血栓形成【英文名】

【疾病名】血栓形成
【英文名】thrombosis
【别名】血栓症
【ICD号】I74.9
【病因和发病机制研究的进展】
1.病因研究进展 Virchow提出的深静脉血栓形成(DVT)三大发病原因：血流缓慢、血液异常和血管损伤，至今仍被沿用，但有不少新的认识，而且深静
脉血栓形成(DVT)发病相关的高危因素，业已受到重视。

(1)静脉损伤：静脉直接损伤，无疑是引起损伤部位邻近静脉血栓形成的重要原因，但是不能解释：创伤病人单侧下肢深静脉血栓形成(DVT)发生率仅23%，而双侧的发生率高达77%；未损伤侧的发生率几与损伤侧相同；单纯机械性损伤，并不能如愿构建实验动物深静脉血栓形成(DVT)模型。

上述现象提示：除静脉直接损伤外，创伤造成的内皮损伤及由此引起的内环境改变，在深静脉
血栓形成(DVT)的形成过程中起着重要作用。

正常静脉内皮具有抗血栓形成的功能。

在损伤情况下随着内皮功能紊乱，
可能转化为血栓前状态：产生组织因子、VWF和纤维连接蛋白；内皮渗透性增加，白细胞黏附；炎性介质因子的表达，如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)。

因此，Virchow的静脉损伤理论，不仅是静脉组织结构的损伤，还有内皮及其功能损害引起的一系列分子水平的改变。

(2)血流缓慢：血流缓慢在深静脉血栓形成(DVT)发病中的重要性，早已为
临床医师重视，因为大多数静脉血栓起源于血流缓慢处，或者在小腿的肌肉丛
及静脉窦，缓慢的流速使瓣膜局部处于低氧状况，引起内皮损伤。

内皮细胞在
低氧状态下可致白细胞黏附分子表达，白细胞黏附和迁移。

此外，血流淤滞可
引起局部凝血因子积聚和抑制因子消耗，使静脉腔趋向形成血栓。

(3)血液异常：血液异常主要是凝血的激活，也是形成深静脉血栓形成(DVT)的关键步骤。

通过内源性和组织因子途径激活一系列酶原的凝血过程，最后由
凝血酶原复合物形成血栓。

而抗凝血酶和血栓调节蛋白-蛋白C系统先后被抑制。

当凝血和纤溶失衡或激活的凝血状态超过了抗凝能力，将导致血栓前状
态，继后引发血栓形成。

目前已有灵敏稳定的方法检测血栓激活物的产物，用
以证实血栓前状态。

可被检测的血栓激活物产物包括：①通过Ⅹa激活凝血酶
原为凝血酶而产生的凝血酶片段F1＋2；②由凝血酶介导的纤维蛋白原到纤维蛋白过程中产生的纤维蛋白肽A；③由凝血酶及其抑制物形成的凝血酶-抗凝血酶复合物。

这些标记物的升高与创伤及多种危险因素密切相关。

近代关于深静脉血栓形成(DVT)病因的研究，除上所述外，可以归纳为两个特点：①Virchow的理论，由于分子生物学技术的发展，有了新的发现，即内皮损伤及其生物学功能异常，丰富并深入了深静脉血栓形成(DVT)三大病因的内容；②单独的静脉损伤，血流缓慢及凝血激活，并不一定引起临床后果，几个危险因素的共同参与才能促使血栓形成。

2.发病机制研究进展 在不同的血管血栓形成中凝血过程的启动不尽相同，按照19世纪Virchow血栓形成的理论，有3种因素与血栓形成有关：①血管因素；②血液理化性质改变；③血流的改变。

(1)动脉血管血栓形成：动脉血管血栓形成的基础病变主要是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化斑块破溃引起血小板向破溃处黏附聚集进而启动凝血过程。

动脉血流速高，没有血小板的黏附聚集则在局部不易蓄积足够浓度的凝血酶，因此动脉血栓是白色的，以血小板和白细胞为主的头部和以纤维蛋白网络红细胞的尾部，故动脉血栓的结构不同于试管内的凝血块。

动脉粥样硬化是一个长期的炎症过程，这一过程可长达数十年，在粥样硬化斑块未破溃之前不易形成血栓，而动脉粥样硬化的发生和发展与高血脂、高血糖等有关，一旦动脉血栓形成即可出现动脉供血部位的缺血和坏死，如心肌梗死、缺血性脑卒中等，所以动脉血栓形成是慢性疾病伴发急性症状。

血栓形成是促凝、抗凝和纤溶等失衡的产物，因此，对于可能影响这些过程的因素可以是获得性和先天性的危险因素，但这些因素在动脉血栓形成中的作用不如在静脉血栓形成中的作用明显。

(2)静脉血栓形成：静脉血栓形成是常见的多因素疾病，是基因的、环境和生活行为等危险因素相互作用而出现的。

静脉血栓形成时静脉血管壁大多没有明显病变，血液中可由于出现微颗粒而增加凝血活性，微颗粒是由于炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL-6)刺激血小板、白细胞和血管内皮细胞而释放到血液中，而在循环中的组织因子(TF)，可能与微颗粒结合，这种带有TF的微颗粒与血液中凝血因子Ⅶ结合即可启动凝血过程。

抗TF单抗治疗静脉血栓可阻止血栓进一步发展。

静脉血栓形成的病因可分为以淤血为特点和以高凝为特点。

年龄、手术和外伤、卧床不动、长途飞行(经济舱综合症)、恶性肿瘤、口服避孕药、妊娠、抗磷脂抗体等都是静脉血栓形成的危险因素，这些危险因素主要与淤血有关。

年龄高的人发病比年轻人高1000倍，原因尚不完全明了，可能与运动少、相关疾病多、肌肉张力下降、静脉老化有关。

手术类型中骨和神经手术最多见，其中髋及膝手术占30%～50%，头部外伤、骨折占50%～60%。

长途飞行和不活动是使血液淤滞的主要原因，如英国二战时在防空洞中常坐者发生静脉血栓者增加6倍；电脑前坐12h发病也增加，长途飞行与飞行距离有关，飞行＜2500公里比＞10000公里肺栓塞危险低50倍。

由于口服避孕药而发生静脉血栓的患者在我国少见。

在静脉血栓形成的危险因素中遗传性缺陷也很重要，尤其在＜45岁反复发作的静脉血栓患者中。

已报道的遗传性缺陷有抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、蛋白Z缺陷、因子V突变(最多为因子VL e i den)、因子Ⅱ20210A、异常纤维蛋白原、高同型半胱氨基酸血症、凝血因子Ⅷ和Ⅺ活性升高等。

静脉血栓形成是急性形成伴慢性症状。

(3)微血管血栓形成：细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等均可引起微血管血栓形成。

微血管血栓形成后，可以由于大量消耗凝血因子而表现为大出血，也可由于微血管栓塞而表现为多器官功能衰竭。

菌血症是引起微血管血栓形成的常见因素，临床上诊断为弥散性血管内凝血者主要原发病是菌血症。

内毒素刺激血管内皮细胞，激活凝血系统，激活血小板，消耗大量凝血因子和血小板，可在微血管内形成透明血栓和细胞血栓而损害器官功能，发生肾功能衰竭、呼吸窘迫综合征等。

中毒性痢疾、脑膜炎、非典型肺炎等均可出现微血管血栓；产科的前置胎盘可发生羊水栓塞；挤压性外伤在除去挤压重物后，被挤压组织中大量组织液进人血循环，也可引起微血管血栓形成。

【诊断研究进展】
1.辅助诊断检查进展
(1)实验室检查进展：血栓形成是许多疾病的病理基础。

血栓前体蛋白(thromb u s p r e c a rsor p rot e i n，T pP)是一种可溶性纤维蛋白的多聚体，是血栓中不溶性纤维蛋白的直接前体，它在血浆中的浓度反映循环中凝血酶的活性。

血栓形成的关键是血液中可溶性纤维蛋白原转变成不溶的相互交联的纤维蛋白
多聚体，T pP是该过程中的一个重要产物。

人体血浆中T pP水平的升高表明有急性血栓形成的危险。

因此，血浆T pP的检测对血栓形成性疾病的诊断与治疗监控有一定的价值。

深静脉血栓形成、肺栓塞(PE)与T pP的关系：深静脉血栓形成(DVT)是术后常见的并发症，同时也是术后早期的主要致死原因，一般而言。

依靠临床表现做出诊断往往时机已晚，早期诊断依靠静脉造影、I纤维蛋白原扫描以及非侵入性技术如超声等。

L aCa p r等对55例怀疑血栓形成的急症患者进行研究。

其中11例被证实有深静脉血栓形成(DVT)。

3例被证实既有深静脉血栓形成(DVT)又有PE，6例被诊断为PE。

同时对这些患者都进行了T pP的测定。

结果显示，T pP试验有100%的敏感性，对深静脉血栓形成(DVT)的阴性预测率为100%。

而且相对于其他指标(凝血酶原片段F1＋2、D-二聚体等)而言，T pP的特异度最高(54%)。

相反，S c a r an o等对70例有深静脉血栓形成(DVT)症状的患者进行了T pP
测定，同时进行加压超声检查已明确诊断。

结果发现T pP试验既不能作为证实深静脉血栓形成(DVT)的方法，也不能排除临床上怀疑深静脉血栓形成(DVT)的患者。

(2)特殊检查进展：
①静脉超声检查：静脉超声检查已成为深静脉血栓形成(DVT)最广泛使用的诊断方法。

尤其是双功超声检查，由于其无损伤性，以及对血栓检测较高的特异性和敏感性，已逐渐取代静脉造影成为深静脉血栓形成(DVT)诊断的首选检测方法。

目前使用的静脉超声检查方法主要有：B型超声成像、双功超声检查(B超成像和Do ppl e r频谱分析)和彩色多普勒超声成像。

各种静脉超声检查方法检测急性深静脉血栓形成(DVT)的敏感性和特异性不同。

因此，不同静脉节段应选择最适宜的方法进行评价。

例如，B超探头挤压试验通常应用于近端深静脉，尤其是股总、股和腘静脉，而双功超声和彩色多普勒成像更常用于小腿肌内静脉丛和髂静脉。

结合B型超声成像，Do ppl e r频谱分析和彩色多普勒血流成像提供的信息，深静脉血栓的超声检查可表现为：①超声探头挤压静脉管腔不能被压缩；
②血栓直接显像；③静脉血流信号减弱或消失；④血流随呼吸的时相变化消
失；⑤管腔彩色血流充盈消失或不完全。

另外，超声检查时辅以一些操作，可
有助于深静脉血栓形成(DVT)的诊断。

V a l s a lv a试验无血流信号的变化，肢体
近侧加压后释放以及远侧挤压无血流信号的增强，均间接提示血栓的存在。

除了用于深静脉血栓形成(DVT)的诊断，静脉超声检查可区分完全阻塞和部分阻塞的血栓，这对于随访观察血栓的病程演进和确定血栓复发有重要意义。

完全阻塞性血栓在双功超声下表现为静脉管腔不可压缩，血流信号消失，部分
阻塞性血栓不能完全压缩。

而血流信号正常或减弱。

静脉超声随访还有助于指
导深静脉血栓形成(DVT)的治疗，K ea ro n等回顾了大量文献后得出结论，不需
要进一步的确证性检查，仅依靠超声检查阳性结果，即可开始针对深静脉血栓
形成(DVT)的治疗，而超声检查结果连续阴性的病人在随访6个月内血栓栓塞的平均发生率为2%，由此认为反复静脉超声检查结果正常的深静脉血栓形成(DVT)病人，无论有无症状，指导停止抗凝治疗的意见是安全的。

此外，对于表现有PE临床症状的病人，静脉超声检查深静脉血栓形成(DVT)阳性结果可为PE的诊断提供间接的支持。

准确、无创、价廉、可重复性和操作简便是静脉超声检查得以广泛应用的
原因，但在急性深静脉血栓形成(DVT)诊断中超声检查仍有一些难以克服的缺点。

由于受解剖因素的影响，可限制某些特定部位的检查，例如下腔静脉和髂
静脉由于解剖位置较深，并受肠腔积气的影响，而妨碍这些部位的超声成像和
挤压试验；同样收肌管内股静脉段的评价亦因难以压缩而受限。

此外，肥胖，
肢体肿胀、疼痛，局部制动装置等也会影响超声检查的进行。

另一个需要注意
的问题是深静脉的解剖变异，例如双股静脉可见于1/3以上的正常人群，如果
血栓局限于其中的一支，在行超声检查时所观察到的是另一支通畅的静脉，就
有可能出现漏诊。

无症状病人由于血栓往往较小且为非闭塞性，并且更多见于
小腿，超声检查对这类病人的检出率大大低于静脉造影，这种情况必须引起注意。

②血管造影：
A.下肢静脉造影：静脉造影一直公认为是深静脉血栓形成(DVT)诊断的“金标准”，尽管双功超声检查已逐渐成为深静脉血栓形成(DVT)评价首选的诊断工具，但在某些特定情况下仍需要依赖静脉造影来明确诊断。

尤其是对静脉解剖
和形态学方面的阐述是其他方法所不可比拟的。

静脉造影的适应证主要有：a.
临床上高度怀疑血栓形成而超声检查不能明确或操作有困难；b.介入治疗(例如经导管溶栓)之前确诊深静脉血栓形成(DVT)；c.术前准备。

静脉造影有顺行和逆行两种方式，前者是明确深静脉血栓形成(DVT)或静脉阻塞最常用的方法。

逆行静脉造影可用于观察造影剂逆流程度，评价深静脉血栓形成后遗症的功能状态。

急性深静脉血栓形成(DVT)典型的静脉造影表现为管腔充盈缺损，边缘造影剂环绕，造影X片上表现为血栓周围平行走行的造影剂，即所谓的“双轨征”。

血栓的另一个表现是造影剂充盈的管腔突然中断。

形成一新月形。

但是需要注意鉴别一种情况，无管腔充盈截然中断时，即使未见静脉显影，也并非一个可靠的征象，因为造影剂可能经并行的浅或深静脉系统通过该区域，在踝关节上方加用止血带可解决这一问题。

根据静脉造影所见特征，可对深静脉血栓形成后遗症进行分类：①全肢型：整个患肢深静脉主干都有血栓病变，依再通程度不同再分为：Ⅰ型，深静脉主干完全不显影；ⅡA型，深静脉主干节段性显影；ⅡB型，深静脉主干已成连续通道，但轮廓不规则，管径不均匀，伴充盈不均或缺损；Ⅲ型，深静脉主干完全通畅，无瓣膜影可见；②局段型：深静脉主干节段性不显影。

这种分类方法有助于判断深静脉血栓形成(DVT)的演变过程并指导治疗。

B.腔静脉造影：临床表现为双侧肢体静脉阻塞的症状，尤其是未发现有肢体静脉血栓存在时，因肠内积气或肥胖影响超声成像，可选择导管置入腔静脉造影。

其也可用于指导腔静脉滤器置入，测量腔静脉直径，以选择合适的滤器，并明确有无解剖变异(例如副肾静脉，双下腔静脉)，以帮助滤器定位。

与下肢静脉造影相同，腔静脉血栓最可靠的征象是管腔充盈缺损，造影剂边缘聚集。

C.肺动脉造影：由于C T和MR I血管造影等无损伤检查的出现，肺动脉造影已成为PE的辅助性评价手段。

在C T和MR I血管造影不能得出结论性意见。

或检查结果阴性而临床上高度怀疑PE者，可考虑使用肺动脉造影，其识别细微的异常，如末梢栓子的能力优于C T或MR I血管造影。

此外经置入的肺动脉导管可直接测定肺动脉压或注入溶栓药物治疗。

急性肺栓塞典型的血管造影征象为一支或多支动脉管腔内造影剂充盈缺损，其后血管显影逐渐变淡。

但是对于慢性肺栓塞由于血栓机化表现为管腔狭窄、管壁增厚等，往往难以鉴别。

此外，脂肪栓塞不能经血管造影证实。

D.血管造影并发症：血管造影的并发症多数与造影剂的副作用有关，少数并发症来源于穿刺、导管置入的损伤。

造影剂相关的并发症可分为3种类型：造影剂诱发的肾损害、过敏反应和造影剂对血管内皮的毒性作用。

肾功能不全、糖尿病和脱水是造影剂诱发肾损害的高危因素，这类病人应选择非离子型、低渗性造影剂。

近年有文献提出对肾损害高危病人使用预防性药物治疗。

其中，N-乙酰半胱氨酸由于价格便宜，使用方便而被更多的研究所采用。

B irc k 等对多项同类研究所作的综合分析显示N-乙酰半胱氨酸可显著降低慢性肾功能不全病人造影剂肾病的风险。

其作用机制尚不清楚，可能是作为自由基清除剂防止氧化损伤以及改善肾髓质血流动力学而发挥作用。

此外，其他一些肾毒性较小的造影剂已被用于血管造影。

这其中主要有钆和二氧化碳，二者极少或无肾毒性，可用于腔静脉和外周静脉成像。

造影剂过敏反应的程度差异很大。

轻度过敏反应可不需要治疗或者仅需口服抗组胺药，而严重过敏反应可危及生命，需要紧急给予肾上腺素、皮质激素处理。

对于有过敏史的病人，可采取预防性用药。

常用方案是检查前12、6、1h口服强的松50m g，同时在检查前1h给予苯海拉明25m g。

非离子型造影剂过敏反应较少。

由于造影剂的高渗性，可诱发血管内皮损害，继而引起静脉血栓形成，为减少这类反应可在检查结束后注入盐水溶液稀释造影剂，或使用低渗性造影剂。

③C T P A和C TV：C T肺血管造影(C T pul mo na r y an g io g r a p h y，C T P A)已取代传统的肺通气-灌注扫描，成为PE首选的无损伤检查方法。

C T P A在横断面上使肺血管显影，并在原始数据的基础上进行多平面和三维血管重建。

可提高诊断的准确性。

急性PE在C T P A上的主要表现是部分或完全阻塞的肺动脉腔内充盈缺损，受累血管扩张。

与肺动脉造影相比较，C T肺血管造影对肺动脉干、肺叶、段动脉内的PE准确性较高，但对段以下动脉PE的诊断仍需依赖于肺动脉造影。

由呼吸和心跳造成的运动伪影，是影响肺血管成像的主要因素，更先进的设备如电子束C T或多层螺旋C T有望消除这一因素。

C T静脉造影(C T v en o g r a p h y，C TV)尚未成为深静脉血栓形成(DVT)诊断的常规检查方法。

但是，单独应用顺行静脉造影往往难以清晰显示髂股、下腔静脉段，尤其是怀疑或经C T P A证实的PE。

在C T P A的同时进行C TV，对于确定有无并存的下肢深静脉血栓很有帮助。

这种方法可在C T P A后立即进行下腔静脉、
盆腔、下肢静脉成像，而不需要注入额外的造影剂，大大简化了检查步骤，并可提高深静脉血栓形成(DVT)的检出率。

④MR I和MR V：无损伤性、无放射线暴露以及无碘造影剂相关并发症是MR I 和MR V主要的优点。

目前MR I血管造影所使用的基本技术主要有两种：时间飞跃法(T0F)和相位对比法(P C)。

通过静脉内注入对比剂进行对比增强MR I血管造影可增加信噪比，提高MR的图像质量。

血栓在MR V上的表现与C TV相似。

对于盆腔和中心静脉内的血栓。

MR I/MR V较其他深静脉血栓形成(DVT)检查方法所提供的信息更多，尤其适用于怀疑盆腔静脉血栓形成的孕妇，并有助于鉴别其他非血栓栓塞性疾病或确定深静脉血栓形成(DVT)可能的基础病因(盆腔恶性肿瘤，解剖异常)。

Fr a s e r等使用MR I检查急性深静脉血栓形成(DVT)病人发现，与其他部位的血栓相比较，左髂股静脉血栓病人多合并左髂静脉受压，而且左髂股静脉血栓中，单纯髂股静脉血栓较连续性髂股静脉血栓者更常见髂静脉受压，提示了髂静脉受压与髂股静脉血栓形成之间的因果关系。

由于髂静脉受压不仅可成为深静脉血栓形成(DVT)的原因，而且也阻碍血栓再通，确定这一解剖异常有助于指导后续的治疗。

MR I/MR V主要的缺点是相对较高的费用，普及面不够以及技术限制。

⑤放射性核素扫描：肺通气-灌注扫描在PE诊断中仍有其独特的价值。

PE 异常影像主要有肺灌注显像呈肺叶、肺段或亚段性缺损，肺通气-灌注显像不匹配。

其他核医学技术，例如I标记的纤维蛋白原和血小板，也曾用于深静脉血栓形成(DVT)的成像，目前临床上已少使用。

最近一种新的放射性示踪物质Tc A p ci-ti de已被用于深静脉血栓形成(DVT)的诊断，其对活化的血小板有极高的亲和力，使新鲜血栓的显像呈阳性，而陈旧性血栓为阴性，基于这一原理可用于鉴别深静脉血栓形成(DVT)复发与慢性深静脉血栓形成(DVT)。

该药物在将来有可能成为深静脉血栓形成(DVT)评价中一种极有前景的新手段。

随着科学技术的飞速发展，可用于DV Y及PE诊断的，影像学方法正在日臻完善，但是目前尚无一种检测手段可提供深静脉血栓形成(DVT)诊断的全部信息。

因此，在深静脉血栓形成(DVT)的诊断策略中，需要进行综合分析，结合深静脉血栓形成(DVT)临床可能性评价和实验室检查(D-二聚体测定)，在提高深静脉血栓形成(DVT)诊断准确性、简化诊断步骤的同时，可避免不必要的检查。

2.临床诊断进展
【治疗与预防方法研究的进展】
1.非手术治疗
(1)抗凝治疗：抗凝治疗的主要目的是阻止血栓的继续蔓延和复发，减少
PE的发生率及死亡率。

常用于已经确诊的非近端深静脉血栓形成(DVT)，
PE/DVT溶栓治疗后，腔静脉滤器置入术后及血栓取出术后的患者。

①普通肝素(U F H)和低分子肝素(L M W H s)治疗：U F H和L M W H s是目前常用的
抗凝药物，具有作用快，维持时间短，可随时调整剂量，体内外均有抗凝作用
的特点。

U F H可避免新的血栓形成，并促进病人自身纤溶系统的活性来消除血栓。

对无出血倾向的深静脉血栓形成(DVT)患者原则上均可使用，特别适合于经济条件差，已明显错过溶栓机会的病人。

一般很少发生并发症，U F H引发的血
小板减少症的发生率在4%～5%，而由此并发症引起的出血不足5%。

L M W H s对血小板功能和血小板黏附性的影响比U F H小，血中半衰期明显延长，生物利用度高，有良好的量效预测性等优点。

P r and o n i出，L M W H s比其他口服抗凝药物更
安全、有效；H a w k i n s究证实了在早期深静脉血栓形成(DVT)门诊病人应用
L M W H s可替代院内治疗，可使住院病人尽早出院的可行性，且在预防和治疗深
静脉血栓形成(DVT)方面效果明显优于U F H。

②华法林治疗：华法林是通过抑制肝脏内依赖维生素K类凝血因子的合
成，使凝血酶原时间延长，从而产生抗凝效果，对已合成的凝血因子不起作
用，因此不能首先单独使用华法林。

一般先采用U F H或L M W H s治疗一定时间，
接着与前者重叠使用华法林2～3天，而后再单独使用华法林3～6个月，可根
据具体情况延长或缩短。

华法林的初始剂量为5～8m g/d，维持剂量以延长凝血酶原时间(P T)1.5～1.7倍或满足国际正常化比值(IN R)2～3为宜。

使用华法林
治疗且P T控制满意的病人，发生出血并发症约4%。

若出现严重出血，应立即
停用华法林，静脉给予维生素K或新鲜血浆。

对伴有PE或深静脉血栓形成(DVT)危险因素(恶性病变及高凝状态)的病人应终生服用华法林。

③其他：水蛭素是迄今发现活性最强的凝血酶特异性抑制剂，它形成一种
极其稳定的非共价复合物，反应速度极快。

它能阻止纤维蛋白原凝固和凝血酶
催化的进一步血瘀反应，不但抗凝血，而且对由凝血酶诱导的其它细胞的非血
瘀现象也有作用。

在一项临床研究中发现，水蛭素组与L M W H s组相比，前者近
端深静脉血栓形成(DVT)的发生率至少降低40.3%，总深静脉血栓形成(DVT)的。