的三角瓶中，搅拌去纤
试管
123456
7
2% 兔血混悬液 /ml 2． 5 2． 5 2． 5 2． 5 2． 5 2． 5
2． 5
氯化钠注射液 /ml 2． 4 2． 3 2． 2 2． 1 2． 0 2． 5 蒸馏水 2． 5 ml
受试药组 /ml 0． 1 0． 2 0． 3 0． 4 0． 5 /
/
评价标准： 全溶血： 溶液澄明红色，管底无细胞残 留； 部分溶血： 溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细 胞残留； 无溶血： 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明； 凝集： 虽不 溶 血，但 出 现 红 细 胞 凝 集，振 摇 后 不 能 分 散［2］。 1． 2． 3 血管刺激性试验 取健康成年家兔 12 只，随 机分为用药组和生理盐水对照组，每组 6 只，用药组依 达拉奉注射液剂量为 2． 8 mg / kg，溶于 8 ml 生理盐水 中，从耳缘静脉缓慢推注（ 约 1 ml / min） ，1 次 / d，对照 组从耳缘静脉推注等剂量生理盐水，连续 7 d。每日注 射的部位逐次由耳缘静脉的远端向近端前移，观察给
［关键词］ 依达拉奉； 安全性评价； 自由基 doi： 10． 3969 / j． issn． 1000 － 0399． 2011． 09． 052
Safety evaluation of edaravone injection Liu Lianggang，Song Jisheng，Shen Huaigui，Wu Biao Outpatient Department of off Duty Cadres Rest House，Lu＇an Military Subarea Anhui Province Military Area，Hefei 237000； Hefei Jiunuo Pharmaceutical and Technological Co． Ltd，Hefei 230088 ［Abstract］ Objective To evaluate the reliability of edaravone injection by testing the vessel stimulation，active systemic anaphylaxis，and haemolytic test． Methods The active systemic anaphylaxis was investigated by guinea pigs，reaction was observed when had injected edaravone injection on 21d after the first treatment． In the vessel stimulation，12 rabbits were observed for 7d after injecting edaravone injection，and the reaction after stopping treatment for 14d． In the haemolytic test，hemolysis and coagulation were mainly observed． Results There was no stimulation to ear vein of rabbits，and no allergic reaction and without hemolytic reaction to the guinea pigs． Conclusion Edaravone injection is safe and reliable based on the animal experiments． ［Key words］ Edaravone injection； Safety evaluation； Free redical
缺血期间或再灌注后增加的有害活性氧是脑缺血 损伤的原因之一，自由基清除剂作为脑梗死急性期药 物疗法之一已引起人们的广泛关注。依达拉奉是一种 具有捕获羟自由基（ ·OH） 的活性抗氧剂。大量体内 外研究结果表明，本品具有消除自由基抑制脂质过氧 化作用，可抑制脑细胞（ 血管内皮细胞、神经细胞） 的 过氧化作用，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿 及组织损伤［1］。根据国家药物的分类以及注射剂研制 的要求，对合肥久诺医药科技有限公司研发的依达拉 奉注射液进行特殊安全性试验，报道如下。
溶血的阳性对照组。见表 1。将各管轻轻摇匀，在 37 ℃ 水浴中保温 3 h ，开始每隔 15 min 观察 1 次，1 h 后， 每隔 1 h 观察 1 次，记录 3 h 内有无溶血情况［2］。
2 结果 2． 1 豚鼠全身主动过敏反应试验 艾迪注射液组与
表 1 依达拉奉注射液溶血实验操作步骤
生理盐水组豚鼠于第 1 次给药后 21 d，由足背静脉注
药后不同时间内注射部位的血管和周围组织的反应情
表 2 依达拉奉注射液静脉注射后解剖肉眼及病理检查结果
组别
动物数（ 只）
解剖肉眼观察
组织病理检查
除注射部位皮肤外观可见有 2 ～ 3 个点状结痂（ 系
注射近端、远端血管正常，未见坏死、出血，血
生理盐水组
6
注射留下） 外，注射部位各段横切面肉眼观察未
管周围亦未见渗出等变化。
射依达拉奉注射液和生理盐水，注射后豚鼠均未出现 兴奋不安、呼吸困难、抓鼻、颤抖、竖毛、痉挛、抽搐、大 小便失禁、休克死亡等过敏反应，表明依达拉奉注射液 未见明显全身主动过敏反应，判定为 0 级； 而蛋清溶液 组豚鼠于第 1 次给药后 21 d，静脉注射 0． 5% 卵蛋白 2 ml / kg，注射后豚鼠在 15 min 内均出现兴奋不安、呼吸 困难、抓鼻、颤抖、竖毛、痉挛、抽搐、大小便失禁、休克 死亡等过敏反应，判定为 4 级。 2． 2 体外溶血试验 第 7 管（ 阳性对照管） 溶液呈现 澄明红色，其余 6 管均末见澄明红色，红细胞全部下 沉，上层液体无色澄明，表明依达拉奉注射液未见明显 体外溶血作用。 2． 3 血管刺激性 结果显示，依达拉奉注射液未引起 家兔血管刺激性反应，见表 2。
作者单位： 237000 六安 安徽省军区六安军分区离职干部修养所门诊部 230088 合肥 久诺医药科技有限公司（ 乌彪）
1336
安徽医学
第 32 卷第 9 期 2011 年 9 月
维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水 况（ 如充血，水肿等） 。第 7 d 用药后 48 h，对动物和注
10 ml ，混匀后离心 10 min （ 1 500 r / min） ，去除上清 射部位进行多次观察和检查，处死动物 2 只，取注射部
液，再加生理盐水混匀离心，反复洗 3 ～ 4 次，至上清液 位血管和周围组织进行组织病理学检查。14 d 后，处
无色透明； 将所得红细胞按其容积用生理盐水稀释成 死剩余动物，取标本进行组织病理学检查。分别与注
有明确疗效，可明显提高患者自理能力，改善预后，其 机制与依达拉奉能增加超氧化物歧化酶活性，有效维 持线粒体的结构完整有关［6］。本试验的受试药物依达 拉奉注射液对红细胞未见明显溶血和凝集作用； 家兔 静脉注射给药后未见明显血管刺激性； 豚鼠静脉注射 后第 21 天未见明显全身主动过敏反应。以上结果提 示依达拉奉注射液安全性较好，可供临床静脉注射给 药。
1 材料与方法
1． 1 实验材料 依达拉奉注射液，规格： 7． 5 mg /5ml / 支（ 合肥久诺医药科技有限公司，批号： 2009091541） ； 氯化 钠 注 射 液 （ 中 国 大 冢 制 药 有 限 公 司，批 号： OE75B） ； 白色家兔，体质量（ 2． 4 ± 0． 19） kg； 白色豚鼠， 体质量 300 ～ 350 g，由安徽长临河医药科技有限公司
［关键词］ 处方分析； 不合理用药； 门诊 doi： 10． 3969 / j． issn． 1000 － 0399． 2011． 09． 053
Analysis of irrational drug use in outpatient prescriptions Wang Tao，Xu Guosheng Department of Pharmacy，105 th Hospital of PLA，Hefei 230031，China ［Abstract］ Objective To investigate the quality of the outpatient prescriptions in our hospital and analyze the reasons for the irrational drug use． Methods 6 000 outpatient prescriptions were randomly selected for the analysis of prescription rationality． Results 371 （ 6． 18% ） prescriptions were found to be unqualified． The main problems laied in the unreasonable combination，repeated medication，incorrect medicine，incorrectness of dosage and administration and unreasonable dissolvent． Conclusion As the causes for irrational drug use vary and tend to be complicated，pharmacists should strengthen monitoring on rational use of prescription drugs． ［Key words］ Prescription analysis； Irrational drug use； outpatient department
2 % 的混悬液。取试管 7 支，编号排列于试管架上，按 射部位近心端 0 cm，0． 5 cm，1 cm，1． 5 cm 处剪取耳
表 1 加入各种溶液，第 6 管不加受试药液作为空白对 缘，用 10% 甲醛固定，常规组织切片，观察有无血栓形
照管； 第 7 管不加药液，用纯化水代替生理盐水，作为 成、内皮损伤及其他病理变化。
见充血、水肿、渗出、坏死等异常表现。
依达拉奉 注射液组
除注射部位皮肤外观可见有 2 ～ 3 个点状结痂（ 系
注射近端、远端血管正常，未见坏死、出血，血
6
注射留下） 外，注射部位各段横切面肉眼观察未
管周围亦未见渗出等变化。
见充血、水肿、渗出、坏死等异常表现。
3 讨论
注射药物的安全性评价是药物临床前试验的一个 重要组成部分，主要由体外溶血试验、过敏性试验、血 管（ 肌肉） 刺激性试验等组成。只要其中任何一项试 验出现阳性结果，则表明该药不符合安全性评价的标 准［3］。
第 32 卷第 9 期 2011 年 9 月
安徽医学 Anhui Medical Journal
1337
某院门诊处方不合理用药分析
汪 涛 徐国胜
［摘 要］ 目的 了解某院门诊处方的质量，分析不合理用药原因。方法 随机抽查某院的门诊处方 6 000 张，对不合理用 药进行分析。结果 不合格处方 371 张，占抽查总处方数的 6． 18% 。不合理用药主要表现在药物联用不合理、重复用药、药物选择 不合理、药品用法用量不正确、溶媒选用不合理等方面。结论 产生不合理用药的原因复杂多样，药师应加强处方合理用药审核。
第 32 卷第 9 期 2011 年 9 月
安徽医学 Anhui Medical Journal
1335
·药物研究·
依达拉奉注射液安全性实验研究
刘良刚 宋继胜 沈怀桂 乌 彪
［摘 要］ 目的 对依达拉奉注射液进行豚鼠主动全身过敏反应试验、家兔溶血试验和血管刺激性试验，为其临床应用提供 安全性依据。方法 豚鼠主动全身过敏反应，在第一次给药后 21 d，从耳缘静脉注射依达拉奉注射液观察注射后 30 min 动物的过 敏症状； 体外溶血试验，观察本品在 3 h 内有无溶血和聚集现象； 血管刺激性试验，观察连续用药 7 d 依达拉奉注射液及生理盐水， 以及恢复 2 d 和 14 d 后的注射局部血管和周围组织反应情况。结果 依达拉奉注射液对豚鼠主动全身过敏反应未见明显过敏反 应； 未见明显体外溶血作用； 对家兔耳缘静脉未见明显刺激作用。结论 依达拉奉注射液的安全性试验结果提示其安全可靠。
提供，合格证号： SCXK（ 皖） 2007 － 001 号。 1． 2 试验方法 1． 2． 1 豚鼠全身主动过敏反应试验 取健康豚鼠 40 只，按体质量将豚鼠随机分成 4 组（ 每组 10 只） ，即生 理盐 水 组 （ 2． 5 ml / kg） 、依 达 拉 奉 注 射 液 高 剂 量 组 （ 11． 2 mg / kg，2 倍临床剂量） 与低剂量组（ 5． 6 mg / kg， 临床最大剂量） 和 1% 蛋清组（ 2． 5 ml / kg） 。按注射剂 过敏试验要求，隔日分别腹腔注射致敏剂量的依达拉 奉注射液、生理盐水和 1% 蛋清，共 4 次，在末次药后 14 d 从静脉注射给予致敏量的 2 倍量激发，观察豚鼠 在注射后 0． 5 ～ 3 h 内有无过敏症状。按反应症状分 级，判定其反应级数： 0 级： 无明显反应； 1 级： 只有轻微 抓鼻、颤抖或竖毛； 2 级： 有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或 竖毛； 3 级： 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽 搐等； 4 级： 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡［2］。 1． 2． 2 体外溶血试验 取健康家兔 1 只，自心脏取血 约 10 ml，置于预先放有玻璃珠的三角瓶中，搅拌去纤
试管
123456
7
2% 兔血混悬液 /ml 2． 5 2． 5 2． 5 2． 5 2． 5 2． 5
2． 5
氯化钠注射液 /ml 2． 4 2． 3 2． 2 2． 1 2． 0 2． 5 蒸馏水 2． 5 ml
受试药组 /ml 0． 1 0． 2 0． 3 0． 4 0． 5 /
/
评价标准： 全溶血： 溶液澄明红色，管底无细胞残 留； 部分溶血： 溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细 胞残留； 无溶血： 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明； 凝集： 虽不 溶 血，但 出 现 红 细 胞 凝 集，振 摇 后 不 能 分 散［2］。 1． 2． 3 血管刺激性试验 取健康成年家兔 12 只，随 机分为用药组和生理盐水对照组，每组 6 只，用药组依 达拉奉注射液剂量为 2． 8 mg / kg，溶于 8 ml 生理盐水 中，从耳缘静脉缓慢推注（ 约 1 ml / min） ，1 次 / d，对照 组从耳缘静脉推注等剂量生理盐水，连续 7 d。每日注 射的部位逐次由耳缘静脉的远端向近端前移，观察给
［关键词］ 依达拉奉； 安全性评价； 自由基 doi： 10． 3969 / j． issn． 1000 － 0399． 2011． 09． 052
Safety evaluation of edaravone injection Liu Lianggang，Song Jisheng，Shen Huaigui，Wu Biao Outpatient Department of off Duty Cadres Rest House，Lu＇an Military Subarea Anhui Province Military Area，Hefei 237000； Hefei Jiunuo Pharmaceutical and Technological Co． Ltd，Hefei 230088 ［Abstract］ Objective To evaluate the reliability of edaravone injection by testing the vessel stimulation，active systemic anaphylaxis，and haemolytic test． Methods The active systemic anaphylaxis was investigated by guinea pigs，reaction was observed when had injected edaravone injection on 21d after the first treatment． In the vessel stimulation，12 rabbits were observed for 7d after injecting edaravone injection，and the reaction after stopping treatment for 14d． In the haemolytic test，hemolysis and coagulation were mainly observed． Results There was no stimulation to ear vein of rabbits，and no allergic reaction and without hemolytic reaction to the guinea pigs． Conclusion Edaravone injection is safe and reliable based on the animal experiments． ［Key words］ Edaravone injection； Safety evaluation； Free redical
缺血期间或再灌注后增加的有害活性氧是脑缺血 损伤的原因之一，自由基清除剂作为脑梗死急性期药 物疗法之一已引起人们的广泛关注。依达拉奉是一种 具有捕获羟自由基（ ·OH） 的活性抗氧剂。大量体内 外研究结果表明，本品具有消除自由基抑制脂质过氧 化作用，可抑制脑细胞（ 血管内皮细胞、神经细胞） 的 过氧化作用，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿 及组织损伤［1］。根据国家药物的分类以及注射剂研制 的要求，对合肥久诺医药科技有限公司研发的依达拉 奉注射液进行特殊安全性试验，报道如下。
溶血的阳性对照组。见表 1。将各管轻轻摇匀，在 37 ℃ 水浴中保温 3 h ，开始每隔 15 min 观察 1 次，1 h 后， 每隔 1 h 观察 1 次，记录 3 h 内有无溶血情况［2］。
2 结果 2． 1 豚鼠全身主动过敏反应试验 艾迪注射液组与
表 1 依达拉奉注射液溶血实验操作步骤
生理盐水组豚鼠于第 1 次给药后 21 d，由足背静脉注
药后不同时间内注射部位的血管和周围组织的反应情
表 2 依达拉奉注射液静脉注射后解剖肉眼及病理检查结果
组别
动物数（ 只）
解剖肉眼观察
组织病理检查
除注射部位皮肤外观可见有 2 ～ 3 个点状结痂（ 系
注射近端、远端血管正常，未见坏死、出血，血
生理盐水组
6
注射留下） 外，注射部位各段横切面肉眼观察未
管周围亦未见渗出等变化。
射依达拉奉注射液和生理盐水，注射后豚鼠均未出现 兴奋不安、呼吸困难、抓鼻、颤抖、竖毛、痉挛、抽搐、大 小便失禁、休克死亡等过敏反应，表明依达拉奉注射液 未见明显全身主动过敏反应，判定为 0 级； 而蛋清溶液 组豚鼠于第 1 次给药后 21 d，静脉注射 0． 5% 卵蛋白 2 ml / kg，注射后豚鼠在 15 min 内均出现兴奋不安、呼吸 困难、抓鼻、颤抖、竖毛、痉挛、抽搐、大小便失禁、休克 死亡等过敏反应，判定为 4 级。 2． 2 体外溶血试验 第 7 管（ 阳性对照管） 溶液呈现 澄明红色，其余 6 管均末见澄明红色，红细胞全部下 沉，上层液体无色澄明，表明依达拉奉注射液未见明显 体外溶血作用。 2． 3 血管刺激性 结果显示，依达拉奉注射液未引起 家兔血管刺激性反应，见表 2。
作者单位： 237000 六安 安徽省军区六安军分区离职干部修养所门诊部 230088 合肥 久诺医药科技有限公司（ 乌彪）
1336
安徽医学
第 32 卷第 9 期 2011 年 9 月
维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水 况（ 如充血，水肿等） 。第 7 d 用药后 48 h，对动物和注
10 ml ，混匀后离心 10 min （ 1 500 r / min） ，去除上清 射部位进行多次观察和检查，处死动物 2 只，取注射部
液，再加生理盐水混匀离心，反复洗 3 ～ 4 次，至上清液 位血管和周围组织进行组织病理学检查。14 d 后，处
无色透明； 将所得红细胞按其容积用生理盐水稀释成 死剩余动物，取标本进行组织病理学检查。分别与注