化学结构与药物代谢PPT课件
药物化学结构与代谢
质、体内代谢情况以及排泄器官的功能状态等。
03
药物化学结构与代谢的关系
药物的结构决定其代谢特性
01
药物的化学结构决定了其理化 性质和生物活性，进而影响其 在体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程。
02
药物的化学结构中的官能团、 空间构型和分子量等特征，决 定了其与酶的结合能力和代谢 速率。
03
药物的化学结构中的某些基团 ，如芳香环、羟基、羧基等， 能够与酶的活性位点结合，影 响药物的代谢过程。
学习和预测化合物与靶点的相互作用模式，加速药物设计和发现的过程。
05
药物代谢中的酶系统
肝药酶
定义
肝药酶是指主要在肝脏中表达的代谢酶 类，它们参与药物的代谢和转化。
功能
肝药酶能够将药物分子氧化、还原、 水解和结合，从而使其失去活性或改
变其药理作用。
种类
肝药酶主要包括细胞色素P450酶系、 醇脱氢酶、醛脱氢酶等。
，反应速率越快。
一级动力学
1
一级动力学是指反应速率与反应物浓度的一次方 成正比的动力学过程。
2
一级动力学是描述大多数化学和生物反应的简单 模型，适用于低浓度的反应体系。
3
一级动力学方程可以用来描述反应速率随时间的 变化，以及反应物的消耗或产物的生成情况。
米氏方程和酶促反应动力学
01
02
03
米氏方程是描述酶促反应动力学 的重要方程，它是由德国生物化 学家米切尔提出的。
药物代谢的研究方法
体外实验
通过使用酶或细胞模型来研究药 物的代谢过程，可以了解药物与 酶的相互作用和代谢产物的性质。
体内实验
通过动物或人体试验，可以研究药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程，以及其疗效和副作用。
药物的化学结构与药代动力学
03
药物的吸收与分布
药物的吸收
01
药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物起效的前 提。
02
药物的溶解度和脂溶性是影响药物吸收的主要因素，溶解度大、脂溶 性高的药物更易被吸收。
03
药物的剂型和给药方式也会影响药物的吸收，如口服制剂在胃液中的 溶解度和胃排空速率等。
04
药物吸收的速度和程度与药物在体内的浓度和作用时间密切相关，直 接影响治疗效果。
设计和优化中的关键因素。
药物与核酸的相互作用
01
药物与核酸的结合方式
药物通过碱基配对与核酸的DNA或RNA结合，影响核酸的结构和功能。
02
药物与核酸的结合位点
药物通常与核酸的特定序列结合，从而影响基因的表达或复制。
03
药物与核酸的相互作用对药效的影响
药物与核酸的相互作用决定了药物的疗效和副作用，是抗肿瘤药物和抗
尿液排泄
药物经过代谢后形成水溶性代谢产物，通过肾脏 排泄至尿液中排出体外。
胆汁排泄
部分药物经过肝脏代谢后，形成水溶性代谢产物， 通过胆道排泄至肠道中随粪便排出体外。
汗液排泄
部分药物可通过皮肤的排泄，以汗液的形式排出 体外。
药物代谢产物的活性
有活性
部分药物代谢产物具有生物活性，可 发挥治疗作用或产生副作用。
02
药物与生物大分子的相互作 用
药物与蛋白质的相互作用
药物与蛋白质的结合方式
01
药物通过共价键或非共价键与蛋白质结合，影响蛋白质的结构
和功能。
药物与蛋白质的结合位点
02
药物通常与蛋白质的活性位点或关键区域结合，从而影响蛋白
质的活性。
药物与蛋白质的相互作用对药效的影响
药物结构与药物代谢
酯的水解
空间位阻对水解的影响
Atropine, 阿托品
酰胺的水解
4.其它氧化
b.环氧化
5.还原
• 含羰基、硝基、偶氮的药物主要经历还原反应，生成极性 较强的羟基、氨基，然后进行第二相的轭合反应。 • 硝基的还原 • 芳香硝基药物在cyp-450消化细菌还原酶的作用下，生成 芳香胺。其还原过程是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟 胺等中间体。 • 羰基的还原 • 在酮还原酶的催化下，还原为仲醇。脂肪族和芳香族不对 称酮的羰基，在酶的催化下，使立体专一性反应，主要以 S-构型为主。
• 第Ⅰ相：主要是官能团的反应，如氧化、还原、水解、 羟基化等。其目的是在药物分子中引入或使药物分子 暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等，使 其极性增加。 • 第Ⅱ相：又称结合反应。将第一相药物分子中产生的 极性基团与体内的内源性成分，如醇、酚或胺等与葡 萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合， 生成极性更大、易溶于水的复合物排出体外。但有些 药物经第一相后，其产物就可以排出体外。
机理：
当氮原子上相邻的碳原子上有氢时，氢已被氧化为羟基，生成 羟胺。此中间体不稳定，在cyp-450酶的作用下，氮原子和碳原 子发生电子的转移，使碳氮键断裂。
丙咪嗪
地昔帕明
CI NHCH3 O NH
CI O
Ketamine 氯胺酮
CH3
O FAST
CH3
O SLOW
CH3
O
NHCCH2N(CH2CH3)2 CH3
脱卤素反应
• 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的主要代谢途径。在cyp -450酶的催化下，生成过渡态的偕二醇；然后再消去 卤化氢，得到羰基化合物。
第Ⅱ相生物转化——结合反应
药物化学第四章-药物代谢-1
(2) 胆汁排泄：有些药物在肝脏 与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解酶水解为游 离药物，游离药物被重吸收， 这种肝脏、胆汁、小肠间的循 环称为肝肠循环。
肝
胆管 门静脉
肠道 (3) 乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质， 所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托 品等在乳汁中浓度高。 (4) 其他：肺 (吸入性药物主要排泄途径)
(1) 非载体转运(被动转运) 简单扩散(脂溶性扩散)
又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散。 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
特点
顺浓度差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内pH=7.0)浓度低于碱性 侧(细胞外pH=7.4)
(1) 口服 口服给药最简便、安全和最常用，常用于门诊病人 吸收部位主要在小肠，胃吸收少，以简单扩散方式 吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、 胰岛素等
影响口服吸收的因素
药物的理化性质：溶解度和解离度 胃排空和肠蠕动 血流量 首过效应(第一次代谢)
首过效应
特点
需要载体，载体对药物有特异性和选择性 消耗能量 受载体转运药物的最大能力限制，有饱和现象 同一载体同时转运不同药物有竞争性抑制现象 当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止
主动转运的特点
逆差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
(2) 载体转运
易化扩散
不耗能、顺浓度差的载体转运。
是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流 体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性通道）而扩散。
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化药物化学是研究药物的化学结构和性质，以及药物在体内代谢转化的学科。
在药物研发中，了解药物的化学结构和代谢转化对于评估药物的活性、药代动力学特性以及副作用具有重要意义。
本文将对药物化学和药物代谢转化进行详细探讨。
药物的化学结构是指药物在化学上所具有的特定的分子结构。
药物的化学结构决定了药物的药理活性、物化性质以及与靶标结合的方式。
药物的化学结构可以通过研究药物的组成元素、原子结构以及化学键进行探索。
药物的化学结构是药物研发的起点，研究者通过对化学结构的改造来提高药物的活性、选择性以及药物代谢特性。
药物的体内代谢转化是指药物在机体内的生物化学反应和代谢过程。
药物在体内代谢转化主要通过酶的催化作用完成。
药物代谢可以分为两个主要阶段，即相应的阶段Ⅰ反应和阶段Ⅱ反应。
阶段Ⅰ反应是指药物通过氧化、还原、水解、脱甲基等反应转化成更活性或更易代谢的物质。
其中最常见的反应是氧化反应，通过细胞色素P450(CYP)酶家族参与催化。
CYP酶催化的氧化反应通常发生在药物的碳、氮或硫原子上，从而形成药物的代谢产物。
其他的阶段Ⅰ反应还包括还原反应、水解反应和脱甲基反应等。
这些反应主要发生在肝脏中的内质网中，使药物转化为亲水性更强的代谢产物。
阶段Ⅰ代谢转化可以增加药物的药理活性、提高药物的水溶性，也可能产生毒性代谢产物。
阶段Ⅱ反应是指药物代谢产物通过与内源性物质（如葡萄糖、甘氨酸、硫酸等）结合，形成更极性、更易排泄的产物。
阶段Ⅱ代谢反应通常被称为“偶联反应”，其中最常见的是葡萄糖醛酸转移酶(GT)参与的糖基化反应。
阶段Ⅱ代谢转化可以大大增加药物的水溶性，使药物更容易排除。
药物的代谢转化对药物的活性、毒性以及体内停留时间有很大的影响。
药物代谢转化的主要作用是将药物从机体中排除，并减少药物的毒性。
然而，一些药物的代谢转化也可能产生活性代谢产物，并参与药物的药理作用。
药物的代谢转化的机制和调控对于药物疗效的评估和优化具有重要意义。
药物代谢药物代谢
苯并（a）芘
O
HO OH
O
N
NH
N NH 核糖HO
HO OH
23
（二）烯烃的氧化
生成 环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇化合物
O
N
O
NH2
卡马西平
N
O
NH2
HO
OH
N
O
NH2
24
（三）烃基的氧化
饱和烷烃 不被氧化代谢 有芳环或脂环结构， 侧链的烃基 可发生氧化
O N
N H H2N
O N
O H2N
42
载体前药
水解酶 在体内广泛分布 水解反应 是酯类药物代谢的重要的普遍途径 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯
– 以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质
在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
药物
载体
体内水解
药物 ＋ 载体
43
44
第二节 结合反应
肾上腺素
OH H N CH3
HO OH
COMT
OH H N CH3
HO OCH3
58
甲基化反应特点
含N、O、S的基团都能进行
需在 甲基化转移酶 催化下进行
– 在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化 下，可使儿茶酚结构的药物甲基化
– 苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化 苯乙醇胺 类如麻黄素甲基化
（Conjugation Reactions） 药物或代谢产物在酶的作用下、极性基
团与内源性的小分子结合
– 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 – 以酯、酰胺或苷的方式
药物代谢
由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多个羟基， 因此结合产物有较高的水溶性。凡含有-OH，COOH，-NH2或-SH的化合物，均可与葡萄糖醛 酸发生结合反应。
活性 降低
异烟肼的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的
催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物 结构的变化。 药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞 液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 分为：
微粒体酶系：肝脏 非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等
酸
醇
醛
连接在杂原子上的烷基的氧化
药物结构中的杂原子主要是O、N、S，通 常是它们的邻位烷基被氧化而脱离，而母 体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。 反应以甲基、乙基最易发生。
N-脱烷基
氨基比林
4-甲基氨基安替比林
O-脱烷基
非那西丁（对乙 酰氨基苯乙醚）
对羟基乙酰苯胺
S-脱烷基
细胞色素P450生物学特性（3）
P450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广 泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4 等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内 代谢。
P450酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属 的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异， 可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型SM (slow metabolizer)或 弱代谢型PM (poor metabolizer)。
药物化学PPT课件完整版
药物的排泄与消除
1 2
药物排泄的途径
包括肾脏排泄、胆汁排泄、汗液和乳汁排泄等途 径，以及不同途径对药物消除的影响。
药物消除的速率与程度
药物从体内消除的速度和程度，以及影响药物消 除的因素如药物的理化性质、生理因素等。
3
药物残留与蓄积
长期或大量使用药物可能导致药物在体内的残留 和蓄积，以及对机体产生的毒性和副作用。
借助连续流动反应器，实现药物 的连续、自动化合成，提高生产 效率和产品质量。
04
药物的作用机制与靶点
Chapter
药物的作用机制
改变细胞膜的通透性
药物可通过影响细胞膜的通透性来改 变细胞内外物质的浓度，从而影响细 胞功能。
抑制或激活酶活性
药物可作用于细胞内的酶，通过抑制 或激活酶的活性来调节生物化学反应 。
药物的结构与性质
Chapter
药物的化学结构
药物的基本化学结构
01
包括碳骨架、官能团、手性等
药物的常见化学结构类型
02
如苯环、杂环、胺类、羧酸类等
药物的结构修饰与改造
03
通过合成或半合成方法对药物结构进行优化
药物的理化性质
01
02
03
药物的物理性质
包括熔点、沸点、溶解度 等
药物的化学性质
如酸碱性、氧化还原性、 配位性等
药物代谢动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分 布、代谢和排泄等过程，为药物 的合理使用提供依据。
01 02 03 04
药物作用机制研究
研究药物与生物体之间的相互作 用，揭示药物的作用机制和药理 作用。
药物分析与质量控制
研究药物的定性、定量分析方法 以及药物的质量控制标准，确保 药物的质量和安全。
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。
当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。
在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。
药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。
通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。
因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。
在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。
因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
药物代谢
2 与硫酸结合
含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳胺的药物或Phase I代
谢物可以与硫酸结合，排除体外，但不是药物代谢的主要形式。 内源性的化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素可通过此途 径代谢，与其结构类似的化合物通过该途径代谢。如抗哮喘
药沙丁醇胺和降压药异丙肾上腺素的代谢。
OH H N HO HO OH H N
化学结构与药物代谢
药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在有机体内酶的作用下
发生一系列化学反应，排除体外。是机体对药物的处置。 药物代谢反应的类型：官能团反应（Phase I）和结合反应
（Phase II）。Phase I反应是指药物分子在体内进行的官能团 转化，在酶催化下进行氧化、还原、水解等反应，引入极性较 大的基团，如羟基、羧基、氨基和巯基等，增大药物分子的极 性。Phase II 是指在Phase I反应的基础上，与内源性的极性 小分子结合，增加水溶性，有利于排除体外。 意义：药物的代谢与药物的作用、副作用、给药剂量、方式、 药物作用时间和药物之间的相互作用密切相关。是药物化学研 究的重要领域之一。
代谢。
含有氨基的药物，经α-氧化代谢后，得到低一级的胺， 通常具有活性，但对中枢神经系统毒性也增强。
R1 N R2
H
R1 N R2
OH
R1 N R2 H
+
O
N
N
N
丙咪嗪
地西帕明
N H
OCH2CH2CH3 O N O
OCH2CH2CH3 O N O
O
丙哌维林
O
OH O 非那西丁
O HN 扑热息痛 H N OH
OH
二
结合反应
药物分子经PhaseI代谢反应，转化成羟基、氨基、羧
药理学3第三章药物代谢动力学PPT课件
药物的排泄
研究药物从体内排出的过程， 包括药物的排泄途径和排泄速 率。
药物代谢动力学在药物研发中的作用
指导临床用药
通过了解药物的代谢过程，为临床用药提供科学 依据，制定合理的给药方案。
预测药物疗效
通过药物代谢动力学研究，了解药物在体内的浓 度变化，预测药物的疗效和安全性。
优化药物设计
通过药物代谢动力学研究，了解药物的代谢特点 和排泄途径，为新药设计和优化提供依据。
药物代谢主要在肝脏进行，由不同类型的酶催化 ，如单胺氧化酶、儿茶酚胺氧化酶等。
了解药物的代谢过程有助于预测药物的疗效和安 全性，以及解释个体差异和药物相互作用。
药物的排泄
药物排泄是指体内蓄积的药物及其代谢物通过尿 液、胆汁和汗液等途径排出体外的过程。
胆汁排泄是某些药物排泄的重要途径，尤其是经 肝脏代谢的药物。胆汁中的药物可能重新进入肠 道并被再吸收，形成肠肝循环。
生理药动学模型
要点一
总结词
生理药动学模型基于药动学和生理学的原理，能够更准确 地模拟药物的体内是基于药动学和生理学的原理建立的数学 模型，能够更准确地模拟药物的吸收、分布、代谢和排泄 过程。该模型考虑了药物的物理化学性质、药物的转运和 代谢机制以及生理因素对药物作用的影响。生理药动学模 型能够提供更准确的预测和更全面的药物评价，有助于深 入了解药物的体内过程和作用机制。
01
02
03
生物利用度（F）
指药物被吸收进入血液循 环的量与给药量的比值， 反映了药物的吸收程度和 速率。
F的计算公式
F = (AUC / 给药量) × 100%。F越大，表示药物 的吸收程度越高。
F的意义
通过F可以了解药物在体 内的吸收程度和速率，有 助于预测药物的疗效和安 全性。
化学结构与药物代谢
化学结构与药物代谢
（三）偶氮化合物的还原
• 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，
该反应是在CYP-450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催
化下进行的。
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化学结构与药物代谢
三、脱卤素反应
• 常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代
谢，氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰
羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性
小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、
谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。
这一过程称为结合反应，又称第Ⅱ相生物
结合。
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化学结构与药物代谢
一、葡萄糖醛酸轭合
• 与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、
N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：
新生儿使用氯霉素会引起“灰婴综合症”
唑代谢活化为亚砜化合物。
3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内
脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴
比妥。
4.亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如
舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化
为砜则无活性。
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化学结构与药物代谢
（六）醇和醛的氧化
• 含醇羟基药物在体内醇脱氢酶的催化下，
括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶
系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟
基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入
第II相的结合反应而排出体外。
• 另一个重要的酶系是醛酮还原酶。一方面
催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇
脱氢生成醛、酮。
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化学结构与药物代谢
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
药物化学结构与药物代谢
第三节药物化学结构与药物代谢第一部分概述药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。
药物的生物转化（Drug Biotransformation）转化在体内酶的作用下进行代谢的意义：能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理—包括药物和毒物—失活，并使排出体外在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力—避免机体受到毒物的伤害代谢反应的分类：官能团化反应—第Ⅰ相反应（Phase Ⅰ）结合反应—第Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）官能团化反应：是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解等化学反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露极性基团——如羟基、羧基、氨基和巯基等，使代谢产物的极性增大，利于结合反应结合反应：将第一相中药物产生的极性基团，在酶的作用下，与体内的内源性的小分子成分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等）结合，（以酯、酰胺或苷的方式）生成极性大，易溶于水和易排出体外的结合物，可通过肾脏经尿排出体外药物代谢：有较大的甚至决定性的影响的包括:药物的作用、副作用、毒性；给药剂量，给药方式，药物作用的时间；药物的相互作用等第二部分：药物代谢的酶一、细胞色素P450酶系（CYPs）主要的药物代谢酶系，其催化的总反应是：代谢的酶主要存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中；主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧；CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺；CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外；另一个重要的酶系是醛酮还原酶：一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。
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细胞色素P-450酶系（CYP-450）
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药 物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要 的作用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网 中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物 转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化 反应） CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一 个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原
如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因； 体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体
专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；
将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设 计成酯的前药。
第II相的生物转化
定义：第II相生物转化又称轭合反应，是在 酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄 糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合 到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的 代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
第II相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合
亲水性增加 亲水性减少
药物代谢的影响因素
1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用
药物代谢在药物研究中的作用
通过对药物代谢原理和规律的认识，能合 理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用
第I相的生物转化
二、还原反应 1. 羰基的还原 2. 硝基的还原 3. 偶氮基的还原 4. 其他基团的还原
第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形 成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素 反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会 和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
第II相的生物转化
轭合反应的步骤：分两步进行
① 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活 性形式；
② 然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的 代谢产物结合，形成代谢结合物。
药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟 基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对 于有多个可结合基团的化合物，可进行不 同的结合反应，如对氨基水杨酸。
1. 利用药物代谢的知识设计更有效的药物 ① 通过修饰缩短药物的作用时间 ② 通过修饰延长药物的作用时间
2. 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 主要有药物的潜伏化和软药设计
药物代谢在药物研究中的作用
二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义
1. 提高生物利用度 2. 指导设计适当的剂型 3. 解释药物的作用机理
细胞色素P-450酶系
CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的 氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反 应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物 的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝 基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧 化硫醚成亚砜等的反应。 CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的 总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 （包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮 化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而 排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化—还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化 还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催 化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的 一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合 物的还原，生成伯胺。
药物代谢的酶
第I相生物转化是官能团化反应，是在体 内多种酶系的催化下，对药物分子引入新 的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧 化-还原酶和水解酶。
① 细胞色素P-450酶系 ② 还原酶系 ③ 过氧化物酶和其他单加氧酶 ④ 水解酶
第I相的生物转化
一、氧化反应 1. 芳环的氧化 2. 含烯烃和炔烃药物的代谢 3. 烃基的氧化 4. 脂环的氧化 5. 胺的氧化 6. 醚的氧化
是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出 体外。
药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化 和第II相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。
内容
药物代谢的酶
第I相的生物转化 第II相的生物转化
rest break
药物代谢的影响因素
药物代谢在药物研究中的作用
如吸入性全身麻醉药氟烷
第I相的生物转化
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主
要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药
物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-C O C R 1
R-OH + R1COOH
R-O NO 2
R-OH + HNO3
R-OS O3H
+ R-OH H2S O 4
R-NH-OO CR1
四、寻找和发现新药
官能团化反应
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分 子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物 分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。
轭合反应
第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生 的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易 溶于水和易排出体外的化合物。但是也有 药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合 反应，即可排出体外。
+ R-NH2 R1C OOH
如：琥珀酰胆碱；阿司匹林；
酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行.
第I相的生物转化
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
如可卡因；
酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存 在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如 酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。
化学结构与药物代谢
概述
对人体而言，绝大多数药物是一类生物异 源物质。当药物进入机体后,
一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；
另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物 的吸收、分布、排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变 化，也是人