缺血-再灌注损伤
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缺血-再灌注损伤
第二节 缺血-再灌注损伤的 发生 机制
一.自由基的作用
自由基(free radical)：外层轨道上含有单个不配对电 子的原子、原子团和分子 氧自由基：O2. – OH. 1O 活性氧 H 2 O2 2
(reactive oxygen)
O2 eO2. – e-+2H+ H 2O 2 e-+H+ H 2O OH. e-+H+ H2O
1O +AO2. –+A 2 内过氧化物的热分解
物理方法 氧气放电 光敏反应
1
O2的反应：亲电子性很强的氧化剂
氧自由基生成增多的机制
• • • • 黄嘌呤氧化酶的形成增多 中性粒细胞的呼吸爆发 线粒体 儿茶酚胺的自身氧化
ATP
缺 血 期
再 灌 注 期
AMP 黄嘌呤脱氢酶 2+ Ca 腺嘌呤核苷 [Ca2+]i 内流 缺血 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶(XO) . –+H O 黄嘌呤 + O 次黄嘌呤 2 2 2 XO O
脂性自由基：氧自由基 + 多价不饱和脂肪酸
L. LO. LOO.
其它自由基： Cl. CH. NO等
超氧阴离子自由基(O2. – )：
O2和O2. –的电子排布
O2氧化酶(XO) 醛氧化酶 NADPH氧化酶 NADH氧化酶 ……
(2).非酶促反应 蛋白质、低分子化合物、 较稳定自由基的自动氧化 (3).水的辐射分解等
自由基对膜的损伤
二.钙超载
钙超载(calcium overload)： 结构损伤 细胞 功能代谢障碍 [Ca2+]i
缺血再灌注损伤导致细胞损伤和死亡的共同通路
正常细胞Ca2+运转体系
第十二章 缺血-再灌注损伤
第十二章缺血-再灌注损伤一、名词解释1. 缺血性损伤：因组织血液灌流量减少造成的细胞损伤。
2. 缺血再灌注损伤：指在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象，简称再灌注损伤。
3. 氧反常：组织器官或培养细胞经过定时间的低氧后，再恢复正常氧供应，反而使组织细的损伤更趋严重的现象。
4. 钙反常：用无钙溶液灌流组织器官后，再用含钙溶液壠流,组织细胞损伤反而加重的现象。
5. 自由基: 是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。
6. 氧自由基：指由氧诱发的自由基，例如超氧阴离子( )和羟自由基(0H· )。
7. 活性氧：指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活发的含氧物质，包括氧自由基和非自由基含氧物质。
8. 呼吸爆发: 再灌注组织重新获得氧供应的短时间内，微活的中性粒细胞耗氧量显著增加,产生大量氧自由基,又称为氧爆发，这是再灌注时自由基生成的重要途径之一。
9. 膜脂质过氧化: 自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过度氧化，造成不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调从而使磷脂膜的功能与结构发生改变。
10. 钙超载: 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多,并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。
11. 无复流现象: 缺血组织恢复血流后，部分缺血区并不能得到充分血液施流的现象。
12. 再灌注性心律失常: 在心肌再灌注过程中出现的心律失常，以室性心律失常如心动过速和心室颤动最为多见，是造成猝死的重要原因。
13. 心肌顿抑: 遭受短时间可逆性缺血损伤的心肌,在流恢复或基本恢复后一段时间内出现的暂时性收缩功能降低。
二、简答题1、简述缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制?①黄嘌呤氧化酶的形成增多，催化次黄嘌岭、黄嘌呤产生氧自由基；②中性粒细胞聚集及激活，摄入的氧经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化形成氧自由基；③线粒体功能受损，氧经单电子还原形成氧自由基；④儿茶酚胺增加和氧化产生氧自由基。
缺血-再灌注损伤
机制:
内皮素 （ET） ↑ 一氧化氮（NO）↓
血栓素A2（TXA2）↑
前列环素（PGI2）↓
后果:
有助于无复流现象的发生，加重组织损伤
（3）微血管通透性增高
机制：可能与白细胞释放的某些炎性介质有关
后果：①引发组织水肿
②导致血液浓缩，有助于形成无复流现象
③有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，
直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤
(三)心肌超微结构变化
肌原纤维结构破坏 (出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) 线粒体损伤 (极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、 基质内致密物增多)
台湾野柳公园蘑菇石
二、脑缺血-再灌注损伤的变化 (一)脑能量代谢变化
ATP等均在短时间内减少 cAMP含量增加
cGMP含量下降
（二）脑氨基酸代谢变化
诊断: 心肌梗塞 问题:
1、为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
2、如何防治？
台湾阿里山
3、核酸及染色体破坏 染色体畸变
核酸碱基改变
DNA断裂
（四）判断指标
O2-、OH· 1O2、H2O2 、
XO
MDA ( LPO )
SOD、CAT、GSH-PX VitC、VitE、 VitA
台东八仙台
二、钙超载
（一）钙超载的概念
钙超负荷
calcium overload CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
膜磷脂降解→线粒体膜受损→ATP生成↓→细胞膜、 肌浆网Ca2+ 泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1、激活XO→OFR生成↑ 2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒 3、激活PL→膜磷脂降解→直接造成生物膜受损
缺血-再灌注损伤
缺血-再灌注损伤概念 ：
缺血的组织、器官经恢复血液灌 注后不但不能使其功能和结构恢复， 反而加重其功能障碍和结构损伤的现 象称为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusion injury).
第一节 原因和条件
一、原 因
• 组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏
Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷
③脂质信号分子生成异常 ④促进自由基及其他生物活性物质生成
2. 蛋白质失活
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋白 质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
3. DNA损伤
自由基的作用 钙超载 白细胞的作用
二、钙超载( calcium overload)
各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载（calcium overload）
(一)细胞内Ca 2+的稳态调节
VOC
Ca2+
ROC
[Ca2+]e：10-3M
Ca 2+
Ca 2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
化学性质活 泼 氧化性强 半衰期短
种类：①氧自由基 ②脂质自由基 ③其他： NO、氯自由基
氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧 自由基，常常由氧诱发
O2 98~99%
线 粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
ATP
1~2%
缺血-再灌注损伤
激活
Ca2+
ATP
Ca2+
H+
Na+
3Na+
2.生物膜损伤
细胞膜损伤 线粒体及肌浆网膜损伤
(二)钙超载引起再灌注损伤的机制
1. 各种Ca2+依赖性酶的激活
线粒体损伤
胞浆钙升高
肌浆网损伤
ATP酶 磷脂酶 ATP 磷脂分解
蛋白酶
膜和骨架 蛋白破坏
核酶
线粒体 损伤
2. 线粒体功能障碍
3. 再灌注性心律失常
• 缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧 化酶功能失调，损伤的电子传递链使自由基生 成增多，水的生成减少
• 缺血、缺氧ATP减少，钙进入线粒体，使锰-超 氧化物岐化酶减少，清除自由基的能力降低
4.儿茶酚胺增加和氧化
(三)氧自由基的损伤作用(Injury of oxygen free radical)
耦联
活XO生成
线粒体功能 失调
能量生成↓
肌原纤维过度收缩
OFR
能量消耗↑
损伤生物 膜
心肌坏死
激活磷脂酶
膜磷脂降解
花生四烯酸 生成
激活TX A2 血栓形成
三、白细胞的激活
(一)再灌注时白细胞被激活
1.黏附分子生成增多
黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细 胞与细胞基质之间黏附的一大类分子的总称（整合 素、选择素、血管细胞间黏附分子、血小板内皮细 胞黏附分子及细胞间黏附分子等）。
钙反常(calcium paradox):
预先用无钙溶液短暂灌流后， 恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞 外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进 一步加重的现象。
氧反常(oxygen paradox):
Ca2+
ATP
Ca2+
H+
Na+
3Na+
2.生物膜损伤
细胞膜损伤 线粒体及肌浆网膜损伤
(二)钙超载引起再灌注损伤的机制
1. 各种Ca2+依赖性酶的激活
线粒体损伤
胞浆钙升高
肌浆网损伤
ATP酶 磷脂酶 ATP 磷脂分解
蛋白酶
膜和骨架 蛋白破坏
核酶
线粒体 损伤
2. 线粒体功能障碍
3. 再灌注性心律失常
• 缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧 化酶功能失调，损伤的电子传递链使自由基生 成增多，水的生成减少
• 缺血、缺氧ATP减少，钙进入线粒体，使锰-超 氧化物岐化酶减少，清除自由基的能力降低
4.儿茶酚胺增加和氧化
(三)氧自由基的损伤作用(Injury of oxygen free radical)
耦联
活XO生成
线粒体功能 失调
能量生成↓
肌原纤维过度收缩
OFR
能量消耗↑
损伤生物 膜
心肌坏死
激活磷脂酶
膜磷脂降解
花生四烯酸 生成
激活TX A2 血栓形成
三、白细胞的激活
(一)再灌注时白细胞被激活
1.黏附分子生成增多
黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细 胞与细胞基质之间黏附的一大类分子的总称（整合 素、选择素、血管细胞间黏附分子、血小板内皮细 胞黏附分子及细胞间黏附分子等）。
钙反常(calcium paradox):
预先用无钙溶液短暂灌流后， 恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞 外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进 一步加重的现象。
氧反常(oxygen paradox):
10 缺血-再灌注损伤
概
念
缺血后再灌注不但不能使组织、 缺血后再灌注不但不能使组织、器 官功能恢复，反而加重组织、 官功能恢复，反而加重组织、器官的功 能障碍和结构损伤， 能障碍和结构损伤，这种现象称为缺血 再灌注损伤，简称再灌注损伤。 －再灌注损伤，简称再灌注损伤。
缺血第一节 缺血-再灌注损伤的原因和条件 一、原因
3）蛋白激酶C活化对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活 蛋白激酶C活化对Na
α1肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 缺血 与Gqα结合 结合 PLCβ
质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（ 质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2） 三磷酸肌醇（IP3） 三磷酸肌醇（ 肌浆网上的IP 肌浆网上的 3操纵的钙通道开放 释放钙离子 甘油二酯（DG） 甘油二酯（ ） 蛋白激酶C活化 蛋白激酶 活化 细胞膜Na 细胞膜 +/H+ 交换蛋白活化 Na+／Ca2+交换蛋白
（一）细胞内钙超载的机制
1、Na+／Ca2+交换异常 2、生物膜受损
1、Na+／Ca2+交换异常
细胞内高Na 1）细胞内高Na+对Na+／Ca2+交换蛋白的直接激活 缺血引起ATP合成减少和细胞内酸中毒， 缺血引起ATP合成减少和细胞内酸中毒，导致 ATP合成减少和细胞内酸中毒 钠泵活性降低，细胞内Na 增加。再灌注时， 钠泵活性降低，细胞内Na+增加。再灌注时，缺血 细胞重新获得氧，细胞内高Na+除激活钠泵外，还 细胞重新获得氧，细胞内高Na 除激活钠泵外， 迅速激活Na 交换蛋白， 迅速激活Na+／Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式 加速Na 向细胞外转运，同时将大量Ca 运入胞浆， 加速Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+运入胞浆， 增加。 可导[Ca 可导[Ca2+]i增加。
病生-第13章缺血-再灌注损伤PPT课件
案例三：肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可导致肢体肌肉和 骨骼损伤，影响患者的运动功能和生活 能力。
VS
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤通常发生在肢体动 脉阻塞后，血流重新恢复时。由于缺血期 间肌肉和骨骼受损，再灌注时会引起炎症 反应和氧化应激，导致肢体肌肉和骨骼损 伤。患者可能出现肢体疼痛、肿胀、活动 受限等症状，严重时可导致截肢或残疾。
药物治疗
使用抗氧化剂
使用细胞保护剂
抗氧化剂可以清除自由基，减少组织 损伤。
细胞保护剂可以保护细胞免受缺血和 再灌注损伤的影响。
使用抗炎药物
抗炎药物可以减轻炎症反应，减少组 织损伤。
其他治疗方法
手术治疗
对于严重的缺血-再灌注损伤，可 能需要手术治疗。
细胞移植
细胞移植可以促进组织再生和修复， 减少组织损伤。
02
优化治疗方案，根据患 者的具体情况制定个性 化的治疗方案，提高治 疗效果。
03
加强医护人员的培训和 教育，提高他们对缺血再灌注损伤的认识和救 治能力。
04
加强多学科协作，整合 医疗资源，为患者提供 全方位、高效的救治服 务。
THANKS
感谢观看
炎症介质释放
炎症细胞释放的炎症介质如TNF-α、 IL-1β等可诱导细胞凋亡和组织损伤。
03
缺血-再灌注损伤的防治
早期治疗
快速恢复血流
在发生缺血后，应尽快恢 复血流，以减少组织损伤。
减轻缺血程度
在血流恢复之前，应采取 措施减轻缺血程度，如使 用血管扩张剂等。
控制再灌注时间
在血流恢复后，应控制再 灌注时间，避免长时间缺 血和再灌注损伤。
案例二：脑缺血-再灌注损伤
第十章 缺血与再灌注损伤
第十章缺血与再灌注损伤复习提要一、概念缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)或称再灌注损伤，是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重、器官功能进一步恶化的综合征。
二、发生原因凡能引起血流重新恢复而导致组织损伤的因素都有可能成为再灌注损伤的发生原因。
三、影响因素缺血时间侧枝循环对氧的需求程度电解质浓度四、发生机制主要与以下三个方面的因素有关：(一)自由基生成增多1. 自由基的概念及分类自由基(free radical, FR)：指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。
氧自由基(oxygen free radical, OFR): 包括：超氧阴离子（O·2 ）、羟自由基(·OH)、单线态氧（1O2）。
O·2是其它氧自由基产生的基础。
一氧化氮（NO）脂性自由基: 是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（L.）、烷氧自由基（LO.）、烷过氧自由基（LOO.）等。
2. 缺血－再灌注损伤时自由基生成增多的机制①通过血管内皮细胞的黄嘌呤氧化酶途径产生自由基②激活的白细胞经NADPH氧化酶途径产生自由基③线粒体细胞色素氧化酶系统单电子还原生成氧自由基增多④体内清除自由基能力下降3. 正常机体清除自由基的机制:①抗氧化酶类: 超氧化物岐化酶（SOD）、过氧化氢酶（CA T）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）等。
②抗氧化剂: 维生素E、维生素C、辅酶Q等。
4. 自由基在缺血－再灌注损伤中的作用①多价不饱和脂肪酸的过氧化，损伤生物膜②蛋白质和DNA分子结构的变化(二)钙超载钙超载（calcium overload ）是指Ca2+在细胞内大量积聚。
1. 细胞内Ca2+的稳态调节（homeostasis ）①Ca2+进入胞液的途径质膜钙通道:包括①电压依赖性Ca2+通道（VOC）②受体操纵性Ca2+通道（ROC）:又称配体门控钙离子通道(ligand gated calcium channel )。
第10章 缺血-再灌注损伤
27
①XO ②次黄嘌呤 ③ O2
ATP ADP
XD
Ca2+ XO
缺 血
AMP 腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤
黄嘌呤+ O · 2 +H2O2 O2 XO 尿酸+ O ·2 +H2O2 OH·
再
灌
注
28
黄嘌呤氧化酶途径
(2) 中性粒细胞呼吸爆发
正 常 PMN吞噬↑： O2 组 织 缺 血
NADPH NADH 氧化酶
(2) 侧支循环
(3) 需氧程度
(4) 再灌注条件
低压、低温、低钠、低钙、低PH ----减轻IRI 高压、高温、高钠、高钙、高PH ----加重IRI
12
120mmHg
器官iri与缺血时间
心肌: 肝脏: 动物 40 min， 动物 45 min 人体 30 min 人体 30 min
脑:
肠: 肾:
to form water are as follows:
4CytC2+ e– O2
― O2·
– +H+ e– +2H+ e – + 4e + 4H
e– +H+
H H 2O 2O 22
OH OH 2 H2O · · 4Cyt C3+ H2O 4Cyt
SOD，GSH-PX
抗氧化剂 CAT ，VitC\A\E 1~2%
-S-SOH HO OH HO
蛋白质-脂质 交联
CH3-SO 氨基酸 氧化
39
(3) 核酸及染色体破坏
染色体畸变、核酸碱基改变和DNA断裂
Chapter 10
缺血-再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury)
①XO ②次黄嘌呤 ③ O2
ATP ADP
XD
Ca2+ XO
缺 血
AMP 腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤
黄嘌呤+ O · 2 +H2O2 O2 XO 尿酸+ O ·2 +H2O2 OH·
再
灌
注
28
黄嘌呤氧化酶途径
(2) 中性粒细胞呼吸爆发
正 常 PMN吞噬↑： O2 组 织 缺 血
NADPH NADH 氧化酶
(2) 侧支循环
(3) 需氧程度
(4) 再灌注条件
低压、低温、低钠、低钙、低PH ----减轻IRI 高压、高温、高钠、高钙、高PH ----加重IRI
12
120mmHg
器官iri与缺血时间
心肌: 肝脏: 动物 40 min， 动物 45 min 人体 30 min 人体 30 min
脑:
肠: 肾:
to form water are as follows:
4CytC2+ e– O2
― O2·
– +H+ e– +2H+ e – + 4e + 4H
e– +H+
H H 2O 2O 22
OH OH 2 H2O · · 4Cyt C3+ H2O 4Cyt
SOD，GSH-PX
抗氧化剂 CAT ，VitC\A\E 1~2%
-S-SOH HO OH HO
蛋白质-脂质 交联
CH3-SO 氨基酸 氧化
39
(3) 核酸及染色体破坏
染色体畸变、核酸碱基改变和DNA断裂
Chapter 10
缺血-再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury)
缺血-再灌注
(三) 心肌结构变化
基底膜部分缺失、质膜破坏，肌原纤维结构 破坏，线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形 成等 ，甚至出血、坏死(不可逆损伤)
二. 脑缺血-再灌注损伤变化
缺血→ATP↓→乳酸↑→细胞内酸中毒
钠、钙内流→细胞水肿
自由基↑、兴奋性氨基酸↑、钙超载
机制：
炎症反应过度激活
脑水肿、 脑细胞
坏死
(二)自由基（OFR）的生成与清除 1. OFR生成
（1）氧化磷酸化过程中单电子还原：生理情况下
O2·-其他活性氧或氧自由基产生的基础
病理情况下：
Fe2+ Cu2+，O·2-与H2O2反应— OH·，Fenton型Haber Weiss反应
(二)自由基（OFR）的生成与清除 ·
1. OFR生成 （2）其他反应中 生成：
认识最早、研究最多的是心脏。
第一节 原因及条件
一. 原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.某些医疗技术的应用：
冠脉搭桥、溶栓疗法等； 3.体外循环下心脏手术，心、脑复苏等
归纳
1、严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2）休克、ARDS、挤压综合征等
2、新医疗技术的应用
二. 常见条件
ATP↓ ↓
钙泵↓ ↓
胞内钙↑
3）内质网膜损伤
自由基、膜磷脂分解→内质网膜损伤→钙泵↓ →胞内钙↑
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
1、能量代谢障碍
钙超载→线粒体大量摄取Ca2+→形成磷酸钙 沉积→ATP↓，又损伤膜→加重能量代谢障碍
2、细胞膜及结构蛋白分解
钙超载引起缺血-再灌注损伤
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
基底膜部分缺失、质膜破坏，肌原纤维结构 破坏，线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形 成等 ，甚至出血、坏死(不可逆损伤)
二. 脑缺血-再灌注损伤变化
缺血→ATP↓→乳酸↑→细胞内酸中毒
钠、钙内流→细胞水肿
自由基↑、兴奋性氨基酸↑、钙超载
机制：
炎症反应过度激活
脑水肿、 脑细胞
坏死
(二)自由基（OFR）的生成与清除 1. OFR生成
（1）氧化磷酸化过程中单电子还原：生理情况下
O2·-其他活性氧或氧自由基产生的基础
病理情况下：
Fe2+ Cu2+，O·2-与H2O2反应— OH·，Fenton型Haber Weiss反应
(二)自由基（OFR）的生成与清除 ·
1. OFR生成 （2）其他反应中 生成：
认识最早、研究最多的是心脏。
第一节 原因及条件
一. 原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.某些医疗技术的应用：
冠脉搭桥、溶栓疗法等； 3.体外循环下心脏手术，心、脑复苏等
归纳
1、严重病理过程（综合征）
（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2）休克、ARDS、挤压综合征等
2、新医疗技术的应用
二. 常见条件
ATP↓ ↓
钙泵↓ ↓
胞内钙↑
3）内质网膜损伤
自由基、膜磷脂分解→内质网膜损伤→钙泵↓ →胞内钙↑
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
1、能量代谢障碍
钙超载→线粒体大量摄取Ca2+→形成磷酸钙 沉积→ATP↓，又损伤膜→加重能量代谢障碍
2、细胞膜及结构蛋白分解
钙超载引起缺血-再灌注损伤
(二) 钙超载引起机体损伤的机制★
缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury)
甲基转移酶
Adr 单胺氧化酶 香草扁桃酸（正常代谢）
应激时80%O2
肾排出
O-2·
肾上腺素红
（三）OFR的损伤机制
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
C3,LTB4 激活中粒 己糖旁路活化 呼吸爆发
NADH(I)
NADH氧化酶
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶
H+ + O•-2·+H2O2
3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
4. 儿茶酚胺
H2O2
2 .脂性自由基： 氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后
生成的中间产物 种类： 烷自由基（L·）
烷氧基（LO·） 烷过氧基（LOO·） 3.其它: Cl·、CH3 ·、NO ·
*****氧自由基的生成与清除
1. O·-2的来源： （1）线粒体 （2）某些物质自然氧化 （3）酶催化 （4）毒物作用于细胞
2 氧自由基生成过程
Cytaa3
O2 + e
O2+ 2e + 2H+
O2 + 3 e + 3H+
O2 + 4 e + 4H+
O2 •
H2O2
SOD
HO• + H2O H2O2 nse
2 H2O
氧单电子还原
Haber-Weiss反应
Adr 单胺氧化酶 香草扁桃酸（正常代谢）
应激时80%O2
肾排出
O-2·
肾上腺素红
（三）OFR的损伤机制
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
C3,LTB4 激活中粒 己糖旁路活化 呼吸爆发
NADH(I)
NADH氧化酶
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶
H+ + O•-2·+H2O2
3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
4. 儿茶酚胺
H2O2
2 .脂性自由基： 氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后
生成的中间产物 种类： 烷自由基（L·）
烷氧基（LO·） 烷过氧基（LOO·） 3.其它: Cl·、CH3 ·、NO ·
*****氧自由基的生成与清除
1. O·-2的来源： （1）线粒体 （2）某些物质自然氧化 （3）酶催化 （4）毒物作用于细胞
2 氧自由基生成过程
Cytaa3
O2 + e
O2+ 2e + 2H+
O2 + 3 e + 3H+
O2 + 4 e + 4H+
O2 •
H2O2
SOD
HO• + H2O H2O2 nse
2 H2O
氧单电子还原
Haber-Weiss反应
病理生理学ppt课件-第七章--缺血-再灌注损伤
➢ 有人发现，梗死24小时后心肌内白细胞浸润可增加17倍 ➢ 一般认为，XO系统引起自由基生成增加是原发性的，而中性粒细
胞所致者为继发
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
3．线粒体受损
➢ 缺血和再灌注使ATP含量减少，Ca2+经钙泵摄入肌浆 网减少，进入线粒体增多，使线粒体细胞色素氧化酶 系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经4价还原生成 的水减少，经单电子还原而形成的活性氧基增多
一、自由基生增多 二、钙超载在缺血-再灌注中的作用 三、白细胞的作用
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
一、自由基生增多
（一）自由基的概念、特性、类型 ➢ 自由基(free radical)系指外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子、原子团和分子的总称，又称游离基 ➢ 其中由氧诱发产生的自由基称为氧自由基 ➢ 活性氧(ROS)和活性氮(RNS)则是指由氧（氮）形成、 并在分子组成上含有氧（氮）的一类化学性质非常活 泼的物质总称
2．其他 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢
产物，如烷自由基(L∙)、烷氧基( LO ∙、烷过氧基(LOO ∙)等，属于 脂性自由基。
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
（二）代谢和生物学意义
➢ 当氧在体内获得1个电子时还原生成O2-.，获得2个电子 时生成H2O2，获得3个电子时生成OH·
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
2．中性粒细胞聚集及激活
➢ 中性粒细胞在吞噬过程中，其摄取氧的绝大部分（70%-90%）在 NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子生成氧自由基， 用以杀灭病原微生物及异物
➢ 白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称为呼吸暴发 (respiratory burst) 或氧暴发
胞所致者为继发
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
3．线粒体受损
➢ 缺血和再灌注使ATP含量减少，Ca2+经钙泵摄入肌浆 网减少，进入线粒体增多，使线粒体细胞色素氧化酶 系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经4价还原生成 的水减少，经单电子还原而形成的活性氧基增多
一、自由基生增多 二、钙超载在缺血-再灌注中的作用 三、白细胞的作用
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
一、自由基生增多
（一）自由基的概念、特性、类型 ➢ 自由基(free radical)系指外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子、原子团和分子的总称，又称游离基 ➢ 其中由氧诱发产生的自由基称为氧自由基 ➢ 活性氧(ROS)和活性氮(RNS)则是指由氧（氮）形成、 并在分子组成上含有氧（氮）的一类化学性质非常活 泼的物质总称
2．其他 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢
产物，如烷自由基(L∙)、烷氧基( LO ∙、烷过氧基(LOO ∙)等，属于 脂性自由基。
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
（二）代谢和生物学意义
➢ 当氧在体内获得1个电子时还原生成O2-.，获得2个电子 时生成H2O2，获得3个电子时生成OH·
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
2．中性粒细胞聚集及激活
➢ 中性粒细胞在吞噬过程中，其摄取氧的绝大部分（70%-90%）在 NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子生成氧自由基， 用以杀灭病原微生物及异物
➢ 白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称为呼吸暴发 (respiratory burst) 或氧暴发
缺血再灌注损伤名词解释
缺血再灌注损伤名词解释
缺血再灌注一般指缺血-再灌注损伤，又名肌病肾病性代谢综合征，是指由于局部肌肉组织缺血，肌肉出现溶解，释放出肌红蛋白和钾离子等物质，进而造成肾脏及其他器官损伤的疾病，如肺栓塞、急性肾衰竭等疾病。
一般主要考虑是由于急性动脉阻塞、缺血性坏死以及非创伤性疾病导致，多见于高脂血症、动脉粥样硬化、心房颤动以及恶性肿瘤等患者。
该病常见的症状为患肢僵硬、水肿、肌红蛋白尿（樱桃红色尿）。
若酸性代谢产物进入脑内，还可能导致躁动和神志不清，还可引起高钾血症，进而导致出现心律失常的症状，可感到心慌气短，严重时可突然昏厥。
建议如果出现肌病肾病性代谢综合征的情况时，患者要及时去医院就诊，在医师指导下积极配合做相关检查和治疗，以免耽误病情。
其他更多：
缺血再灌注损伤和体内氧自由基的损伤有关，当人体器官发生缺氧就会导致局部代谢产物堆积，无法及时运走。
缺血再灌注损伤分为两种情况：
1、脑梗之后出现的缺血再灌注损伤，一般采用降颅压脱水来进行治疗。
2、肢体的缺血再灌注损伤，上肢或下肢动脉栓塞之后进行取栓血管再通，术后会出现缺血再灌注损伤，严重的出现筋膜综合征，必要时进行骨筋膜综合征切开减压。
病理学课件第十三章 缺血-再灌注损伤
凋亡
缺血-再灌注时，细胞凋亡增加，引发组织损伤。
组织结构变化
炎症反应
缺血-再灌注时，炎症反应增加，导致 组织损伤。
纤维化
缺血-再灌注后，组织发生纤维化，影 响组织正常功能。
03 缺血-再灌注损伤的防治
预防措施
A
早期诊断与治疗
对可能导致缺血-再灌注损伤的疾病进行早期诊 断和治疗，以预防损伤的发生。
控制危险因素
对高血压、高血脂、糖尿病等危险因素进 行控制，降低缺血-再灌注损伤的风险。
B
C
改善微循环
通过改善微循环，增加组织灌注，预防缺血 -再灌注损伤。
加强锻炼与健康生活方式
鼓励人们加强锻炼，保持健康的生活方式， 提高身体抵抗力，预防缺血-再灌注损伤。
D
治疗原则
迅速恢复血流灌注
一旦发生缺血-再灌注 损伤，应尽快恢复血流 灌注，以减轻损伤程度 。
肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可能导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤是指肢体因缺血导致肌肉和神经受损，血流再通后引起的进一步损伤。这种损伤 可导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。其机制涉及炎症反应、氧化应激和微循环障碍等。治疗原则包括 早期解除缺血、抗炎、抗凝和改善微循环等。
氧化磷酸化障碍
再灌注后，细胞内氧化磷酸化过程受 阻，ATP生成减少，影响细胞正常生 理功能。
细胞器损伤
线粒体损伤
缺血-再灌注时，线粒体功能障碍，导致细胞能量代谢障碍，引发细胞死亡。
内质网损伤
内质网是蛋白质合成和加工的场所，缺血-再灌注时，内质网功能受损，影响蛋 白质合成和加工。
细胞死亡
坏死
缺血-再灌注时，细胞能量代谢障碍，导致细胞坏死。
缺血-再灌注时，细胞凋亡增加，引发组织损伤。
组织结构变化
炎症反应
缺血-再灌注时，炎症反应增加，导致 组织损伤。
纤维化
缺血-再灌注后，组织发生纤维化，影 响组织正常功能。
03 缺血-再灌注损伤的防治
预防措施
A
早期诊断与治疗
对可能导致缺血-再灌注损伤的疾病进行早期诊 断和治疗，以预防损伤的发生。
控制危险因素
对高血压、高血脂、糖尿病等危险因素进 行控制，降低缺血-再灌注损伤的风险。
B
C
改善微循环
通过改善微循环，增加组织灌注，预防缺血 -再灌注损伤。
加强锻炼与健康生活方式
鼓励人们加强锻炼，保持健康的生活方式， 提高身体抵抗力，预防缺血-再灌注损伤。
D
治疗原则
迅速恢复血流灌注
一旦发生缺血-再灌注 损伤，应尽快恢复血流 灌注，以减轻损伤程度 。
肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可能导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤是指肢体因缺血导致肌肉和神经受损，血流再通后引起的进一步损伤。这种损伤 可导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。其机制涉及炎症反应、氧化应激和微循环障碍等。治疗原则包括 早期解除缺血、抗炎、抗凝和改善微循环等。
氧化磷酸化障碍
再灌注后，细胞内氧化磷酸化过程受 阻，ATP生成减少，影响细胞正常生 理功能。
细胞器损伤
线粒体损伤
缺血-再灌注时，线粒体功能障碍，导致细胞能量代谢障碍，引发细胞死亡。
内质网损伤
内质网是蛋白质合成和加工的场所，缺血-再灌注时，内质网功能受损，影响蛋 白质合成和加工。
细胞死亡
坏死
缺血-再灌注时，细胞能量代谢障碍，导致细胞坏死。
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1. 膜脂质过氧化 2. 蛋白质的功能抑制 3. DNA断裂和染色体畸变
穿膜糖 蛋白
膜表面蛋白
SH-SH
CH3-S-
磷脂
蛋白质-蛋 白质交联
蛋白质 断裂
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH HO
OH HO
CH3-SO 氨基酸 氧化 脂肪酸氧化
脂质-脂质交联 从氧化的脂 肪酸释出的 丙二醛
1. 膜脂质过氧化
O2
O2.
H 2O 2
2、脂性自由基： 由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后 生成的中间代谢产物。 如烷自由基（L· ）、烷氧自由基（LO· ）、 烷过氧自由基（LOO· ）等。 3、其他：Cl· 、CH3· 、NO.。
（二）自由基在体内的代谢
1、生理状态氧自由基
O2
1~2% 80~90%
线 粒 体
（1）细胞内[Na+]↑，直接激活Na+/Ca2+交
换蛋白。 缺血→ATP↓H+↑→Na+泵活性↓→细胞 内[Na+]↑。
①缺血→无氧代谢↑→细胞内外[H+]↑。 细胞内[H+]↑→激活细胞膜Na+/H+交换蛋 白，以1∶1将H+排出细胞，Na+进入细胞 →稳定细胞内pH。 ②再灌注→ECF[H+]↓→与细胞内形成梯 度→激活Na+/H+交换蛋白→ICF[Na+]↑→ 激活Na+/Ca2+交换蛋白→Ca2+内流。
缺 血 缺 氧 （1） A T P↓ 氧化磷酸化受损 → 细胞色素氧化酶 →氧单电
Ca2+入线粒体↑
系统功能失调
子还原生成自由基↑→生成水↓。
（2） Ca2+入线粒体使锰-超氧化物歧化酶↓ 对自由基清除能力↓。 4、CA自身氧化：缺血缺氧→CA↑↑→氧自 由基生成↑
证明：E
肾上腺红 O2 .
（四） 自由基的损伤机制
1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒细胞 3. 线粒体
4. 儿茶酚胺的自身氧化
ATP→ADP→AMP
黄嘌呤脱氢酶
缺 血 期 再 灌 注 期
腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤
Ca2+
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤＋ O2 .- ＋H2O2
O2 O2
黄嘌呤 氧化酶
尿酸+O2.- ＋H2O2 OH ·
1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多
影响膜内信号转导分子移动
②液态性↓,膜成分改变
抑制受体
→细胞
影响G蛋白与效应器偶联
信号转导功能障碍。
（3）促进自由基及其他生物活性物质生成： 膜脂质过氧化→激活磷脂酶C、磷脂酶D
①进一步分解膜磷脂 自由基生成、脂过氧 ②催化花生四烯酸代谢 化↑，生成多种
生物活性物质如:
PG、白三烯、血栓素等 。
②脂质过氧化产生多种醛类物质，如丙二醛。 (4）ATP生成↓： 线粒体膜脂质过氧化→功能抑制→ATP生 成↓；
（1）磷脂酶类→膜磷脂分解
核酸内切酶→分解核酸→染色体损伤；
（2）激活
蛋白酶→细胞骨架受损。
3、心律失常： 通过Na+/Ca2+交换→一过性内向离子流→ 延迟后除极，是心律失常原因之一。
4、促进氧自由基生成： 一些Ca2+ 依赖性蛋白酶活性↑→XD→XO→ 自由基生成↑ 。
5、肌原纤维过度收缩—出现收缩带—严重 损害的一个标志，机制： （1）胞浆内[Ca2+]↑↑ （2）再灌注使缺血区H+迅速移出→H+抑制心 肌收缩作用↓。 结果：肌原纤维过度收缩，甚或不可逆→ 损伤细胞骨架结构→心肌纤维断裂。
以上提示：
①氧、钙、pH变化可能参与缺血－再灌注 损伤（IRI）的发生、发展。 ②再灌注损伤是在缺血损伤的基础上发 展起来的；
③再灌注可能使缺血性损伤加重，亦能促
使损伤由可逆性转化为不可逆性。
第一节 缺血-再灌注损伤的 原因及条件
一、 原 因
1、组织器官缺血后恢复血液供应
休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏
2. 中性粒细胞
NADPH氧化酶
中性粒细胞吞噬活动 氧自由基杀灭病 耗O2↑70～90% NADH氧化酶 原微生物 呼吸爆发： 再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中 性粒细胞耗氧↑↑，产生大量氧自由基又 称氧爆发。 注意： 缺血-再灌注时，由XO产生的自由基，起原 发的主要作用
3、线粒体功能受损： 再灌注时受损的电子传递链，可能是氧自 由基重要来源。
2、术后
动脉搭桥
体外循环
溶栓疗法
器官移植
PTCA
断指再植
二、影响因素（条件）
缺血时间：40-60分钟 侧支循环
需氧程度
钠钙浓度
再灌注条件
第二节 缺血-再灌注损伤的 发生机制
自的 由作 基用 钙 超 载 微损 白的 血伤 细作 管和 胞用 高 酸物 能 化缺 磷 合乏
一、自由基
（一）概念与类型 概念：外层电子轨道上含有单个不配对电 子的原子、原子团和分子的总称。 种类：很多。
Ca2+内流
排Ca2+ 钙 超 载
Ca2+通透性
钙泵
Ca2+释出
贮Ca2+
4、儿茶酚胺增多
（三）引起缺血－再灌注损伤的机制 1、线粒体功能障碍： 再灌注后胞浆[Ca2+]↑→线粒体钙泵摄 Ca2+↑ （1）ATP消耗↑； （2）线粒体内钙超载与线粒体内磷酸根结 合成磷酸钙→干扰氧化磷酸化→ATP↓。 2、促进细胞膜和机构蛋白的分解
②[Ca2+]超载→激活磷脂酶→膜磷脂降解 →透性更↑。 ③再灌注→自由基生成↑→脂质过氧化→ 膜结构破坏加重。 3、线粒体膜及肌浆网膜损伤 ①自由基损伤和分解膜磷脂→肌浆网膜受 损→摄Ca2+功能障碍。 ②线粒体膜受损→ATP↓。
细胞膜: 缺血 缺氧 肌浆网: 缺血 缺氧 Ca2+通透 性 钙泵
（1） 破坏膜的正常结构 （2）间接抑制膜蛋白的功能 （3） 促进自由基及其它生物活性物质生成 （4） 减少ATP的生成
（1）破坏膜的正常结构： 不饱和脂肪酸↓/蛋白质比例失调， 使膜： ①液态性、流动性↓， ②通透性↑，细胞外Ca2+内流↑。 （2）间接抑制膜蛋白功能：
①脂质间交联、聚合抑制膜蛋白功能。如： Ca2+泵、 Na+泵， Na+/Ca2+交换系统→胞浆 Na+、Ca2+浓度↑。
2、儿茶酚胺（CA)↑ IRI时CA↑: ①1-受体激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介导 的细胞信号转导通路→磷脂酰肌醇分解 DG（甘油二酯）→激活PKC→Na+/H+交换 → Na+/ Ca2+交换。 IP3 →促进细胞肌浆网内Ca2+释放。
→
蛋白激酶C（PKC）活化的影响
NE
α1受体
H+
Ca2+
3、机制
再灌注心肌之间 （1） 及与 正常 心肌 之间
AP电位时程不均一性
是折返性心律失常发生的基础。
不均一性表现在： 再灌注心肌之间 及与 正常 心肌 之间 持续时间 AP 幅度 不同。
（2）心肌动作电位后延迟后除极的形成，为 其发生奠定了基础。 再灌注时细胞内[Na+]↑→ Na+ /Ca2+交换 体反向转运→AP平台期Ca2+内流↑→ AP后
传导缓慢
期短暂除极→ （延迟后除极） 触发多种心律失常。
心肌细胞损伤 （3）ATP ↓ 电生理特性改变。 ATP敏感性钾通道激活 （4）CA↑→受体→自律性↑； （5）电解质紊乱→室颤阈↓，不应期缩短→ 室颤或房颤。 （6）NO水平↓（L-精氨酸↓使其生成↓）
VOC Ca2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
Ca2+泵 肌浆网
Na + -Ca 2+载体
ROC
[Ca2+]e：10-3M 线粒体
[Ca2+]i：10-7M
（一）钙超载的机制： 再灌注期的钙超载，主要原因 是Ca2+内流↑，不是外流↓。
1、 Na+/Ca2+交换蛋白反向转运： Na+/Ca2+交换蛋白反向转运是IRI时Ca2+进 入细胞的主要途径。
白细胞聚集
2、微血管损伤和白细胞的作用
血管内皮细胞与白细胞激活
白细胞
内皮细胞 内皮释放 粘附分子
白细胞释放
趋化介质
（二）介导的缺血-再灌注损伤
1、微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon)
血液流变学改变
微血管口径的改变
白细胞粘附聚 集、血流缓慢
内皮细胞肿胀 缩血管物质↑ 扩血管物质↓
3、破坏核酸和染色体： 使碱基羟化或DNA断裂→
染色体畸变或细胞死亡。 该作用主要由是OH· 所致。
二、钙超载
[钙超载] 是指Ca2+在细胞内大量聚集，
引起细胞受损，组织器官功能障碍。
目前认为, 细胞内外Ca2+平衡失调 造成的
细胞内Ca2+超载
是细胞死亡的关键
细胞内Ca2+的稳态调节
Ca 2+ Ca 2+
微血管内血液流变学改变 微血管损伤 再灌注 损伤 细胞损伤 微血管口径改变
微血管通透性增加
IRI的主要发病机制
缺血 再灌注 O2 中性粒细胞 细胞坏死 缺血损伤恢复 Ca2+
氧自由基↑ 无复流
致炎因子↑ 钙超载
细胞损伤
第三节 IRI时机体的功能及代谢 变化
一、IRI对心功能的影响
穿膜糖 蛋白
膜表面蛋白
SH-SH
CH3-S-
磷脂
蛋白质-蛋 白质交联
蛋白质 断裂
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH HO
OH HO
CH3-SO 氨基酸 氧化 脂肪酸氧化
脂质-脂质交联 从氧化的脂 肪酸释出的 丙二醛
1. 膜脂质过氧化
O2
O2.
H 2O 2
2、脂性自由基： 由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后 生成的中间代谢产物。 如烷自由基（L· ）、烷氧自由基（LO· ）、 烷过氧自由基（LOO· ）等。 3、其他：Cl· 、CH3· 、NO.。
（二）自由基在体内的代谢
1、生理状态氧自由基
O2
1~2% 80~90%
线 粒 体
（1）细胞内[Na+]↑，直接激活Na+/Ca2+交
换蛋白。 缺血→ATP↓H+↑→Na+泵活性↓→细胞 内[Na+]↑。
①缺血→无氧代谢↑→细胞内外[H+]↑。 细胞内[H+]↑→激活细胞膜Na+/H+交换蛋 白，以1∶1将H+排出细胞，Na+进入细胞 →稳定细胞内pH。 ②再灌注→ECF[H+]↓→与细胞内形成梯 度→激活Na+/H+交换蛋白→ICF[Na+]↑→ 激活Na+/Ca2+交换蛋白→Ca2+内流。
缺 血 缺 氧 （1） A T P↓ 氧化磷酸化受损 → 细胞色素氧化酶 →氧单电
Ca2+入线粒体↑
系统功能失调
子还原生成自由基↑→生成水↓。
（2） Ca2+入线粒体使锰-超氧化物歧化酶↓ 对自由基清除能力↓。 4、CA自身氧化：缺血缺氧→CA↑↑→氧自 由基生成↑
证明：E
肾上腺红 O2 .
（四） 自由基的损伤机制
1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒细胞 3. 线粒体
4. 儿茶酚胺的自身氧化
ATP→ADP→AMP
黄嘌呤脱氢酶
缺 血 期 再 灌 注 期
腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤
Ca2+
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤＋ O2 .- ＋H2O2
O2 O2
黄嘌呤 氧化酶
尿酸+O2.- ＋H2O2 OH ·
1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多
影响膜内信号转导分子移动
②液态性↓,膜成分改变
抑制受体
→细胞
影响G蛋白与效应器偶联
信号转导功能障碍。
（3）促进自由基及其他生物活性物质生成： 膜脂质过氧化→激活磷脂酶C、磷脂酶D
①进一步分解膜磷脂 自由基生成、脂过氧 ②催化花生四烯酸代谢 化↑，生成多种
生物活性物质如:
PG、白三烯、血栓素等 。
②脂质过氧化产生多种醛类物质，如丙二醛。 (4）ATP生成↓： 线粒体膜脂质过氧化→功能抑制→ATP生 成↓；
（1）磷脂酶类→膜磷脂分解
核酸内切酶→分解核酸→染色体损伤；
（2）激活
蛋白酶→细胞骨架受损。
3、心律失常： 通过Na+/Ca2+交换→一过性内向离子流→ 延迟后除极，是心律失常原因之一。
4、促进氧自由基生成： 一些Ca2+ 依赖性蛋白酶活性↑→XD→XO→ 自由基生成↑ 。
5、肌原纤维过度收缩—出现收缩带—严重 损害的一个标志，机制： （1）胞浆内[Ca2+]↑↑ （2）再灌注使缺血区H+迅速移出→H+抑制心 肌收缩作用↓。 结果：肌原纤维过度收缩，甚或不可逆→ 损伤细胞骨架结构→心肌纤维断裂。
以上提示：
①氧、钙、pH变化可能参与缺血－再灌注 损伤（IRI）的发生、发展。 ②再灌注损伤是在缺血损伤的基础上发 展起来的；
③再灌注可能使缺血性损伤加重，亦能促
使损伤由可逆性转化为不可逆性。
第一节 缺血-再灌注损伤的 原因及条件
一、 原 因
1、组织器官缺血后恢复血液供应
休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏
2. 中性粒细胞
NADPH氧化酶
中性粒细胞吞噬活动 氧自由基杀灭病 耗O2↑70～90% NADH氧化酶 原微生物 呼吸爆发： 再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中 性粒细胞耗氧↑↑，产生大量氧自由基又 称氧爆发。 注意： 缺血-再灌注时，由XO产生的自由基，起原 发的主要作用
3、线粒体功能受损： 再灌注时受损的电子传递链，可能是氧自 由基重要来源。
2、术后
动脉搭桥
体外循环
溶栓疗法
器官移植
PTCA
断指再植
二、影响因素（条件）
缺血时间：40-60分钟 侧支循环
需氧程度
钠钙浓度
再灌注条件
第二节 缺血-再灌注损伤的 发生机制
自的 由作 基用 钙 超 载 微损 白的 血伤 细作 管和 胞用 高 酸物 能 化缺 磷 合乏
一、自由基
（一）概念与类型 概念：外层电子轨道上含有单个不配对电 子的原子、原子团和分子的总称。 种类：很多。
Ca2+内流
排Ca2+ 钙 超 载
Ca2+通透性
钙泵
Ca2+释出
贮Ca2+
4、儿茶酚胺增多
（三）引起缺血－再灌注损伤的机制 1、线粒体功能障碍： 再灌注后胞浆[Ca2+]↑→线粒体钙泵摄 Ca2+↑ （1）ATP消耗↑； （2）线粒体内钙超载与线粒体内磷酸根结 合成磷酸钙→干扰氧化磷酸化→ATP↓。 2、促进细胞膜和机构蛋白的分解
②[Ca2+]超载→激活磷脂酶→膜磷脂降解 →透性更↑。 ③再灌注→自由基生成↑→脂质过氧化→ 膜结构破坏加重。 3、线粒体膜及肌浆网膜损伤 ①自由基损伤和分解膜磷脂→肌浆网膜受 损→摄Ca2+功能障碍。 ②线粒体膜受损→ATP↓。
细胞膜: 缺血 缺氧 肌浆网: 缺血 缺氧 Ca2+通透 性 钙泵
（1） 破坏膜的正常结构 （2）间接抑制膜蛋白的功能 （3） 促进自由基及其它生物活性物质生成 （4） 减少ATP的生成
（1）破坏膜的正常结构： 不饱和脂肪酸↓/蛋白质比例失调， 使膜： ①液态性、流动性↓， ②通透性↑，细胞外Ca2+内流↑。 （2）间接抑制膜蛋白功能：
①脂质间交联、聚合抑制膜蛋白功能。如： Ca2+泵、 Na+泵， Na+/Ca2+交换系统→胞浆 Na+、Ca2+浓度↑。
2、儿茶酚胺（CA)↑ IRI时CA↑: ①1-受体激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介导 的细胞信号转导通路→磷脂酰肌醇分解 DG（甘油二酯）→激活PKC→Na+/H+交换 → Na+/ Ca2+交换。 IP3 →促进细胞肌浆网内Ca2+释放。
→
蛋白激酶C（PKC）活化的影响
NE
α1受体
H+
Ca2+
3、机制
再灌注心肌之间 （1） 及与 正常 心肌 之间
AP电位时程不均一性
是折返性心律失常发生的基础。
不均一性表现在： 再灌注心肌之间 及与 正常 心肌 之间 持续时间 AP 幅度 不同。
（2）心肌动作电位后延迟后除极的形成，为 其发生奠定了基础。 再灌注时细胞内[Na+]↑→ Na+ /Ca2+交换 体反向转运→AP平台期Ca2+内流↑→ AP后
传导缓慢
期短暂除极→ （延迟后除极） 触发多种心律失常。
心肌细胞损伤 （3）ATP ↓ 电生理特性改变。 ATP敏感性钾通道激活 （4）CA↑→受体→自律性↑； （5）电解质紊乱→室颤阈↓，不应期缩短→ 室颤或房颤。 （6）NO水平↓（L-精氨酸↓使其生成↓）
VOC Ca2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
Ca2+泵 肌浆网
Na + -Ca 2+载体
ROC
[Ca2+]e：10-3M 线粒体
[Ca2+]i：10-7M
（一）钙超载的机制： 再灌注期的钙超载，主要原因 是Ca2+内流↑，不是外流↓。
1、 Na+/Ca2+交换蛋白反向转运： Na+/Ca2+交换蛋白反向转运是IRI时Ca2+进 入细胞的主要途径。
白细胞聚集
2、微血管损伤和白细胞的作用
血管内皮细胞与白细胞激活
白细胞
内皮细胞 内皮释放 粘附分子
白细胞释放
趋化介质
（二）介导的缺血-再灌注损伤
1、微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon)
血液流变学改变
微血管口径的改变
白细胞粘附聚 集、血流缓慢
内皮细胞肿胀 缩血管物质↑ 扩血管物质↓
3、破坏核酸和染色体： 使碱基羟化或DNA断裂→
染色体畸变或细胞死亡。 该作用主要由是OH· 所致。
二、钙超载
[钙超载] 是指Ca2+在细胞内大量聚集，
引起细胞受损，组织器官功能障碍。
目前认为, 细胞内外Ca2+平衡失调 造成的
细胞内Ca2+超载
是细胞死亡的关键
细胞内Ca2+的稳态调节
Ca 2+ Ca 2+
微血管内血液流变学改变 微血管损伤 再灌注 损伤 细胞损伤 微血管口径改变
微血管通透性增加
IRI的主要发病机制
缺血 再灌注 O2 中性粒细胞 细胞坏死 缺血损伤恢复 Ca2+
氧自由基↑ 无复流
致炎因子↑ 钙超载
细胞损伤
第三节 IRI时机体的功能及代谢 变化
一、IRI对心功能的影响