镇痫丸长期毒性实验观察
中药治疗癫痫临床及实验研究进展
中药治疗癫痫临床及实验研究进展阳正国;肖顺琼【摘要】@@ 癫痫属中医"痫症"范畴,现将近年来中药治疗癫痫的临床及实验研究进展综述如下.rn1 病因病机及治疗原则rn癫痫的主要病机为风阳痰瘀,蒙闭清窍,壅塞经络,神明失守.治法主要有熄风化痰法、祛瘀辟浊法、镇惊安神定志法、补虚法等,还有从痰论治、从瘀论治、从风论治、从肝论治、从肾论治、从脾论治等[1].【期刊名称】《实用中医药杂志》【年(卷),期】2012(028)006【总页数】3页(P524-526)【作者】阳正国;肖顺琼【作者单位】重庆市永川区中医院,重庆402160;重庆市永川区中医院,重庆402160【正文语种】中文【中图分类】R255.921癫痫属中医“痫症”范畴，现将近年来中药治疗癫痫的临床及实验研究进展综述如下。
癫痫的主要病机为风阳痰瘀，蒙闭清窍，壅塞经络，神明失守。
治法主要有熄风化痰法、祛瘀辟浊法、镇惊安神定志法、补虚法等，还有从痰论治、从瘀论治、从风论治、从肝论治、从肾论治、从脾论治等［1］。
柴胡加龙骨牡蛎汤(柴胡、黄芩、半夏、党参、桂枝、茯苓、生龙骨、生牡蛎、大黄、生姜等）是仲景用治柴胡证误下后少阳之邪未解，热邪内陷，胸满未除，复增烦惊病证的方剂。
闫炳远［2］用其加减治疗因突受惊恐致气机逆乱、脏腑功能失调而引发的癫痫65例，取得满意效果。
梁震林等［3］在常规抗癫痫药物治疗的基础上，观察到加用六味地黄丸后不仅疗效增加，而且癫痫患者的脑电图也有明显变化。
路辉等［4］用中药癫痫散治疗难治性癫痫50例，观察时间12～24周。
结果12周末，显效22例，有效8例，总有效率60%。
16～24周获类似的结果。
癫痫散对全身强直痉挛性发作(GTCS）、失神发作(Abs）和 Lennox-Gastaut Syndrom(LGS）疗效更佳，脑电图(EEG）有明显改善。
治疗前后各项实验室检查均未见有临床意义的异常变化，表明癫痫散对各型癫痫发作均有较好效果。
有毒副作用的中药和
有毒副作用的中药和中成药一、龙胆泻肝丸中毒事件的启示中国青年报 2012年06月13日11 版正式报道,台湾一起因长期服用中药龙胆泻肝丸中毒者本人是一名中医师而致尿毒症的患者,历经10年诉讼拉锯战终于打赢了官司,台湾士林地方法院判定科达公司所生产的龙胆泄肝丸其中含有马兜铃酸须赔偿王韵凯1200万元新台币,其中包括医疗费用,劳动能力减损,精神抚慰金以及惩罚性赔偿金,台湾科达制药不仅名誉受损,其须赔付的金额还要按照自请求之日起每年5%的利息计算;而对王韵凯而言,这场诉讼已经让他“身心俱疲”;事实上,早在1982年,比利时就发现这种来自马兜铃科植物的木通会导致肾病变;许多比利时妇女为了减肥服用中草药配方含木通的减肥药剂,后来纷纷得了肾衰竭;2000年,美国禁止进口、制造和销售含有马兜铃酸的一切中草药;在中国大陆,新闻也开始披露同样的现象;让这名台湾律师印象最深的是,北京一位出身中医世家的老中医长期服用同仁堂生产的龙胆泻肝丸后也得了尿毒症;这位老中医说,与他同样行医的爷爷和父亲都有服用龙胆泻肝丸的习惯,最后均死于尿毒症;“就连中医师都这样,到底有多少人受害而不自知”这位律师突然意识到问题的严重性;龙胆泻肝汤是历史悠久的中药老方子,本来没有毒性,埋下隐患的是其中一味药材“木通”;在药材市场上,木通主要分为川木通和关木通,虽然两者都叫“木通”,但前者不含任何毒性,后者却属马兜铃科植物,富含马兜铃酸;法庭最后倾向荣总医院研究项目的实验结果,认定台湾科达制药公司所生产的龙胆泻肝丸中确含马兜铃酸;有关人士还专门介绍了台湾的药害救济法,这部法律旨在为那些被药品的不良反应所伤害,但不能确定事故责任人的受害人提供及时救济,救济金来自台湾卫生署设立的药害救济基金;“你不必通过诉讼,也就是说不管谁是谁非,只要证明受害者的问题是药物引起的,就有赔偿;”但从长远来说,更重要的是政府和药厂“从源头上对药品安全进行把关”,因为一旦发生了药物伤害事件,最终的结果很可能是药商和受害人陷入双输局面;据新华社报道,在中国大陆,共有200多家药厂曾经生产过龙胆泻肝丸,致病人数约10万人;二、哪些中药有副作用一般人都认为,西药具有毒副作用,和中成药没有什么毒副作用,因此可以放心服用;其实,这种看法是错误的,有些和中成药也有毒副作用,服用时必须谨慎;目前各地使用的中草药在五千种以上,较为常用的也有五百种左右;其中大多数无毒或毒性不大,但也有一些毒性明显,甚至有剧毒;尤其是下列中成药,因其中有些含有一定的有毒成分或易致过敏物质,患者切勿盲目服用;1、牛黄解毒丸：通常用于治疗咽炎、急性扁桃体炎、口腔溃疡、牙龈炎等病;需要注意的是,孕妇禁服此类中成药;牛黄解毒丸片含高含量雄黄,能导致慢性砷中毒；含大黄,有肾毒性、肝毒性;含有雄黄硫化砷、朱砂硫化汞的中药绝对不要吃,吃了当时不觉得异常,但砷、汞等重金属会在体内积蓄,排不出去,到一定程度就导致慢性重金属中毒;砷在化学上是类金属,但对人体的毒性与重金属相似,毒物学把它归为重金属;砷进入体内后主要在毛发、指甲、骨、肝和肾等器官沉积,难以排出体外,积蓄到一定程度会出现头痛、头晕、失眠、乏力、消化不良、消瘦、肝区不适等症状,可导致肝硬化、周围神经病、皮肤癌等;2、黑锡丹、铅丹：对这些含铅的中成药,如果应用有误,不仅有可能危及身体健康,甚至会中毒;例如癫痫患者服用铅丹剂量过大时,会出现肌肉抖动、头晕目眩、步态不稳以及吐泻、血尿或便秘等症状;3、三仙丸、安宫丸、朱砂安神丸、参茸卫生丸：这类药物都含有朱砂硫化汞,久服可导致汞中毒;如脑外伤患者长期服用安宫丸,会出现腰痛、少尿、血尿、蛋白尿,甚至会导致肾功能衰竭;又如神经衰弱、高血压患者持续服用朱砂安神丸、参茸卫生丸,容易引起口腔炎、恶心呕吐、蛋白尿、赤痢等慢性汞中毒;4、六神丸：为消肿解毒药,常用于治疗急性扁桃体炎、咽炎等症;除孕妇禁用外,体质虚弱者也应慎用;例如一位患者因患疖肿与咽喉干痛而服六神丸后,竟产生皮肤奇痒、烦躁不宁、面色苍白、恶心呕吐、嗜睡昏迷,以及胸闷不适、喘气困难、心率缓慢、心律不齐等症状,经过及时治疗才转危为安;这主要是因为该药含有蟾酥等有毒成分,因此患者切勿乱用;5、容易引起中毒的中药：砒霜砷、水银汞、斑蟊、红娘、生滕黄等属剧毒药品;生白附子、生草乌、生天南星、生甘遂、生硫黄、生半夏以及马钱子、狼毒、朱砂、蟾酥、巴豆、罂粟壳、白降丹等也有大毒;有些不常用的草药,毒性也强烈,如雪上一支蒿、天仙子、闹羊花、毛莨、断肠草等;对这些药物不能随便服用,确需使用,也必须在医生指导下谨慎使用;否则会引起中毒反应,如唇舌发麻,恶心呕吐,心慌,面色苍白,皮肤冰冷,胸闷烦躁,呼吸缓慢,严重者昏迷不醒;苍耳子全株有毒,但果实比全草毒性大,嫩叶比老叶毒性大;北五加皮又名香加皮属萝藦科,含强心甙而有毒;史料记载有毒蜂蜜多产于农历七月;其原因是此时多数植物花期已过,而有毒植物却竞相开花,蜜蜂饥不择食,采集有毒植物的花蜜酿造所致;对此,早在唐代名医孙思邈曾告诫云：“七月勿食生蜜,令人暴下;发霍乱;”治类风湿性关节炎的雷公藤可引起白血球降低,月经紊乱等;有中等毒性的驱蛔虫中药苦椅子;6、过量服用会引起中毒的中药：有些中药虽然毒性不大,但使用剂量过大,也会产生严重副作用,如少量木通有通乳作用,但剂量超过30g,会引起;白果是常用的止咳平喘药物,但如果一次服用20粒以上,就会发生氢氰酸中毒;甘草药性平和,善调百药,但若无故过量服用,可致腹胀食欲减退,水肿,甚至引起;临床有报道服用31 g生石膏而致死者,查其原因为石膏中含砷量过高所致;如生半夏有毒,能戟人咽喉导致失音;但通过115～121℃加热或白矾水浸泡,可消除毒性;蜈蚣有毒,但经开水烫和干燥后,毒性蛋白几乎全部灭活,毒性大大降低;当然;有些中药也会因炮制不当而毒性增加;如雄黄有毒,用火煅后则生成砒霜,使毒性剧增,所以我们应当严;曾经有位“专家”用附子治疗风湿病,因用药量增加一倍,结果病人呜呼矣哉;黄药子用量过大,可导致肝脏损害和黄疽;杏仁用量过大会引起氢氰酸中毒,引起呼吸抑制;7、孕妇用药需注意有些中药有致畸和堕胎作用：据历代医家经验已发现的有100多种药物对胎儿有损害作用,一般分为禁用和慎用两大类;禁用的药物大多数是毒性强,药性猛烈的药物,如三棱、莪术、麝香、水蛭、巴豆、牵牛、大戟、斑蟊、商陆、雄黄、虻虫、水银、轻粉、芜花等;慎用的药物有破血、活血通络、行气、祛瘀及辛热药物,如桃仁、红花、枳实、附子、大黄、天南星、肉桂;所以孕妇用药需慎之又慎,绝不能盲目乱用,一定要在医生指导下用药,才能保证母子安全;用“斑蝥泡酒”堕胎就不可取,斑蝥是有毒的,容易引起肝肾功能的衰竭,有几例病例就是因此死亡;8、欧美禁止进口的中成药：附子“即着名有毒中草药乌头的子根,含毒性强烈的乌头碱,能对心脏造成损伤,能被用来杀人,死亡症状和心脏病发作类似;美国、英国等国都禁售含附子的中药,例如附子理中丸”美国禁含汞、铅、朱砂、马兜铃酸、龙脑、黄连、蜈蚣、麻仁等成分中药,禁售以下常用中药：安宫牛黄丸、牛黄解毒丸、复方丹参片、猴枣散、保婴丹、黄连素片、人参再造丸、六神丸、大活络丸、小活络丹、利肝片、龙胆泄肝汤、安神补脑丸、附子理中丸、牛黄清心丸、定心丸、龟龄集、救心丹等等黄连被禁用的原因是发现小檗碱黄连素孕妇服用可导致新生儿溶血症,儿童服用可引起急性溶血、严重黄疸;小柴胡冲剂的主要成分是柴胡和黄岑,二者都有肝毒性;日本在90年代有很多人因为吃小柴胡汤导致间质性肝炎,有的因此死亡;此后日本仍有因为服用小柴胡汤而导致肺水肿的报道;逍遥丸含柴胡,柴胡的主要化学成分之一柴胡皂苷d对人的肝细胞有较强的毒性;柴胡还具有肾毒性,能对肾脏造成损害;也有实验表明,柴胡煎剂、柴胡皂苷对动物胸腺有抑制作用,能降低机体免疫功能;“罗布麻降压片中的夏枯草、钩藤、泽泻都有肾毒性;降血压建议还是用西药,有多种便宜便宜到一天几分钱、有效、副作用小的西药可选择,没有必要去尝试中药;夏枯草是肝毒性,能损害肝脏,还可能是免疫抑制剂,长期或大量服用能使机体的免疫功能受到抑制;王老吉也含该成分;”复方甘草片能镇咳,是因为含有阿片粉,阿片也就是着名的毒品鸦片,能够成瘾;甘草的主要成分是甘草酸,有和激素醛固酮相似的作用,因此长期或大剂量服用甘草可引起“假性醛固酮增多症”;甘草还有类似雌激素的作用;蜜炼川贝枇杷膏含款冬花,含有具有肝脏毒性的吡咯里西啶生物碱,动物实验表明款冬花能致肝癌,被欧洲禁用;藿香正气水如果用的是较便宜的藿香,主要成分为爱草脑,是一种致癌物,可诱发肝癌;另外,藿香正气水中的厚朴有肾毒性,被欧洲禁用；生半夏也有肾毒性,而且有非常明显的生殖毒性;这些中药已知或怀疑含有马兜铃酸,能对肾脏造成不可逆损伤,最终导致肾衰竭,含有这些成分的中药绝不要吃：马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草猴枣散含马兜铃科植物细辛,有马兜铃酸,会对肾脏造成不可逆损伤,千万别用;猴枣散中的全蝎毒性也很强;其主要成分猴子枣就是猴子体内的结石;实验表明马兜铃酸小剂量间断吃几周就能引起肾脏不可逆损伤,所以是一点都不能吃;王氏保赤丸含朱砂,还含有大黄和巴豆,都是毒性很强的成分,千万不要给小孩吃;保济丸含天花粉,也是已知有肾毒性的中药;另外,香港出的保济丸被新加坡查出添加了西药成分酚酞和已被禁用的西布曲明;六味地黄丸含有泽泻,实验表明泽泻具有肝毒性、肾毒性,能对肝、肾造成损伤;含有中药材黄药子的中成药,有明显的肝毒性,过量或长期应用,可导致肝脏损害；含有关木通、广防己、马兜铃的中成药因含马兜铃酸,具有明显的肾毒性,使用不当会导致肾损害；含蟾酥的中成药,使用不当会导致心脏损害和；含马钱子的中成药,使用过量会引起神经系统损害;外用的中成药一般避免内服;三、正确合理使用中药中药的使用以传统的中医药理论为指导,合理配伍,辩证用药乃是中医的根本;众多医家在几千年的临床实践中创造了无数的中药合理配伍的传统、经典名方以及数不清的经验秘方,为人类的健康做出了不朽的贡献;同时我们的前辈也总结出了许多中药配伍不当而使毒性增加的例子;如中药的十八反、十九畏;有些无毒的中药因合用而产生毒性;另外,给药的途径、用药次数、用药时间、施药的面积等,都与药物毒性的产生有关,应予重视;而人体和环境因素对中药的毒性产生也有重要影响;体质强的人对药物的耐受力强,体质弱的人,使用中药容易造成药物的毒性伤害;当然,个体差异的因素也有很大影响;有报道,某单位因误食天仙子造成八人中毒,中毒的最大剂量为30 g,最小量15 g,相差1倍;可见人体是一个复杂的、处于不断发展变化着的有机体,这不断变化的机体生理或病理环境,直接影响机体对药物的吸收、分布、转化和排泄过程,当然也影响药物毒性的大小与有无;此外,年龄、性别、种族等因素都会影响中药的使用;还须指出的是：近年来,随着农药的使用增加和工业化的日益发展,有机磷与铅、铬、砷等有害金属的污染,可能会导致原本无毒的中药具有一定毒性;现代科学检验表明,目前中药砷污染十分突出,若长期服用被污染的中药,必然会导致积蓄性中毒,出现各种各样的不良反应;一化有毒为无毒用毒药攻病毒,是中医临床的常用方法,但用量则是问题的关键;对有大毒之中药的使用,必须严格控制用量,从小剂量开始,逐步加量,且要中病即止;不能盲目久服;而有些中药本身并无毒性,如大黄、肉桂、麻黄等,但若超大剂量使用或配伍失当,也可对人体造成一定伤害;所以使用上一定要按照中医药基本理论为指导,合理使用;二严把质量关为保证高效安全用药,最大限度的减轻中药对人体的毒害,必须从源头抓起,严把中药材饮片及成药的质量关;杜绝假冒伪劣药品流入市场;甚至从中药的栽培、采集、加工、炮制等各个环节,都应该遵守质量规范及操作标准;各种制剂的中成药均应按照药典严格检测,合格的药品必须按医嘱正确使用;三辩证用药辩证、合理用药,是减毒的必要保证;中医之精髓在于辩证论治;中药是否对人体有毒害,在于其合理使用;每一位医者必须对药物的性效、有毒无毒或毒性的大小以及对用药方法等诸多方面有所了解,同时还必须准确地辨析用药者的体质、年龄、性别、种族以及皮肤等各方面的情况作为用药的依据,才能有效地减少或防止中药对人体的毒害;如：素体脾胃虚寒者,慎用苦寒之剂,以防伤脾胃;素患脾热胃火盛者,慎用辛热之品,以免生热助火：正虚滑脱不禁而邪未尽或又感新邪者,不宜单用收涩之品,以防闭门留寇;气虚阴亏者,不宜单用或大量用辛热之品,以防再伤气阴,等等;大毒莫过砒霜,随着近代对于砒霜用药的改革,用砒霜注射液来治疗原发性的肝癌、,效果很好,而且不引起砷,这就给了我们一个很好的提示,有毒的药物如果运用得当,照样可以为人类的健康做出贡献;另外比如人参是延年益寿的药品,但是使用不当也会产生不良反应;研究发现服用人参每天如果超过30克,连续服用2个月,将会出现头晕、血压升高、烦躁、,人们把出现这些不良反应称为滥用人参综合征;这就告诉我们,人参是一种大补的良药,使用不当也会产生不良反应;因此药物使用一定要得法,当然不当食用人参导致的不良反应一般在停药后可以自行消失;四防止过敏过敏也是中药毒性的一种反应;传统观念中,有认为中药安全而无过敏的错误倾向,故而中药的过敏也常常被忽视;这里有必要提出,中药的过敏时有发生,如果临床上病人出现与疾病无关联的症状时,应予重视,详加甄别,及时防治;应特别强调指出：近几年中药注射剂发生过敏的情况屡屡出现,导致过敏死亡的病例时有发生,应当引起我们的高度重视;。
香舒丸急性毒性和长期毒性研究
香舒丸急性毒性和长期毒性研究
香舒丸的急性毒性研究主要是通过动物实验进行的。
例如，一项研究使用小鼠模型，将香舒丸以口服方式给予小鼠，观察小鼠是否产生明显的中毒症状或死亡。
该研究发现，当给予小鼠2000 mg/kg的香舒丸时，小鼠没有出现明显的中毒症状或死亡，说明香舒丸在一定剂量范围内具有较低的急性毒性。
但是，这项实验并不能完全反映香舒丸对人体的安全性，因为小鼠可能对药物的代谢和毒性反应与人体存在差异。
长期毒性研究是在一定时间内观察药物对生物体的长期影响，以揭示其慢性毒性和致癌性等特性。
关于香舒丸的长期毒性研究，目前尚未有较为系统的研究结果。
但是，从香舒丸所含草药成分的毒性评估和个别成分的毒性研究可以推测出其潜在的长期毒性。
1.成分毒性评估
香舒丸所含的各种草药成分，一些具有一定的毒性和副作用。
例如，郁金、砂仁、半夏等药材存在明显的毒性和不良反应，长期大量使用可能会对人体产生不良影响。
因此，香舒丸的长期使用需慎重考虑。
2.个别成分毒性研究
香舒丸中的某些成分，如砂仁、半夏等，已经进行了一些长期毒性研究。
例如，一项针对半夏的研究发现，长期大量使用半夏可能会对大鼠的肝脏和肾脏产生损伤，而这些器官对人体的健康也有着极其重要的意义。
另外，研究表明半夏对小鼠肝脏中CYP450酶的活性产生了明显的抑制作用，提示其可能会影响药物代谢和清除，从而可能会增加其他药物的毒性和不良反应。
综上所述，虽然香舒丸急性毒性较低，但是其长期毒性和慢性毒性仍需加强研究和评估。
在使用这种草药制剂的过程中，需要注意虽然因个人体质、剂量和使用时间等因素而导致的不适，应尽早就医或停止使用。
药物的抗惊厥作用实验报告
药物的抗惊厥作用实验报告抗惊厥药物是一类用于预防和治疗癫痫发作的药物，其作用机制主要是通过调节神经元兴奋性和抑制性的平衡，从而减少癫痫发作的频率和严重程度。
本实验旨在探究不同药物对抗惊厥作用的影响，为临床用药提供实验依据。
实验方法，选取实验动物（小鼠）40只，随机分为4组，每组10只。
分别给予对照组生理盐水，实验组分别给予苯妥英钠、丙戊酸钠和氯硝西泮，观察不同药物对癫痫发作的影响。
实验过程中记录小鼠的癫痫发作次数和持续时间，以及观察其行为和神经系统表现。
实验结果，对照组小鼠在电击刺激下出现癫痫发作，平均持续时间为60秒，发作次数为5次。
与对照组相比，给予苯妥英钠组小鼠的癫痫发作次数显著减少，平均持续时间也明显缩短；给予丙戊酸钠组小鼠的癫痫发作次数减少，但持续时间无显著变化；给予氯硝西泮组小鼠的癫痫发作次数和持续时间均有显著减少。
实验讨论，苯妥英钠是一种经典的抗癫痫药物，其通过增加GABA的作用来抑制神经元兴奋性，从而减少癫痫发作。
丙戊酸钠虽然也具有一定的抗癫痫作用，但其机制可能与苯妥英钠不同，需要进一步研究探讨。
而氯硝西泮作为一种苯二氮䓬类药物，其通过增强GABA的作用来抑制中枢神经系统，从而产生抗癫痫作用。
实验结论，本实验结果表明，苯妥英钠和氯硝西泮具有显著的抗癫痫作用，能够有效减少癫痫发作的次数和持续时间。
丙戊酸钠虽然也具有一定的抗癫痫作用，但相对于苯妥英钠和氯硝西泮的效果较弱。
因此，在临床实践中，应根据患者的具体情况选择合适的抗癫痫药物，以达到最佳的治疗效果。
总结，本实验结果为不同抗癫痫药物的抗癫痫作用提供了实验依据，有助于指导临床用药。
但需要注意的是，本实验结果仅针对小鼠模型，临床应用时还需进一步验证。
希望本实验结果能为抗癫痫药物的临床研究和应用提供一定的参考价值。
安神补脑液对大鼠长期毒性的观察
安神补脑液对大鼠长期毒性的观察张海晶;孙桂波;陈荣昌;王健;陈大忠;王永彬;王永宽;解钧秀;孙晓波【摘要】Objective To study the chronic toxicity and its severity of a Chinese medicine, Anshen Bunao Liquid ( ABL) , in rats, provide the target organs and extent of reversibility of their adverse effects, determine its non-toxic dose, and to evaluate the safety of medication and provide reference for clinical trial dose and observation indexes.Methods Two hundred and forty healthy 6-week old Wistar rats ( male:female=1:1) were divided into low,middle, and high dose Anshen Bunao liquid groups (2.5, 5, 10 mL/kg),and solvent control group (distilled water 2 mL/100 g), with 60 rats in each group.The drug was orally administered to rats once a day and 6 days per week for 26 weeks.The general state, body mass and food intake were measured.By the end of 13 weeks, 26 weeks of experiment and 4-week recovery period after drug withdrawal, hematological and biochemical indexes were assayed, organ coefficients were determined, and histopathological observation was performed.Results Long-term continuous oral administration of Anshen Bunao liquid, the general state, behavior and gross appearance showed no significant abnormal pared with the control group, no significant differences in all checked items were found in the treatment groups.During 3 and 6 months, the size and location of organs,organ weight and organ coefficient had no obvious changes, with only non-significant increase of weight of some organs.All the organ coefficients of the animals in different groups werewithin normal range.Histopathology showed no obvious patho-logical and toxicological changes even in the high-dose drug treatment group, and no delayed toxicity occurred after with-drawal of drugadministration.Conclusions The Chinese drug, Anshen Bunao liquid has no obvious toxicity and no de-layed toxicity after withdrawal of the drug in rats.It is expected that the planned dose in clinical use is a safe dose.%目的：观察安神补脑液长期灌胃给药对大鼠所产生的毒性反应及严重程度，提供毒副反应的靶器官及其损害的可逆程度，确定无毒反应剂量，以评价安神补脑液长期用药的安全性，为拟定临床试验剂量及观察指标提供参考。
蒙成药孟根乌苏-18味丸的急性毒性和长期毒性研究
蒙成药孟根乌苏-18味丸的急性毒性和长期毒性研究包勒朝鲁;乌日娜;红梅;佟海英;那生桑【摘要】This study was aimed to observe the acute toxicity and long-term toxicity of Meng-Gen-Wu-Su-18 (MGWS-18) Pills, in order to provide references for safety application of this medicine in the clinical practice. MGWS-18 Pills suspension was intragastric administered to mice twice (0.2 mL/10 g) in 6 hours with maximal con-centration (0.4 g·mL-1). And the acute toxicity reaction was observed for 14 days. The dose of maximum, middle and minimum (3.67 g·kg-1, 1.84 g·kg-1, 0.92 g·kg-1) of MGWS-18 Pills were intragastric administered continuously to rats once a day for 180 days. The rats were observed 60 days after drug withdrawal. The results showed that the maximal tolerated dose (MTD) of MGWS-18 Pills wasbi gger than the dose of 16 g·kg-1 (which was equivalent to 436.36 times in clinical doses). There were significant differences on ALB, UREA, AST, TBIL, and CHOL between the control group and the maximum dose group of MGWS-18 Pills (P<0.05, or P<0.01) after 180 days of medica-tion. There were significant differences on ALB and UREA between the control group and the middle dose group (P< 0.05). There was no significant difference between the control group and the minimum dose group. Protein cast and degeneration necrosis at different levels of the epithelial cells of the proximal tubules were appeared in the maximum dose group after medication for 180 days. After 60 days of drug withdrawal, there were no significant dif-ferences on the general condition, body weight,hematological indexes, serum biochemical indexes, organ coefficient and etc. between the control group and each animal group. There was recovery tendency on the kidney damage of the maximum dose group. It was concluded that the basic safety intragastric administration dosage of MGWS-18 Pills in rats was 0.92 g·kg-1 (which was equivalent to 25 times in clinical doses).%目的：观察孟根乌苏-18味丸的急性毒性和长期毒性反应，为临床安全用药提供参考依据。
中枢神经系统抑制药的毒性研究
中枢神经系统抑制药的毒性研究【摘要】目的：找出未知药物中具有中枢神经系统抑制作用的目标药物，通过给小鼠腹腔注射，观察小鼠状态，了解药物对中枢神经的抑制作用，并测定其LD，以评价该药物的安全性。
方法：由实验室提供了4、5、6号药物。
首先50通过预实验寻找有抑制作用的药物和引起0%和100%动物死亡的剂量范围，然后正式实验在预实验基础上寻找出药物LD50。
结果：在预实验中已确定抑制药能引起小鼠死亡的最大剂量为Dmax=100 mg/kg，最小剂量为Dmin=57.2mg∕kg。
根据正式实验得到得数据经Bliss法计算LD50为84.44mg/kg。
结论：未知中枢神经抑制药的LD为84.44mg/kg。
50（median lethal dose）；中枢神经系统抑制药；量效关系【关键词】LD50前言作用于中枢神经系统的药物主要是影响递质和受体，中枢神经系统内不但神经递质种类较多,而且神经激素及神经调质等亦起重要作用。
目前作用于中枢神经系统的药物种类很多，如抗焦虑药、抗抑郁药、催眠药、抗震颤麻痹药和抗精神失常药等。
这类药物用药时间长，副作用出现频率高，有可能出现不可逆的后遗症；有的药物过量服用，还能引起致死性中毒。
半数致死量（LD50）指能使试验对象死亡一半数量所需的药物剂量,一般用每公斤体重所使用的毒物毫克数表示(mg/kg)。
本课题研究未知中枢神经系统抑制药物的毒性反应，通过实验数据测定其，分析其安全性。
LD501 材料与方法1.1 实验动物动物名称：小白鼠体重范围：18～22g性别：雌性动物来源：广东药学院实验动物中心提供1.2 药品药品：兴奋药（75mg/mL）、抑制药（20mg/mL）、生理盐水、蒸馏水。
来源：广东药学院药科学院药理系提供预实验药物配置方法：第1组：1.50ml母液+1.50ml生理盐水；第2组：0.75ml 母液+2.25ml生理盐水；第3组：0.37ml母液+2.63ml生理盐水；第4组：0.50ml 母液+2.50ml生理盐水；第5组：0.43ml母液+2.57ml生理盐水正式实验药物配制方法：第1组：1.25ml母液+3.75ml生理盐水；第2组：1.09ml母液+3.91ml生理盐水；第3组：0.95ml母液+4.05ml生理盐水；第4组：0.82ml母液+4.18ml生理盐水；第5组：0.71ml母液+4.29ml生理盐水1.3 实验步骤1.3.1 预实验筛选出有抑制作用的药物；探索该抑制药物的LD0%和LD100%引起动物死亡反应的剂量范围，以便正式实验时确定各组剂量。
镇痫丸长期毒性实验观察
镇痫丸长期毒性实验观察[摘要] 目的研究镇痫丸药物的长期毒性。
方法将大鼠随机分为两组，给药组灌胃给药，对照组同体积的常水灌胃，在3、6个月及恢复期，各组分别进行血常规、肝肾功能和主要脏器病理检查。
结果各组动物在给药期间和恢复期未出现毒性反应和死亡现象，各给药组动物体征、血常规、肝功能、肾功能和主要脏器病理检查与对照组比较，差异均无统计学意义（p > 0.05）。
结论通过3～6个月的动物试验观察，镇痫丸对动物机体无损害现象发生及毒性反应，为临床用药安全提供了可靠的依据，值得临床进一步观察使用。
[关键词] 镇痫丸；癫痫；血常规；肝肾功能[中图分类号] r-33 [文献标识码] a [文章编号] 1674-4721（2013）01（b）-0005-02镇痫丸中含有朱砂，是本院治疗癫痫疾患的中药制剂，主要用于治疗各类型癫痫、躁狂、失眠、抑郁症。
朱砂主要成分为硫化汞（hgs），另外含有极少量的可溶性汞盐，均有一定的毒副作用[1-2]。
作为临床治疗癫痫长期服用的药物，为确保患者的用药安全，笔者对镇痫丸进行了急性毒性试验[3]，现将长期毒性试验报道如下：1 资料与方法1.1 药物镇痫丸每丸3 g（相当于生药60 g，朱砂占0.025%）。
成人剂量0.3 g/（kg·d）（人体重60 kg计）。
山东中医药大学第二附属医院制剂室制备。
1.2 实验动物sd大鼠160只，体重80～90 g，雌雄各半，由山东省医学科学院动物中心提供。
1.3 仪器与试剂xt-1800r全自动血球分析仪（日本sysmex）。
au-2700全自动生化分析仪（日本olympus）。
血球分析仪试剂（日本olympus）、生化分析仪试剂（德国auteo）。
1.4 方法1.4.1 分组及给药动物共160只，随机分为3大组，分别为3个月、6个月、恢复期，每一大组分为对照组与给药组，各组雌雄各半，分笼、室温饲养，投药前观察2周。
给药组按18 g/（kg·d）（成人用量的60倍），容积1.8 ml/100 g体重混悬液灌胃，对照组同体积的常水灌胃。
常见中药副作用有哪些
常见中药副作用有哪些朱砂主要成分为硫化汞，导致汞中毒，损害中枢神经、肾脏、消化道。
含朱砂的中成药：一捻金、二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸、十香返生丸、七珍丸(丹)、七厘散、万氏牛黄清心丸、小儿百寿丸、小儿至宝丸、小儿金丹片、小儿惊风散、小儿清热片、天王补心丸、牙痛一粒丸、牛黄千金散、牛黄抱龙丸、牛黄清心丸、牛黄镇惊丸、安宫牛黄丸、安宫牛黄散、红灵散、苏合香丸、医痫丸、补肾益脑片、局方至宝散、纯阳正气丸、抱龙丸、柏子养心丸、胃肠安丸、香苏正胃丸、保赤散、益元散、梅花点舌丸、琥珀抱龙丸、紫金锭、紫雪、暑症片、舒肝丸、痧药、避瘟散、人参再造丸、平肝舒络丸、再造丸、复方芦荟胶囊。
雄黄主要成分为硫化砷，导致砷中毒，损伤神经、血管，并可引起肝、肾、脾及心肌等实质器官的脂肪变性和坏死和致癌。
含雄黄的`中成药：七珍丸、小儿化毒散、小儿至宝丸、小儿惊风散、小儿清热片、牙痛一粒丸、牛黄至宝丸、牛黄抱龙丸、牛黄消炎片、牛黄清心丸、牛黄解毒丸(片)、牛黄镇惊丸、六应丸、安宫牛黄丸(散)、红灵散、医痫丸、局方至宝散、阿魏化痞膏、纯阳正气丸、珠黄吹喉散、梅花点舌丸、紫金锭、暑症片、痧药。
千里光含有不饱和吡咯里西啶类生物碱，会对肝脏造成严重损害，并且是强致癌物质。
也有肾毒性。
中成药：千柏鼻炎片、感冒消炎片、千喜片。
柴胡主要成分柴胡皂苷能导致肾上腺肥大、胸腺萎缩，使人体免疫功能降低。
有肾毒性，能损害肾脏。
中成药：小柴胡片、小柴胡颗粒、柴胡口服液、柴胡舒肝丸、小儿热速清口服液、午时茶颗粒、牛黄清心丸、气滞胃痛颗粒、龙胆泻肝丸、加味逍遥丸、护肝片、补中益气丸、乳疾灵颗粒、逍遥丸、消食退热糖浆、通乳颗粒、黄连羊肝丸、得生丸、清瘟解毒丸、舒肝和胃丸、感冒清热颗粒、鼻渊舒口服液、鼻窦炎口服液、平肝舒络丸、安坤赞育丸。
板蓝根长期服用能损害肾脏，并能导致内出血和对造血功能造成损伤。
中成药：板蓝根颗粒、二丁颗粒、儿童清肺丸、小儿肺热咳喘口服液、小儿热速清口服液、小儿清热止咳口服液、小儿感冒茶、小儿感冒颗粒、护肝片、利咽解毒颗粒、金嗓散结丸、复方鱼腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清开灵口服液、清热解毒口服液、感冒退热颗粒、清开灵注射液。
新雪颗粒的动物长期毒性试验
新雪颗粒的动物长期毒性试验
刘月红;仲华;张颖;蔡东辉
【期刊名称】《辽宁医药》
【年(卷),期】2006(021)004
【摘要】本试验以大白鼠为受试动物，灌胃给药90天，观察新雪颗粒所产生的毒性反应及其程度。
试验设两个剂量组，低剂量组；新雪颗粒0．8g／kg为临床成人日服用量的16倍。
【总页数】4页(P30-33)
【作者】刘月红;仲华;张颖;蔡东辉
【作者单位】沈阳东昂制药有限公司,110043
【正文语种】中文
【中图分类】R285.5
【相关文献】
1.参麦冻干粉针动物长期毒性试验的血液生化指标观察 [J], 陈建华;蔡莉;余焰;梁华;王瑜;张洁;林祖玉;李平
2.灵芝孢子粉胶囊动物长期毒性试验资料 [J], 王伟洁;雷红莉
3.灭痔胶囊动物长期毒性试验研究 [J], 孙正华;涂旭光
4.温经颗粒动物长期毒性试验 [J], 胡丽萍;张惠颖;马杰
5.镇痫丸长期毒性动物试验及临床观察 [J], 赵欣;余明;薛庆林;王长平
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脑灵素胶囊的急性毒性和长期毒性实验观察
脑灵素胶囊的急性毒性和长期毒性实验观察金凤;文国容;邓江;聂晶;石京山【期刊名称】《遵义医学院学报》【年(卷),期】2002(025)005【摘要】目的观察脑灵素胶囊在小鼠的急性毒性和大鼠的长期毒性.方法急性毒性:每次按1.05g/kg次-1给小鼠灌胃脑灵素,每天2次,共7d,观察小鼠的一般活动情况及死亡数;长期毒性:按1.75g/kg给大鼠灌胃脑灵素,每天1次,连续4wk,观察记录大鼠的一般情况及体重变化.第4周处死动物,取血样测定肝、肾功能,并计算重要脏器系数,取肝、脑、心、肾组织进行病理学检查.结果急性毒性实验:1wk内小鼠活动正常,无一小鼠死亡.长期毒性实验:在所给剂量和用药时间,脑灵素无明显的毒性反映,给药组的体重变化、肝肾功能测定与对照组比较无明显差异,病理学切片检查也未见明显病理形态学改变.结论脑灵素对肝、脑、心、肾等重要器官无明显的毒副作用.【总页数】3页(P405-407)【作者】金凤;文国容;邓江;聂晶;石京山【作者单位】遵义医学院,药理学教研室,贵州,遵义,563003;遵义医学院,药理学教研室,贵州,遵义,563003;遵义医学院,药理学教研室,贵州,遵义,563003;遵义医学院,药理学教研室,贵州,遵义,563003;遵义医学院,药理学教研室,贵州,遵义,563003【正文语种】中文【中图分类】R965.3【相关文献】1.克方的急性毒性和长期毒性实验研究 [J], 张光际;杨凡;时乐;尹莲;徐立2.葛根总黄酮的急性毒性及长期毒性实验 [J], 王庆端;江金花;孙文欣;夏薇3.阿魏海螵蛸软胶囊的急性毒性和长期毒性实验研究 [J], 王亚勇;马桂芝;王忠;滕亮4.镇痫丸长期毒性实验观察 [J], 赵欣;余明;薛庆林;王长平5.羚羊角塞长期毒性实验的病理学观察 [J], 李武营;王建军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则
指导原则编号：【Z】G P T3-1中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月十八日目 录一、概述 (1)二、长期毒性研究的一般原则 (2)三、长期毒性研究的基本内容 (2)（一）试验管理 (2)（二）受试物 (3)（三）试验动物 (3)（四）给药途径 (4)（五）给药频率 (4)（六）给药期限 (4)（七）给药剂量 (5)（八）观察指标 (6)（九）观察指标的时间和次数 (8)（十）结果及分析 (8)（十一）综合评价 (9)（十二）其他考虑 (10)四、不同情况的中药、天然药物长期毒性研究的一般要求 (10)五、参考文献 (12)六、附录 (13)七、起草说明 (16)八、著者 (20)中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则一、概述长期毒性研究（重复给药毒性研究）是反复多次给药的毒性试验的总称，描述动物重复给予受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
长期毒性研究的主要目的应包括以下五个方面：①发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围；④提示临床试验中需重点监测的安全性指标；⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的受试物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。
中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性低的特点。
但是，中药的低毒和无毒是相对的，正因为对中药的毒性认识不足，使得研制者对中药新药的非临床安全性评价重视程度不够。
当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，实际上很多中药、天然药物新药已不同于传统意义上的中药，因此对其临床前安全性评价应给予足够的重视。
目前，在中药、天然药物新药申报资料中，长期毒性研究存在的问题比较多，而长期毒性研究试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征不能达到试验目的，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。
第5章-镇静催眠药和抗癫痫药
CH3O H
CH3CH2CH2CH
N
S
C2H5
N H
O
CH3O H
CH3CH2CH2CH
N
O
C2H5
N H
O
巴比妥类及同型药物
构效关系
N上有烷基取代的巴 比妥类代谢的另一途 径是N－脱烷基。这 种代谢发生比较缓慢， 而且排出也比较缓慢， 所以一般是长效的催 眠药。
O C6H5
C2H5 O
H N
O N
抗癫痫药物分类
一、巴比妥类及其同型物 二、二苯并氮杂卓类 三、GABA类似物 四、脂肪羧酸类 五、其他结构类药物
一、巴比妥类及同型药物
R1
O
6
1 NH
R2
5 O
4
2
NH 3
O
第一代催眠药，由于长期用药 可产生成瘾性。用量大时可抑 制呼吸中枢而造成死亡，到 20世纪60年代初发展了第二 代苯并二氮杂卓类催眠药。目 前巴比妥类较少用于镇静催眠，
O
H3C C6H5 O
NH O
NH
H3C C6H5
H N NH2
OO
H3C C6H5
NH2 O
药代动力学性质
口服消化道吸收完全但较缓慢，0.5~1小时起效，一般 2~18小时达到峰值，吸收后分布于体内各组织，血浆 蛋白结合率为40%，脑组织为浓度最高，能透过胎盘 屏障。成人半衰期为50~144小时，小儿约为40~70小 时，约48%~65%的苯巴比妥在肝脏代谢，转化为羟基 苯巴比妥，会加速代谢，大部分与葡萄糖醛酸结合， 由肾脏排出，有27%~50的原型，可透过胎盘和分泌入 乳汁。
O R1 R2
X R3 N
O
结构类型
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ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ， ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｉ ｎ ｇ ａ ｎ ｉ ｍａ ｌ ｐ ｈ ｙ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｉ ｇ ｎ ｓ ，ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｒ ｏ ｕ ｔ ｉ ｎ ｅ ， ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ，ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ ａ ｎ ｄ ｍａ ｊ ｏ ｒ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｓ ， ｓ ｈ ｏ ｗ ｅ ｄ ｎ ｏ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｔ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｄ ｒ ｕ ｇ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｆ Ｐ ＞０ ． ０ ５ ） ． Ｃｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ Ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ３ ｔ ｏ ６ ｍｏ ｎ ｔ ｈ ｓ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ －
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【 Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】０ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｔ ｈ ｅ ｌ ｏ ｎ ｇ — ｔ ｅ ｒ ｍ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ Ｚ ｈ ｅ ｎ ｘ ｉ ａ ｎ ｐ ｉ ｌ １ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｍｉ ｃ ｅ ｗ ａ ｓ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｌ ｙ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ
组 比较 ， 差 异 均无 统计学 意 义 （ Ｐ ＞０ ． ０ ５ ） 。 结 论 通过 ３ ￣ ６个 月 的 动 物 试 验 观 察 ， 镇 痫 丸 对 动 物 机 体 无 损 害 现 象
发生 及 毒性 反应 ， 为临 床用 药 安 全提 供 了可靠 的依据 ， 值得 临床 进 一 步观 察使用 。 【 关 键词１镇 痫丸 ； 癫痫 ； 血常规 ； 肝 肾功能 ［ 中图分 类 号】 Ｒ － ３ ３ 【 文献 标 识码】 Ａ 【 文章 编号】１ ６ ７ ４ － ４ ７ ２ １ （ ２ ０ １ ３） ０ １ （ ｂ） － ０ ０ ０ ５ — ０ ２
灌 胃， 在 ３、 ６个 月及 恢复 期 ， 各 组 分 别进 行血 常规 、 肝 肾功能 和 主 要脏 器病 理检 查 。 结果 各 组 动物 在 给药 期 间 和恢 复期 未 出现 毒性 反应 和 死 亡现 象 ， 各 给药 组 动物 体征 、 血常规 、 肝功能、 。 肾功能 和 主要 脏 器病 理 检查 与 对 照
ｄ ｉ ｄ ｎ ｏ ｔ ａ ｐ ｐ ｅ ａ ｒ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｒ ｄ ｉ ｅ ｄ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙ ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ．Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｅ ｘ ａ ｍｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
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２ ０ １ ３年 １月 第 ２ Ｏ卷第 ２期
・
论
著 ・
镇痫 丸长期毒性实验观察
赵 欣 余 明 薛庆林 王 长 平 ２ ５ ０ ０ ０ １ 山东 中医药大 学 第二 附 属医 院 ． 山东 济南
【 摘 要］目的 研 究 镇痫 丸 药 物 的长 期 毒性 。 方 法 将 大 鼠随 机 分 为 两组 ， 给药组 灌 胃给药 ， 对 照组 同体 积 的常水
ｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｗｏ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ，ｔ ｈ ｅ ｄ ｒ ｕｇ ｗａ ｓ ｇ ｉ ｖ ｅ ｎ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ａ ｌ ｌ ｙ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｄ ｕｇ ｒ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ， ｗｈ ｉ ｌ ｅ ｏ ｒ ｄ ｉ ｎ ａ ｒ ｙ ｗａ ｔ ｅ ｒ ｗｉ ｔ ｈ ｔ ｈ ｅ ｓ ａ ｍｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ｗａ ｓ ｇ ｉ ｖ — ｅ ｎ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ． Ｉ ｎ ３ ｒ ｄ ｍｏ ｎ ｔ ｈ ，６ ｔ ｈ ｍｏ ｎ ｔ ｈ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙ ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ，ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｅ ｘ ａ ｍｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｎ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｒ ｏ ｕ ｔ ｉ ｎ ｅ ，
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