中药药理毒理探究技术规范若干问题探讨
中药长期毒性试验研究问题探讨
中药长期毒性试验研究问题探讨摘要近年来中药注射剂临床应用中不良反应的增加，引起人们对中药注射剂安全性的重视，中药新药研究技术要求对中药注射剂毒理学研究提出了严格的要求。
本文提出中药注射剂长期毒性试验研究中常见问题——溶血性、刺激性、过敏反应等制剂安全性问题对毒理学试验研究的影响，长期毒性试验剂量与用药周期的设计、给药方法及对实验结果分析方面的问题。
总结了上述问题，并提出一些看法与解决办法。
关键词中药注射剂长期毒性制剂安全性随着中药现代化的进程、中药新剂型的研究逐年增加，特别是近年来新药研究热潮的出现，提出中药注射剂的注册申请数目逐年增加，1998-2000年8个，而2001-2003年上升到60个。
由于《中药新药研究技术要求》和新的《药品注册管理办法》的实施，对中药注射剂提出了新的毒理学要求；外加研究单位与委托单位的目的不完全一致或沟通不够等种种原因，致使中药注射剂，特别是静脉给药注射剂的毒理学研究常常出现各种各样的问题。
笔者就五年来所进行的实验和审阅过的近百个毒理学资料中出现的问题提出来与同行们共同探讨，以期今后在毒理学研究特别是中药注射剂长期毒性试验研究中避免出现不该出现的问题，减少投入和研究工作的反复。
一、中药注射剂制剂安全性的问题中药注射剂不同于一般口服制剂，首先是要满足注射剂安全性的要求，对新药临床研究用药样品都要求进行全面的制剂安全性试验，但对用于毒理学研究样品往往没有进行相应的研究，或仅对溶血、热原关注较多。
中药制剂毒性相对较小，长期毒性试验剂量往往可达临床用药剂量的几十倍，甚至百倍以上。
而如此高的剂量，因限于给药体积，增加药物浓度成了提高剂量的常用方法。
药物浓度的增加，可引起注射剂性质的改变，如渗透压、pH值、刺激性、溶血性等改变，对于溶解性不好需采用助溶剂的药物更为明显。
这些改变导致毒理学样品本身已不完全符合注射液的要求，如就此样品进行长期毒性研究往往出现各种问题。
1．溶血作用对临床用药样品必须进行溶血性试验，符合要求者方可应用于临床。
中药制剂的药理、毒理学实验技术要求
中药制剂的药理、毒理学实验技术要求一、概述（一）安全性评价目的安全、有效是药物制剂必要具备的两大要素，因此正确评价药物的安全性和有效性，具有同等重要的意义。
毒理学研究是保证药物安全性评价的重要一环，是药物开发研究中以实验数据客观地反映其安全性的科学方法，符合临床需要。
中药制剂毒理学研究的目的，在于揭示药物固有的毒性，认识毒性的性质及程度，了解毒性反映的靶器官（特别是首先出现毒性的靶器官）及毒性反应的可逆性。
它一方面为临床安全用药提供导向，如药物的毒性大小，中药的先兆症状是什么？如何监测？毒性产生后的可逆程度及恢复时间等；另一方面为确定临床治疗剂量提供依据，如通过对动物的最小致死量（或最大耐受量）与药效学有效剂量的比值，估算出药物的安全范围，为临床用药的可变动范围提供重要参考；最后，它为确定药物临床禁忌症提供参考。
（二）安全性评价必要性1、由于历史条件的限制，绝大多数中药或传统成方制剂没有进行过系统的现代毒理学研究。
2、药用有效组分或单体成分中药制剂的研制，其安全性不容忽视。
3、采用新的给药途径的中药制剂，如中药注射剂或气雾剂，更应注意进行安全性评价。
4、新资源的开发，如人工制剂、代用品等，也需进行安全性评价。
（三）安全性评价的范围除新药五类制剂外，所有新药都应该作毒性试验。
毒性试验分急毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验三大类。
其中新药药材一类和新药制剂一类需进行上述三项试验，药材和制剂二、四类仅需作前两项毒性试验。
此外还有一些特殊规定，如：中药注射剂应进行必要的制剂安全性试验（如热原试验、刺激性试验、过敏试验、溶血试验等）；新药制剂四类仅改变剂型及制剂工艺，提取工艺未改变者，可视情况免作毒性试验。
（四）安全性评价的基本要求《中药新药研究指南》（药学、药理学、毒理学）中，规定了中药新药毒理学研究的基本要求，包括以下几方面内容：（1）试验人员及承担科研单位应符合规定条件；（2）受试物的稳定与临床用药的一致性；（3）实验动物从业人员应具资格，持证上岗，实验动物应符合国家规定的等级动物要求；（4）实验条件设施及组织管理应基本上符合规范化要求；（5）试验设计要有针对性；（6）试验记录应采用先进、科学、可靠的仪器，标准统一，并注意原始资料的保存；（7）资料整理及符合形式审查要点。
中药毒理学的研究思路
中药毒理学的研究思路一、本文概述中药毒理学，作为中医药学与现代毒理学交叉融合的新兴学科，旨在深入探索和研究中药在使用过程中可能产生的毒性作用及其机制。
本文将从中药毒理学的研究背景、目的、意义、方法以及未来发展趋势等方面进行全面概述，以期为中药的安全使用和深入研究提供理论支撑和实践指导。
本文将回顾中药毒理学的发展历程，分析当前中药毒理学研究的现状，并指出存在的问题和挑战。
在此基础上，本文将明确中药毒理学的研究目的，即通过对中药毒性作用的深入研究，揭示中药毒性产生的机理，为中药的安全使用提供科学依据。
本文将阐述中药毒理学研究的意义。
随着中医药在世界范围内的广泛应用，中药的安全性问题日益受到关注。
中药毒理学的研究不仅有助于保障中药的安全使用，提高中药的疗效，还能推动中医药学的现代化和国际化进程。
接着，本文将介绍中药毒理学研究的主要方法和技术手段。
包括中药毒性成分的分析、毒性作用机制的研究、毒性评价体系的建立等方面。
这些方法和技术手段的运用将为中药毒理学研究提供有力支持。
本文将展望中药毒理学的未来发展趋势。
随着科学技术的不断进步和中医药学的深入发展，中药毒理学将面临新的机遇和挑战。
本文将提出中药毒理学未来的发展方向和重点研究领域，以期为中药毒理学的持续发展提供参考。
二、中药毒理学的基本概念中药毒理学，作为一门专门研究中药对人体产生有害影响的科学，其基本概念涵盖了中药的毒性、中药毒性的形成、中药毒性的评价以及中药毒性的预防与控制等多个方面。
中药的毒性是指中药在正常用法用量下出现的与治疗目的无关或意外的有害反应。
这些反应可能源于中药本身所含有的有毒成分，也可能由于药材的种植、采集、炮制、配伍等过程中产生的变化。
因此，对于中药的毒性，我们必须有清晰的认识，以便在使用中药时能够避免或减轻其毒性作用。
中药毒性的形成是一个复杂的过程，它可能受到多种因素的影响，如药材的品种、产地、采收季节、炮制方法、配伍方式、用药剂量、用药时间等。
中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题
中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论任何药理毒理研究,剂量设计是关键。
剂量设计科学、合理、准确,是试验成功的前提。
笔者从几年的审评工作中,发现剂量问题(如剂量的表示方法、换算和剂量设计等)是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题,现就此进行讨论。
一、剂量的常用表示方法评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理,首先需明确药物剂量的表示方法。
化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg,g/kg)来表示,近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。
中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法,但由于中药有不同类别,试验用受试物来源有所不同,故常见多种不同的表示方法,大致可归结为以下几种:1.中药复方制剂①以生药量(g生药/kg体重)表示:这是最常用的剂量表示法,无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物,均可折合成生药量来表示。
②以浸膏量(g浸膏/kg体重)表示:一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验,采用了浸膏量的表示方法。
但采用该种表示方法时,需说明浸膏量相当于多少生药量,以便进行剂量间的折算。
③以制成品量(g/kg体重或mg/kg体重)表示:有些试验直接以最后的制成品进行试验,如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验,可用制成品量来表示,这时也需说明每g(或mg)制成品相当于多少生药量。
2.有效成分或有效部位类:一般可用提取物或有效成分量来表示(mg/kg体重或g/kg体重),也可用制成品量来表示。
3.中药注射剂以药材投料者,可用生药量表示。
以提取物投料者,可用提取物量表示。
对于冻干粉针,除以上两种方法外,也可用制成品量表示。
二、人与动物及不同动物间剂量的换算人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。
一般来说,动物的耐受性要比人大,即单位体重的用药量动物比人大;不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。
因此,临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。
对毒性中药的理性探讨
对毒性中药的理性探讨【摘要】根据毒性中药应用的实际情况，对毒性中药进行理性的探讨，加强对毒性中药科学合理的应用，使毒性中药更好地为临床服务。
【关键词】毒性中药;理性探讨中药的毒性有广义和狭义之分：古人之谓毒药，大多是指广义的，如张景岳所云：“药以治病，因毒为能，所谓毒药，是以气味之有偏也，……是凡可辟邪安正者，均可称为毒药”，故广义之毒性中药，实际泛指一切中药；而近代概念之毒性中药，多是狭义的，是专指那些含有有毒成份，药性峻猛，进入机体易致毒副作用甚至使人致死者。
现探讨的侧重于后者。
在中医药学几千年的发展历史中，毒性中药始终有其重要的一席，我们的祖先并没有因其有毒而束之高阁，而是采取积极的态度通过不断实践和探索，从各方面积累了许多宝贵的经验。
如《神农本草经》就已经把中药分为上、中、下三品，指出下品“多毒，不可久服”，并应从小剂开始，慎勿过量，即所谓“若用毒药疗病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之……”。
该书还记载了一些消除或减低中药毒性的炮制方法:“若有毒宜制，可用相畏相杀者”。
这些探索对于降低乃至消除毒副作用反应和提高疗效的重要意义显然是不阐自明的。
长期的中医药临床实践证明，毒性中药对于疾病防治具有十分积极的意义，尤其在救治疑难重症方面，每起沉疴，因此素有“以毒攻毒”之说。
我国清代名医叶天士擅用蜈蚣、全蝎治疗症瘕、积聚、惊厥等，在历史上传为佳话。
现代名医以毒性中药治疗癌症、痹症等疑难病的，也显示出非凡的疗效。
以中药马钱子为例，该药虽有大毒，但是炮制得当、使用合理，可以治疗多种重症，如类风湿、半身不遂、再障、重症肌无力等，“但稍不谨慎则祸不旋踵”；乌头(川乌、草乌、附子等)含乌头碱，可致呼吸中枢麻痹，引起心脏骤停，但经过炮制后，毒性成份大多被破坏，而强心的成份依然保留，用其治疗心律失常、心力衰竭疗效显著。
人们熟知的安宫牛黄丸含有雄黄和朱砂，雄黄主要含有氧化砷，朱砂含有硫化汞，都可引起消化系统和神经系统的损害，但此药用于中风昏迷及脑炎、高热惊厥、神昏谵语等证有明显的疗效。
关于规范界定有毒中药毒性的若干建议
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中药、天然药物药理毒理技术总体要求和问题
7 8 补充申请7（改工艺）
急毒、长毒：1种动物（需增加原途径、原剂型、原工 艺的对照）
当发现与原途径、原剂型、原工艺不同的明显毒性或 更严重的毒性反应时，进行另一种动物长毒
存在的主要问题
• 法规理解 • 药效试验
针对适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强 • 毒理试验 安全性试验项目不全 提交试验的周期不足
未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂
• 6.1 中药复方制剂—应在传统医药理论指导下组方。 主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、 治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结 合的中药复方制剂等。《中药注册管理补充规定》 有详细说明
• 6.2 天然药物复方制剂—应在现代医药理论指导下 组方，其适应症用现代医学术语表述。
复方制剂长毒动物试验要求
复方制剂 临床用药>1周
改变 途径、剂型、工艺 增设原药品高剂量对照组
啮齿动物毒性明显 含毒性药材 含无法定标准药材
啮齿动物有明显的、
不同的、或更严重毒性
十八反、十九畏配伍
禁忌
复方制剂长毒试验指南要求
指南要求
复方制剂
改变
免动物 长毒
途径、剂型、工艺
临床用药1周以内
>50%
• 新的有效部位？
XXX止咳合剂（5）
临床：止咳 • 有效部位：皂苷、黄酮、多糖 • 资料：多糖为抗真菌作用
不支持申报的适应证 分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，
因此有效部位含量低于50%，
• 不符合注册分类 5
XXXX 软胶囊（5）
• 有效部位：不明确 • 临床：立题依据不足，缺乏有效基础 • 药效：基础研究较薄弱 • 毒性试验：
- 未进行主要成分药代探索研究 - 遗传毒、生殖毒性
对中药毒理的认识
对中药毒理的认识中药毒理是研究中草药或中药方剂在体内的毒副作用和药理基础的学科，其研究范围主要包括中药的毒性反应、中毒机理和中药治疗途径等方面。
本文将从中药毒理的概念、中药毒性反应、中毒机理以及中药的安全应用等方面进行阐述和讨论。
1. 中药毒理的概念中药毒理是药物毒性学中的一个专题，其研究对象是中草药或中药方剂，主要研究其毒性反应、中毒机理、毒物学特性和药理学基础等。
中药毒理的研究可以帮助人们了解中药在人体内的药理作用、毒副作用以及中药的安全使用。
2. 中药毒性反应中药毒性反应是指使用中药后产生的不良反应或意外效应。
中药毒性反应的表现形式多种多样，可以表现为过敏反应、肝脏损伤、肾脏损伤、心脑血管系统损伤等。
毒性反应的发生与中药自身的毒性、剂量、用药途径、用药时间等因素有关。
3. 中毒机理中毒机理是指中药通过一系列的生化、药理学和病理学过程影响人体正常功能的过程。
中毒机理的研究可以帮助人们理解中药对人体的不良反应产生的原因，并为中药的安全应用提供科学依据。
中毒机理包括药物代谢、毒物靶标、细胞损伤和生化途径等方面。
4. 中药的安全应用中药的安全应用是中医药领域的重要问题之一。
中药的安全性是指使用中药后对人体产生的不良反应和危害程度。
中药的安全应用需要考虑中药的药理作用、剂量、用药途径、用药时间以及患者的个体差异等因素。
中药的安全应用还需要进行系统的毒性研究和评估，建立中药的安全使用指南和标准，从而保证中药在临床应用中的安全性和有效性。
总结起来，中药毒理是研究中药在体内的毒副作用和药理基础的学科。
中药毒理的研究内容包括中药的毒性反应、中毒机理和中药的安全应用等。
了解中药毒理的概念和研究内容，对于提高中药的安全性和有效性具有重要意义。
在中药的应用过程中，需要注意合理用药、减少不良反应的发生，并根据个体差异进行适应性调整，从而提高中药的治疗效果，确保患者的安全和健康。
中药药理研究技术要求及常见问题分析
中药药理研究技术要求及常见问题分析Tags: 中药, 药理, 技术, 研究一、中药的特点与西药相比，中药有那些特点呢？1、化学实体（chemical entity）方面的特点1.1 多种成分的集合体从药物本身来讲，无论是中药单味药还是中药复方，它们的绝大多数都不是单一的化合物，而是由多种成分组成的集合体，然而，绝大多数西药是一个纯一的化合物。
1.2 多数中药有效成分或有效分子群并不明确，而西药有效成分则一清二楚。
1. 3中药中各成分之间的相互作用所知甚少，而对西药复方中各成分之间相互作用，国外研究得非常清楚，甚至对各成分之间的药代动力学的影响都进行了深入的研究。
2、中药在临床治疗学方面的特点2.1 中医是复方用药中医临床用药的最大特点就是中药复方配伍，在中医临床治疗中绝大多数是采用中药复方，很少单独使用单味中药。
2.2 辨证施治，病证结合从中药所治疗的“疾病”来看，在实质上包含有“病”和“证”两方面内容。
中医临床治疗学上一个最大特点是辨证施治，因此，中药药理学的研究应尽量包括“证”的内容。
即在进行中药药理作用研究时，不仅要观察中药对“病”的药效学作用，还要着重研究它对“证”的药效学作用。
2.3 大多中药复方都有广泛和长期的临床应用基础与西药相比较，中药的优势和特点之一是其源于临床，故其有效性和安全性有一定的临床基础。
在中药新药申报的品种中或是根据大量的现代临床实践而形成的经验方，或是来自中医经典著作的古方。
从我们药审中心收审的中药复方的情况来看，绝大多数具有临床应用和研究基础。
2.4中药和西药研制程序的差异⑴国外西药研制的程序是正向流动：实验室筛选--candidate(候选化合物)--新药开发轨道---临床研究----生产与销售⑵多数中药复方开发研制的程序是反向流动：临床实践的筛选--candidate(候选化合物)—临床验证---实验室验证---新药开发轨道---临床研究----生产与销售椐统计，西药开发研究的成功率为几十万分之一，即使经过了初步筛选、确定了候选化合物之后，其成功率仅也为<5%，但国外有人估计，中国中药从临床到实验室的反向流动式的药物开发研究的成功率可达20%左右。
中药毒理学的研究方法及实验技术探讨
中药毒理学的研究方法及实验技术探讨研究方案：中药毒理学的研究方法及实验技术探讨1. 研究背景与目的中药是我国传统医学的重要组成部分，并且在世界范围内受到了广泛的关注和应用。
然而，中药对人体的毒性作用是一个长期以来备受争议的问题，需要通过深入研究来解决。
本研究旨在探讨中药毒理学的研究方法和实验技术，提供有价值的参考，以推动中药的安全应用和进一步发展。
2. 研究方法2.1 实验设计选取具有潜在毒性的中药为研究对象，通过动物实验和体外实验两种方法进行研究。
2.2 动物实验2.2.1 动物选择：选择小鼠作为实验动物，分为实验组和对照组。
2.2.2 给药剂量和途径：根据实验需要，确定不同剂量的给药方案，并通过不同途径给药，如饲料、胃饲、静脉注射等。
2.2.3 观察指标：观察动物的生理指标、行为表现和组织病理学变化。
2.2.4 数据采集：收集动物实验的相关数据，包括各组动物的死亡率、体重变化、器官指标等。
2.3 体外实验2.3.1 细胞选择：选择具有代表性的细胞系，如人类肝细胞、肾细胞等。
2.3.2 细胞培养：将细胞培养在合适的培养基中，进行预处理。
2.3.3 细胞毒性实验：将预处理后的细胞暴露于不同浓度的药物中，观察细胞的生长状态和细胞死亡情况。
2.3.4 数据采集：通过细胞存活率、细胞增殖率等指标对细胞实验结果进行评价和统计。
3. 方案实施情况3.1 动物实验3.1.1 选择常见的具有潜在毒性的中药，如朱砂、雄黄等。
3.1.2 设计实验组和对照组，确定不同剂量的给药方案，如分别设置高、中、低三个剂量组。
3.1.3 根据给药途径的不同，采用不同的操作方法，确保给药的准确性和重复性。
3.1.4 持续观察动物的生理指标、行为表现和组织病理学变化，记录并整理实验数据。
3.2 体外实验3.2.1 选择适合的细胞系，如人类肝细胞系L02细胞。
3.2.2 将L02细胞培养在DMEM培养基中，在细胞接近80%的情况下进行后续实验。
中药药理学的研究现状、问题讨论及发展趋势分析
国作为传统 的医药大 国，中药药理学 的研究 具有坚实 的基础 以 及潜力 巨大的发展前途 ，中药 的药理作 用与医药具有 明显不 同
的特点 ， 在 中西 医理论研究的指导下 ， 中药药理学 的研 究逐渐发 展起来 ＿ ｌ ＿ 。 目前 ， 中药药理学 的研究 已经 成为医药学领 域 中最活
综上 ．中药药理学 目前研究 中存在 的种种 问题严重影 响着 中药 药理学 的发展 ， 我们首 先要发现 问题 、 解决 问题 ， 之后 才能 有所创新 、 突破 。 将研究更深入地进行下去 。
受 到欢迎 ： ②１ ９ ８ ５ ～ １ ９ ９ ０年期间 ， 中药 的复方药物研 究 比较盛行 ，
学科 的研究 内容 冈时代 的不 同而有所变化 ，但总体上 可以
概括为 以下 ３个 方面的内容 ：①研 究 巾药 主要治 疗作用及作 用 机理 ， 更好 地制度准确配药 、 用药 ； ② 以已有的研究成果 为基础 ， 将 现代药理 与化学结 合在一起 ，推动传统 中药理论 的进步 以及
３ 中药药理学发展趋势分 析
代 中药 药理研究 理论Ｉ ３ ｉ 。随着社会需求 的不 断变化 ， 目前 中药新
复方 中药是 中药预 防疾病 的主要方 式 。中药复方具有 丰富 的 中医理论 ，是 目前 医药利用 中最为 复杂 、难度最大 的研究之
一ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药 的研究是 一大热点 。此外 ， 中药药理学 的研究更趋 向多学科交 叉发展 ， 研 究方法既广又细。
律性 的东西 ， 只要是与之相关的研究都称 为中药药理学研究 ， 而
中药毒性试验数据分 析以及 中药安全性 的判断重视不够 ，对 中 药药剂 的不 良反应认识不足。
（ ４ ） 传统理 论研究 与现代中 医药理 论理 论协调 的有机结 合
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
中药药理毒理要求与问题
中药药理毒理的研究内容
药效学研究
研究中药对机体生理、生化、病理等方面的影响及其作用机制， 以揭示中药的药效及作用特点。
毒理学研究
研究中药对机体产生的毒性作用及其机制，评估中药的安全性及潜 在风险，为中药的合理应用提供依据。
临床药理学研究
研究中药在人体内的药代动力学、药效学及安全性等方面的特性， 为中药的临床应用提供科学依据。
VS
中药材的产地、采收季节、加工方法 等不同，导致中药成分含量差异较大， 影响药理和毒理研究结果的稳定性。
中药作用机制的不明确性
中药的作用机制通常涉及多靶点、多环节的调节，不同于西 药的单靶点作用，这使得中药的药理作用机制难以明确。
中药的药效不仅与药物本身有关，还受到个体差异、病理状 态等多种因素的影响，这增加了中药作用机制研究的难度。
中药药理毒理要求与问题
目录
• 中药药理毒理概述 • 中药药理要求 • 中药毒理要求 • 中药药理毒理面临的问题 • 中药药理毒理的发展方向
01
中药药理毒理概述
定义与重要性
定义
中药药理毒理研究是探讨中药作用机 制、药效和毒副作用的学科，旨在为 中药的安全性和有效性提供科学依据 。
重要性
中药药理毒理研究对于保障中药安全 、有效、合理应用，促进中药现代化 和国际化具有重要意义。
推进中药现代化和国际化
要点一
引进现代科学技术
将现代科学技术引入中药研究与开发，提高中药的科技含 量和创新能力。
要点二
促进国际交流与合作
加强与国际社会的交流与合作，推动中药的国际标准化和 国际化进程，提升中药的国际影响力和竞争力。
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中药制剂的生产工艺不规范，导致不同批次 和不同生产厂家之间的中药制剂成分含量差 异较大，影响了中药制剂的有效性和安全性
中药材毒性与药理作用的研究
中药材毒性与药理作用的研究中药材作为传统医学的重要组成部分，在世界范围内得到广泛应用。
然而，随着现代科技的发展，人们对中药材的毒性和药理作用的研究也越来越深入。
本文将探讨中药材毒性与药理作用的研究进展，并对其意义和挑战进行讨论。
一、中药材的毒性研究中药材的毒性研究是保证中药安全使用的基础。
毒性研究主要包括急性毒性、亚急性毒性和慢性毒性等方面。
急性毒性实验可以评估中药材对动物的短期毒性效应，亚急性毒性实验能够观察中药材对动物的一些生理指标的影响，而慢性毒性实验则能够评估中药材对动物长期暴露的毒性效应。
然而，中药材的毒性研究也面临着一些挑战。
首先，中药材的成分复杂，其中存在着大量的活性成分，因此很难确定到底是哪些成分导致了毒性反应。
其次，中药材的毒性与剂量密切相关，适当的剂量可能具有治疗作用，而过量使用则可能导致毒性反应。
因此，对中药材的毒性研究需要进行剂量-效应关系的研究，以确定其安全使用范围。
二、中药材的药理作用研究中药材的药理作用研究是了解中药材治疗机制的重要途径。
药理作用研究主要包括体内和体外实验。
体内实验可以通过动物模型观察中药材对疾病的治疗效果，如抗炎、抗肿瘤等；而体外实验则可以通过细胞实验和分子实验揭示中药材对细胞和分子的作用机制。
中药材的药理作用研究也存在着一些挑战。
首先，中药材的药理作用往往是多成分、多靶点的，因此很难确定到底是哪些成分发挥了治疗作用。
其次，中药材的药理作用通常是复杂的生物过程，需要综合运用多种技术手段进行研究。
因此，对中药材的药理作用研究需要跨学科的合作，充分发挥不同学科的优势。
三、中药材毒性与药理作用研究的意义中药材毒性与药理作用的研究对于中药的合理使用具有重要意义。
首先，研究中药材的毒性可以帮助人们确定中药的安全使用范围，避免中药的滥用和不良反应的发生。
其次，研究中药材的药理作用可以帮助人们了解中药的治疗机制，为中药的临床应用提供科学依据。
然而，中药材毒性与药理作用的研究也面临着一些挑战。
中药药理学的研究方法及实验技术探讨
中药药理学的研究方法及实验技术探讨研究方案一、研究目的中药药理学的研究是为了深入了解中药在人体内发挥作用的机制和效应，并探讨其中的科学依据和实验技术。
本研究旨在比较及评价不同中药研究方法及实验技术的优缺点，提出针对中药研究的新观点和方法，为进一步解决中药的临床应用问题提供参考。
二、研究内容及方法1. 研究内容：(1) 综述已有的中药药理学研究方法及实验技术，分析其应用范围、局限性及存在的问题；(2) 收集中药药理学相关的文献资料，总结常用的中药药理学指标和实验方法；(3) 设计实验，采用中药提取物或活性成分模型，使用不同的实验技术，对其进行评价和比较；(4) 利用动物实验模型，研究中药的药理学作用机制；(5) 进行数据采集和整理，进行数据分析和统计。
2. 方法和步骤：(1) 阅读文献，了解中药药理学的研究进展及实验技术应用；(2) 根据文献中所述的实验方法及技术，选择合适的研究对象和实验设计；(3) 准备实验所需的中药材和试剂；(4) 选择合适的动物模型，进行实验；(5) 采集实验数据并进行记录；(6) 对数据进行整理和分析；(7) 根据分析结果，进一步发展和创新中药药理学研究方法和实验技术；(8) 提出新观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
方案实施情况本研究已经按照研究方案的要求进行实验和调查，并取得了如下成果：1. 综述已有的中药药理学研究方法及实验技术，分析其应用范围、局限性及存在的问题。
通过对大量文献和研究报告的梳理，我们得出了中药药理学研究方法多样化、技术手段不断更新的结论。
然而，目前中药药理学研究仍存在着部分指标不够明确和方法不够标准化的问题。
2. 收集中药药理学相关的文献资料，总结常用的中药药理学指标和实验方法。
我们广泛收集了相关文献资料，并根据不同研究内容和目的，总结了一系列常用的中药药理学指标和实验方法。
3. 设计实验，采用中药提取物或活性成分模型，使用不同的实验技术，对其进行评价和比较。
中药毒性的研究方法及注意问题
中药毒性的研究方法及注意问题中药毒性的研究方法及注意问题导语：我们所说的中药毒性是指药物对机体的损害性，包括急性、亚急性、慢性和特殊毒性(致癌、突变、致畸胎等);同时还包括了中药的副作用即在常用剂量时药物出现与治疗需要无关的不适反应。
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中药毒性的内涵应包括单味药毒性和配伍后的毒性两个方面。
在本草文献中，毒有四个意义：一指药物的总称，如《景岳全书》云“凡可辟邪安正者，皆可称为毒药”;二指药物的偏性，如《类经》：“药以治病，因毒为能，所谓毒药，以气味之有偏也”;三指药物作用的强弱不同，《素问?五常政大论》根据药物偏性的大小和作用的强弱，提出了“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，无毒治病，十去其九”;四指药物的毒副作用。
我们所说的中药毒性是指药物对机体的损害性，包括急性、亚急性、慢性和特殊毒性(致癌、突变、致畸胎等);同时还包括了中药的副作用即在常用剂量时药物出现与治疗需要无关的不适反应。
传统的中药文献对中药毒性的分级有三级和四级之分，三级分类的如新世纪《中药学》教材、《中国药典》2005版、《中药大辞典》第一、二版，将中药毒性分为大毒、有毒、小毒;而《有毒中药大辞典》则分为剧毒、大毒、有毒、小毒四类。
中药毒性研究一般有以下方法。
有毒成分及毒理研究方法这是中药毒性研究最常用的方法。
主要是在中药成分中提取、分离毒性成分，进行相关毒性实验，如在含生物碱的中药中已知的有毒成分有：川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等品种中的乌头碱;雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤碱;马钱子中的'番木鳖碱;曼陀罗、洋金花的莨菪碱;苦楝子中的苦楝碱;麻黄中的麻黄碱;光慈菇、山慈菇中的秋水仙碱等。
其毒理作用主要是损害神经系统。
外周迷走神经和感觉神经中毒，常先呈异常兴奋后抑制，能直接影响心脏功能，并发其他脏器的变性坏死;中枢神经中毒，可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变;呼吸中枢中毒可引起呼吸麻痹窒息。
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（四）抗血栓形成试验和溶栓试验 （1）大鼠动-静脉旁路血栓形成试验：以血栓湿重和干重为指 标。 （2）溶栓试验： 体外试验（血清药理） 新鲜血块溶解试验：指标为给药前、 后血块重量并计算血块溶解百分率。 （五）血小板聚集试验：实验用大鼠或家兔，观察受试药物对 ADP、胶原所致血小板聚集的抑制作用。 （六）药物对血液凝固性的影响：凝血时间、凝血酶时间 （TT）、凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）。
恢复期用药 1、对过量甲状腺激素所致阴虚模型的改善作用 2、对过量皮质激素所致阴虚模型的改善作用 3、对过量皮质激素所致消化道功能障碍的改善作 用 4、强壮作用：以耐缺氧时间、小鼠游泳时间为观 察指标 5、对免疫功能的影响
（三）主要药效为主，配合辅助试验 治疗神经根型颈椎病 主要药效： 1、对神经根无菌性炎症模型的影响 （1）一般行为学（步态、患肢运动等）、肌张力、感觉（触 觉、痛觉）； （2）神经电生理检测：测定神经纤维的传导速度，观察药物 的改善作用； （3）神经纤维轴索计数和再生率：观察药物对损伤神经的再 生作用； （4）对致炎物重量的影响：观察药物对模型动物致炎物重量 的抑制作用；
的动物试验中发现。多数人体毒性反应可在单次给药的毒性试验中发现。 25%的人体毒性反应可在安全性药理学（一般药理学）实验中发现。 （2）不一致性：贯叶连翘对不同动物生殖系统的影响不一致。
二、中药毒理学研究内容
1、急性（单次给药）毒性试验 2、长期（慢性或重复给药）毒性试验 3、一般药理学（安全性药理学）试验 4、“三致”试验（遗传毒性、生殖毒性、致癌性） 5、免疫学毒性试验 6、药物依赖性试验 7、局部（皮肤/黏膜）给药的毒性试验 8、注射剂的制剂安全性试验（局部刺激、过敏试验、溶血试 验） 9、毒代动力学研究 10、其它（光敏试验等）
(4)生化指标:包括能量代谢和毒性产物，如三磷酸腺苷 （ATPase）、磷酸肌酸（Per）、乳酸（LA）、乳酸脱氢酶 （LDH）、自由脂肪酸（FFA）、脂质过氧化物（LPO）、兴 奋性氨基酸（EAA）及基因表达等。 (5) 药物对模型大鼠脑组织病理改变的影响：采用HE染色和 尼氏体染色法，以病理切片尼氏体数量和神经细胞形态为指标。 （二）血流动力学试验 采用麻醉犬进行试验，用电磁流量计 测颈内动脉血流量，脑血管阻力、血压、心电图和心率，观察 受试药物对脑血管及脑血流量的影响。 (三)毛细血管通透性试验：试验用大鼠，采用比色法观察药物 对伊文思蓝等染料通透性的影响。
（二）提高临床疗效 应充分运用现代科学特别是现代医学的 理论、方法和手段，制定科学、严密、具有 中医药特点的试验计划 ，建立与临床相符 的 “病” “症”或“证”相似的动物模型 与指标，对新药的有效性作出科学的评价。
药效研究参考资料:
1、中药新药研究指南（药学 药理学 毒理学）中华人民共 和国卫生部药政管理局，1994：66-67 2、中药新药研制开发技术与方法 王北婴、李仪奎主编 上海科 学技术出版社2001.12 3、中药复方研究思路与方法 （2004年出版） 4、中药药理研究方法学 陈奇主编 人民卫生出版社（1993年 版、新版待出） 5、中药药理方法学李仪奎主编 上海科学技术出版社 1991 6、国内外研究论文
3、方法的选择
（一）根据主治，参考功能，选择试验方法 针对性强、重点突出、主次分明。 如缺血性中风:
1．增加缺血区脑血流量 2．神经细胞的保护治疗
中药治疗缺血性中风主要药效学研究方案 （一）对脑缺血试验 选用大鼠大脑中动脉血栓模型(middle cerebral artery thrombosis,MCAT)和双侧颈总动脉阻断致不完全性脑缺，观察 连续给药2-3天对局部脑缺血和不完全性全脑缺血性损伤的保护作 用。 (1) 大鼠神经症状检测：根据改进的 Bedorson等人的分级打 分法记分。 (2)对 MCAT大鼠脑水肿的影响：分别称量脑缺血侧和非缺血 侧脑组织湿重和干重，以脑水含量百分比为指标。 (3)药物对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响：采用TTC染色法，以 梗塞组织重量占总脑重量的百分比为指标。
二.药效学研究的基本要求
试验负责人 受试药物 研究单位 实验动物 试验记录 统计处理
三、药效学研究的方法及注意事项
1、实验设计 符合中药特点；符合国家新药研究申报的有关 规定；随机、对照、重复 重视中药复方配伍规律性的研究: (1)单味研究法 (2)药对研究法 (3)药物组间关系法 (4)撤药分析法
（3）抗渗出、抗炎：选择油酸致呼吸窘迫症模型油观察所选 药物对呼吸功能的影响。 （4）对吸入性肺炎的保护作用：选择内毒素吸入性肺炎损伤 模型以BALF中弹性蛋白酶、蛋白含量为观察指标 （5）抗炎作用：（急性炎症） 对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响（常规药理试验） 对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响（常规药理试验） （6）对内毒素所致大鼠多脏器衰竭的保护作用：选择内毒素 或角叉菜胶多脏器损伤模型观察所选药物对重要脏器的保护作 用。评价指标：生化指标（ALT、AST、GREA、BUN ），脏 器指数（心、肝、脾、肺、肾），血象测定（WBC及分类、 RBC、PLT、凝血时间）
（四）整体和离体方法选择
中药由于成分复杂，特别是复方粗制剂，为多 种化学成分(或有效部位)的混合体，除有效成分外， 尚有一些无关成分及干扰成分。因此，药效学试验 应以体内试验为主，体外试验为辅；以消化道给药 为主，其他给药途径为辅。 若为中药有效成分(或部位)制剂较纯者，或临 床为注射给药者，可用体外试验或注射给药进行主 要药效学试验。
6、如何将动物毒理学数据外延或推论到人 体：
啮齿和非啮齿两种动物进行毒理学试验，它们所表现出来的 毒性反应和人体的毒性反应之间的一致性有约70%的概率；而单 用啮齿动物所作的毒性试，其和人的一致性概率仅为43%；单用 非啮齿动物的应可在给药和观察周期为一个月
三、毒性安全性评价中的注意事项
一般药理学试验研究 （安全性药理） （Safety pharmacology）
研究目的
通过一般药理学研究，可以确定受试物 非期望出现药物效应的情况，它可能关系到 人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临 床研究中观察到的药物不良反应和/或病理 生理作用；研究所观察到的和/或推测的药 物不良反应机制。 通过一般药理学研究，它可为长期毒性 试验设计提供参考，为临床研究和安全用药 提供信息，为开发新的适应症提供信息。
(5)聚类分析法 (6)正交设计法 (7)正交t值法 (8)均匀设计法 (9)量效关系法
撤药分析法: 从复方中撤出一味或一组药进行实验 黄芩汤:黄芩、芍药、甘草、大枣 结果：减黄芩显著影响药效，分别减芍 药、甘草、大枣变化不大。说明君药在全方 中起主导地位。
均匀设计法： 按均匀设计表安排，实验次数与各因素所 取水平数相等。 如治疗感染复方（五种中药X1、X2、 X3、X4、X5）。根据因素与水平，选用 U11表设计，结果算得回归方程，有显著性 意义，从标准相关系数可看出药物（抗炎） 作用大小，进行优选。
（二）根据临床用量计算
其粗略的等效倍数为 1 （人）、 3 （狗、猴）、 5 （猫、兔）、 7 （大鼠、豚鼠）、10~11（小鼠）
（三）根据文献估计剂量 （四）根据体表面积估计剂量
根据体表面积折算法换算的同等体表面积（m2、cm2）单位时的剂量
6、给药方式 7、对照药的选择
（一）阳性对照药 1.可比性：其功用、主治、剂型、给药途径应与新药相似 2.合法性：阳性药应是国家《中国药典》或部颁标准，或 新批准生产的合法药物 3.择优选用：学术界或社会公认有效的、有代表性的“好” 药 （二）原剂型对照 改剂型新药的阳性对照药 （三）空白对照品
一、受试物： 建议受试物采用制备工艺稳定、符合临 床试用质量标准规定的中试样品，并注明受 试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、 保存条件及配制方法等。如不采用中试样品， 应有充分的理由。如果由于给药容积或给药 方法限制，可采用原料药（提取物）进行试 验。
二、剂量设置 中、高剂量应高于药效学的有效剂量，并与低剂量 呈倍数关系 ，应设至少4个剂量组 三、试验指标的选择 （一）心血管系统测定并记录给药前后血压（包括
（2）对模型鼠脑组织内cAMP与cGMP的影响； （3）病理组织学检查：异物巨细胞反应、肉 芽组织、炎性细胞等。 2、抗炎作用 3、镇痛作用
对血液流变学的影响 采用血瘀大鼠模型，测定全血粘度、血 浆粘度、红细胞压积、红细胞聚集性、红 细胞变形性，观察药物对血液流变学的作 用，初步分析该方治疗神经根性颈椎病的 作用环节。
四、随着科学技术发展涌现出中药复方药效研究 的创新思路和方法 ：
（一）建立中医药信息系统，将大大 提高中药复方药效的研究效率
中医药信息系统：方剂库、药用植物库、 中药有效成分三维结构数据库及靶酶结构数据 库 。
（二）引入基因组学与蛋白质组学及基因芯片 技术 中药复方突出的特点是活性多组分、作用多 靶点、多途径；突出多层次、多脏器、多水平 调理过程。（复制证的动物模型） 基因芯片对中药复方研究和中药药物筛选, 指通过用药前后表达谱的变化,找出靶基因及受 靶基因调控的基因 。 培养的人细胞(细胞水平)和动物模型(整体 水平)两种方法 相互参照和比较。
4、指标的选择
（一）特异性强 （二）敏感性高 （三）重现性好 （四）客观性 （五）定量指标 （六）多指标综合运用 ：生理、生化、形态等 各类指标合理搭配，综合运用
5、试验组给药剂量
（一）根据半数致死量(LD50)计算
凡是能够测出LD50者，可用其1/10、1/20、1/30、1/40等相 近剂量，作为药效学试验的高中低剂量组。
（二）采用能够反映中药特点的试验方法及动物 模型
抗病毒感染中药复方研究实验设计 急性感染期用药 1、对病原体的抑制作用 2、对症治疗 退热作用 抗渗出抗炎作用 抗肺纤维化作用 抗多脏衰作用