2012他汀安全性再认识
他汀类药物安全性评价专家共识(全文)
他汀类药物安全性评价专家共识（全文）他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定。
但因其应用广泛，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道。
正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要。
2011年国内心血管病学和临床血脂学专家针对他汀与癌症风险、肾脏损害、新发糖尿病风险、肝脏损害和肌病等5个主要问题进行了仔细、认真地讨论，并将专家的主要观点集中发表在中华心血管病杂志2011年第3期上，这对国人正确使用他汀起到很好推动作用[1]。
2012年美国食品药物管理局（FDA）发布他汀类说明书需要修改的告示，再次引起人们关注他汀安全性[2]。
2013年10月中国食品药品监管总局（CFDA）发布修订他汀类药品说明书通知，进一步提醒中国医生和患者关注他汀安全性。
最近，美国脂质协会专题就他汀安全性问题发表更新版专家共识[3]。
他汀使用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题。
为此，专家组经充分讨论，针对目前他汀主要安全性问题及其处理对策达成如下共识。
一、他汀与肝脏安全性2012年FDA推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于"服用他汀的患者需常规定期监测肝酶"的规定。
2013年CFDA并未完全赞同FDA的建议，因此，中国医生仍应关注他汀肝脏安全性。
1．他汀引起肝脏损害的发生率：早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高存在相关性。
目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高。
在所有接受他汀治疗患者中，约1%～2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。
在一项包含9 360例药物警戒数据中，他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见[4]。
与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害[5]。
关于他汀类药物安全性的认识及评价
关于他汀类药物安全性的认识及评价他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平[1]。
自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力[2]。
他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]，为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。
由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处[5、6]，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。
此外，当前降脂治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均水平甚至低于平均水平的人群[7]。
这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用，因此，他汀类药物的安全性问题显得尤为重要。
1.影响安全性的相关因素药物目前全球绝大部分地区使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。
匹伐他汀（2003年）仅在日本和印度使用，西立伐他汀（1998年）因存在横纹肌溶解症的高风险而于2001年被召回[8]。
所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG-CoA还原酶，因此从本质上讲，尽管他汀类药物的特性及其降低LDL胆固醇的效应各有不同，但所有他汀类药物对脂质水平的作用都是相似的。
他汀类药物在肝脏中代谢，主要由细胞色素P450系统进行代谢，并可以和许多其他常用处方药相互作用[9]，影响这种相互作用的因素不仅包括他汀类药物的各自特性（其他机制），也还包括细胞色素P450系统中的遗传多态性。
大剂量他汀类药物疗效及安全性再认识
强化他汀治疗需要使用大剂量他汀
他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析* 只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C ≥50%的降幅
阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 他汀
瑞舒伐他汀 匹伐
*本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他 汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。
患者中,高剂量组占7.28%,对照组占7.09%.
D
19
Navarese EP et al.Am J Cardiol,2013
基于循证医学研究结果……
2012年2月28日，美国FDA要求所有他汀类 药物在说明书上增加关于“服用他汀类药物 可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化” 的警告
D
20
Rocco MB. Cleve Clin J Med, 2012;79(12):883-93.
• 开始他汀治疗的120天内这种肾功能的损害作用 最强
D
26
Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.
他汀治疗对认知功能的影响
• 随着他汀在临床上的广泛应用， 他汀对神经系统不良反应的报 道也逐渐增多，如
− 感觉异常
− 眩晕
D
9
2012年11月20日 发布
•血糖异常
– 血糖异常为他汀类新的不良反应
– 欧盟和美国药品监管部门先后对此风险进行了评估，并得出了相似 的结论，认为他汀类的使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和/或空 腹血糖水平升高存在较为明确的相关性
– 检索世界卫生组织药品不良反应数据库，截至2012年4月6日，我 国上市的8个他汀类药物中，有关血糖异常相关不良反应共计2540 例次，主要不良反应表现：高血糖、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病 加重、低血糖等
3-他汀类药物安全性再评价-part2
阿托伐他汀 80mg
男性及增龄
既往有 脑出血病史
2级以上高血 （BP>160/ 100mmHg）
Goldstein LB, et al. Neurology 2008;70;2364-2370
大样本的回顾性队列研究：颅内出血相关因素
Hackam DG, et al. Arch Neurol. 2012 Jan;69(1):39-45.
OR和95% CI
1
10
100
一项纳入31项随机对照研究的荟萃分析评估他汀治疗与脑出血风险 之间的关联
他汀治疗组更好
对照组更好
McKinney JS, et al. Stroke. 2012; 43(8):2149-56.
JUPITER研究——瑞舒伐他汀20mg与安慰剂的 出血性卒中无显著差异
P=0.44
SPARCL研究脑出血增加的认识
增加的绝对值很低 2.3--1.4=0.9; 55-33=22
发生率很低，基线的比例很低2.7~3.0
致死性卒中下降43%，非致死性卒中下降13% 所有冠心病事件下降42% 对于脑出血的患者LDL-C目标值 小于100mg/dl
脑卒中一级预防不支持
SPARCL研究提示增加脑出血相关的主要因素
1. Rätz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. 2. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.
主要经CYP450 3A4代谢的他汀与 CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度
2013SCVD新指南针对他汀安全性的推荐
推荐内容
• 可能修正使用更高他汀强度的额外特征包括，但不限 于：
他汀药物安全性新进展
他汀类药物是最经典，最有效的降脂药物，现已广泛的应用于心脑血管疾病的二级预防。
强化降脂的观念已逐渐深入临床。
他汀类药物潜在的肝脏、肌肉、肾脏安全性，也是在其有效降脂之外值得我们去关注的。
1 他汀的肝脏安全性2012年2月28日，美国食品药物管理局（FDA）首次提出在临床应用中，针对服用他汀的患者取消常规定期监测肝酶的规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时，才需要监测肝酶。
也就是说，他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑[1]。
上述建议，是参考了著名的GREACE研究肝功能亚组分析，得出“阿托伐他汀显著改善轻中毒肝损伤患者的肝功能”[2]的结论，在2006年由美国国家脂质协会肝脏专家小组（NLA）提出的意见[3，4]。
如此一来，就可以有效地避免了临床中过于关注肝酶升高而停用他汀，从而导致患者心脑血管事件危险性增加的现象。
2 他汀的肌肉安全性随着2001年西立伐他汀因肌毒性问题退市[5]；2011年，辛伐他汀的肌毒性受到FDA警告；2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制……这一系列，他汀药物的肌肉安全性问题，也引起了广泛的关注。
他汀类药物引起的肌肉相关不良事件包括肌痛，肌炎，横纹肌溶解等。
2011年，最新FDA 不良事件报告数据分析评估了四种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）的肌肉不良事件[6]。
结果提示，不同他汀的肌肉安全性并不相同：瑞舒伐他汀与肌痛强相关；辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。
而对44项阿托伐他汀高质量研究，共16495名患者的回顾性分析数据显示，无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生，仅1例患者CK升高>10*ULN，且不伴肌肉症状，最常见的肌肉不良反应为肌痛，发生率约为4%，既阿托伐他汀他汀肌肉安全性良好[7]。
2012年第二十三届“长城会”公布的阿托伐他汀在亚洲人群安全性临床研究[8]。
该研究入选58项涉及亚洲人的临床研究，其中6项为长期研究（中位随访3.1-4.9年）；52项为短期研究（中位随访4-72周）。
关于他汀类药物安全性的认识及评价
关于他汀类药物安全性的认识及评价他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平[1]。
自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力[2]。
他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]，为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。
由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处[5、6]，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。
此外，当前降脂治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均水平甚至低于平均水平的人群[7]。
这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用，因此，他汀类药物的安全性问题显得尤为重要。
1.影响安全性的相关因素药物目前全球绝大部分地区使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。
匹伐他汀（2003年）仅在日本和印度使用，西立伐他汀（1998年）因存在横纹肌溶解症的高风险而于2001年被召回[8]。
所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG-CoA还原酶，因此从本质上讲，尽管他汀类药物的特性及其降低LDL胆固醇的效应各有不同，但所有他汀类药物对脂质水平的作用都是相似的。
他汀类药物在肝脏中代谢，主要由细胞色素P450系统进行代谢，并可以和许多其他常用处方药相互作用[9]，影响这种相互作用的因素不仅包括他汀类药物的各自特性（其他机制），也还包括细胞色素P450系统中的遗传多态性。
理性看待他汀的安全性课件
CARE按肾功能状态进行的亚组分析
Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605- 13
肾功能减退快于安慰剂
p<0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 (包括短期与长期治疗组)
易致肌病的情况
中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志， 2007 ，35 ：390
他汀类药物治疗相关的肌病入 肌痛 – 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力入 肌病 – 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸 激酶(CK)超过10倍正常范围上限入 肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激 酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于 他汀单药治疗，多见于合并用药入 骨骼肌溶解(rhabdomyolysis) – 一种急性的，可能会 致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和 肌红蛋白尿症危险因素. CYP 450 介导的药物－药物相互作用. 降脂治疗药物联合使用
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
l 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者– 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理l 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者– 轻度增加，无需停药– 半月内连续两次> 3xULN，减量或换药l 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀l 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷
5 mg10 mg20 mg40 mg安慰剂n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg)
短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化
瑞舒伐他汀对肾功能的维持
中国他汀安全性评价专家共识重点解析
小结 正如共识所指出的，他汀的不良反应非常重要。他汀所产生的不良反 应不仅与个体遗传基因有关，也与患者合并疾病、同时服用的药 物(或食物)所产生的相互作用关系密切。为了尽可能降低他汀不良 反应发生率，在临床实践中，正确制定安全有效的他汀治疗策略 尤为重要。
图 伴中度CKD患者接受瑞舒伐他汀20mg 治疗显著降低心血管疾病发生风险
肾功能不全患者的他汀剂量问题
2013 KDIGO指南推荐根据随机对照研究中获益的方案进行他汀剂 量的选择，其中，对于轻中度CKD患者，所有他汀均无需调整剂量; 对于重度CKD患者，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均 需调整剂量(表)。
中国他汀安全性评价专家共识 重点解析
导读
他汀因肝酶升高导致的停药或减量会影响患者治疗效果，临床在 启用他汀治疗时应尽可能考虑患者情况，选择合适的他汀。为了 尽可能降低他汀不良反应发生率，在临床实践中，正确制定安全 有效的他汀治疗策略尤为重要。
他汀的良好降脂疗效和心血管获益已被指南和大量证据反复证实， 但因应用广泛，其安全性也不断被讨论，为了使中国医生正确认 识和处理临床应用中出现的他汀不良反应，中国他汀类药物安全 性评价工作组于近期发表了《他汀类药物安全性评价专家共识》 (下简称“共识”)，阐述了目前他汀类药物的主要安全性问题及其 处理对策。本文予以介绍和解读。
他汀在 CKD 患者中的应用
现有研究显示：他汀可显著减少中度CKD患者的死亡率 和心血管事件发生率，但对重度CKD或透析患者不能带 来获益或少有获益，对于轻中度CKD[估计肾小球滤过率 (eGFR)30-90 ml/(min·1.73 mm2)]患者，2013 改善全球肾 脏病预后组织(KDIGO)指南明确指出，CKD是冠心病的等 危症，均需接受他汀治疗以降低心血管疾病风险、延缓 终末期肾病进展。JUPITER研究中伴中度CKD患者亚组分 析显示，瑞舒伐他汀20 mg平均随访1.9年，相对于安慰 剂可显著降低轻中度CKD患者心血管终点事件发生率 (图)，且安全性与安慰剂相当，该研究为他汀在中度 CKD患者获益和安全性提供了有力证据[J Am Coll Cardiol 2010,55(12):1266]。
他汀类药物安全性研究进展
影是PCI的基础，IVUS和FFR提供的信息，是判断冠脉临界病变的严重程度及选择治疗策略的重要参考依据。
临界病变的介入治疗策略选择受多方面的因素影响。
PCI不仅是减轻症状，重要的是预防将来的临界病变斑块破裂导致的心脏不良事件，从这方面讲FFR和IVUS的价值有限。
稳定性临界病变没有心肌缺血的证据，建议推迟介入手术。
在重要血管的重要节段例如左主干或前降支近端的不稳定临界病变斑块，无论有无心肌缺血症状，建议介入治疗处理。
非左主干和前降支的临界病变如为不稳定斑块，没有缺血证据的患者，建议结合IVUS、FFR、病变血管供血范围、病变的位置、病人的危险因素等综合判断，但介入治疗可能优于药物治疗。
6参考文献［1］Stone GW，Ellis SG，Cox DA，et al．One-year clinical results withthe slow-release，polymer-based，paclitaxel-eluting TAXUS stent：theTAXUS-IV trial．Circulation，2004，109：1942-1947．［2］Glaser R，Selzer F，Faxon DP，et al．Clinical progression of inciden-tal，asymptomatic lesions discovered during culprit vessel coronary in-tervention．Circulation，2005，111：143-149．［3］Latacz P，Rostoff P，Gackowski A，et al．Comparison of the efficacy and safety of pharmacological treatment versus percutaneous coronaryangioplasty in patients with intermediate coronary artery lesions．Kar-diol Pol，2009，67（8A）：1004-1012．［4］Hong MK，Mintz GS，Lee CW，et al．A three-vessel virtual histology intravascular ultrasound analysis of frequency and distribution of thin-cap fibroatheromas in patients with acute coronary syndrome or stableangina pectoris．Am J Cardiol，2008，101：568-572．［5］Stone GW，Maehara A，Lansky AJ，et al．A prospective natural-his-tory study of coronary atherosclerosis．N Engl J Med，2011，364：226-235．［6］de la Torre Hernandez JM，Herna？ndez Hernandez F，Alfonso F，et al．Prospective application of pre-defined intravascular ultrasound cri-teria for assessment of Intermediate left main coronary artery lesionsresults from the multicenter LITRO study．J Am Coll Cardiol，2011，58：351-358．［7］Bech GJW，De Bruyne B，Pijls NHJ，et al．Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary ste-nosis：a randomized trial．Circulation，2001，103：2928-2934．［8］Tonino PA，De Bruyne B，Pijls NH，et al．Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention．NEngl J Med，2009，360（3）：213-224．［9］Ben-DorI，Torguson R，Gaglia MA Jr，et al．Correlation between frac-tional flow reserve and intravascular ultrasound lumen area in interme-diate coronary artery stenoses．EuroIntervention，2011，7（2）：225-233．［10］Nam CW，Yoon HJ，Cho YK，et al．Outcomes of percutaneous cor-onary intervention in intermediate coronary artery disease．J Am CollCardiol Intv，2010，3：812-817．（收稿日期：2011-09-02）（编辑：王宝茹）·综述·他汀类药物安全性研究进展陈锐、王昊天综述，张抒扬审校摘要他汀类药物是治疗心血管疾病的一线用药，它的不良反应主要表现在肝、肾、骨骼肌的损害以及近年来关注的增加癌症和糖尿病发生率。
强效他汀—安全篇
•
用法用量
– 口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考 虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水 平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。
良好耐受，源自GALAXY
LDL-C水平不高但心血管风险高的患者
JUPITER
高胆固醇血症患者
STELLAR、METEOR、ECLIPSE
有冠状动脉疾病证据的患者
ASTEROID、ORION、COSMOS、SATURN
糖尿病患者
MERCURY I、MERCURY II、PULSAR、 XPLORER、POLARIS
Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.
肾脏安全性
可定®对eGFR的影响与阿托伐他汀相似
URANUS研究
• 所有人群 中度肾功能不全患者 （基线eGFR< 60 mL/min/1.73m2） •
P>0.05 P>0.05 100 eGFR （ mL/min/1.73m2） 80 所有他汀治疗与基线相比:P<0.0001 P=0.73
CV-1106-CR-0187 , 有效期至2012年安全性
肝脏 安全性
肾脏 安全性
肌肉安全性
他汀治疗相关肌毒性的危险因素
高水平或提高他汀的剂量
与CYP450 抑制剂发生药代动力 学相互作用，导致他汀活性成分 水平的提高 与其他肌毒性药物发生药效学相 互作用，导致额外的不良效应 女性、 老年人(尤其是年龄>65岁) 肾功能不全、甲状腺机能减退
Toyama K,et al. atherosclerosis.2011.02.050
他汀的安全性
严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因 素，如剧烈运动、肌肉损伤等。
3、他汀类药物与肝损害
他汀诱导的肝酶异常的特点：
发生率约1%～2% 多发生在开始用药的3个月之内 多为一过性，且呈剂量依赖性 在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。 持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。
对SEAS试验的评论
SEAS试验中癌症发生率与死亡率的增加的确切原因 尚有待于进一步分析探讨
对以上结果不论我们采取拒绝或接受的态度均应慎重 考虑。
J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409
最近发表的活性药物对照研究，以及 Lancet发表CTT分析一致显示：
他汀治疗在显著降低心血管死亡率和事件发生 率同时： 不会增加非心血管死亡率 不会增加自杀、癌症和老年痴呆 显著降低缺血性卒中，不会增加脑出血
2008年SEAS研究：旨在观察与安慰剂相比，无症状性主狭患者应用依
折麦布/辛伐他汀强化降脂可否改善其心血管预后。 共入选1873例，采用双盲随机化对照设计。随机分配接受依折麦布/辛伐 他汀（10/40mg/日）或安慰剂治疗，平均随访4年。 结果显示，与安慰剂组相比，治疗组LDL-C水平降低76mg/dl（降幅 61℅），但两组之间主要复合终点事件（由心血管死亡、主瓣置换术、非 致死性心梗、主瓣狭窄进展导致充血性心衰、CABG、PCI、因不稳定性 心绞痛住院与非出血性脑卒中所组成的复合终点）发生率无差异，两组间 主动脉瓣膜事件发生率亦无差异。 然而，依折麦布/辛伐他汀组患者癌症事件发生率显著高于安慰剂组，其 癌症死亡亦高于安慰剂组。 本研究显示，虽然依折麦布/辛伐他汀可以显著降低LDL-C水平，但并不 能延缓无症状性主狭窄患者的病情进展，反而增加了癌症发生率以及癌症 相关性死亡率，提示我们应该更为谨慎的对待依折麦布或依折麦布/辛伐他 汀联合用药的安全性。
从机制探讨他汀疗效与安全性
抗炎作用：他汀类药物具有抗炎作 用，可以减轻炎症反应对血管的损 害，从而延缓动脉粥样硬化的进程。
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
稳定斑块：他汀类药物可以稳定斑 块，减少斑块破裂和血栓形成的风 险，从而降低心肌梗死和脑卒中的 发生率。
改善内皮功能：他汀类药物可以改 善内皮功能，增加内皮细胞的再生 和修复能力，从而减少动脉粥样硬 化的风险。
他汀疗效与安全性
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汇报人：
目录 /目录
01
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04
他汀类药物的 安全性
02
他汀类药物的 作用机制
05
他汀类药物的 合理使用
03
他汀类药物的 疗效
06
他汀类药物的 疗效与安全性 评估
01 添加章节标题
02 他汀类药物的作用机制
肌肉毒性：他汀类药物可能导致肌肉损伤，出现肌痛、肌无力、横纹肌溶解等症状
肾损害：他汀类药物可能导致肾脏损伤，出现肾功能异常、肾衰竭等症状 血糖异常：他汀类药物可能导致血糖升高或降低，出现糖尿病、低血糖等症状
05 他汀类药物的合理使用
个体化用药方案
根据患者情况制定方案：根据患者的年龄、性别、病情等因素，制定适合患者的用药方案 考虑药物相互作用：注意他汀类药物与其他药物之间的相互作用，避免不良反应的发生 调整剂量：根据患者的反应和病情变化，及时调整药物剂量，确保治疗效果 长期使用：他汀类药物需要长期使用才能发挥降脂作用，患者需坚持使用并定期进行检查
抗炎作用
抑制炎症反应： 他汀类药物可以 抑制炎症反应， 减轻炎症对血管 内皮细胞的损伤， 从而降低心血管 疾病的风险。
再议他汀类药物安全性问题
再议他汀类药物安全性问题
他汀类药物副作用的风险较低，对大多数人来说，服用他汀类药物的获益大于风险。
患者报告的最常见副作用是肌肉酸痛和疼痛，对所有目前的最高推荐剂量他汀类药物应用进行多项双盲随机对照研究的分析结果表明，不超过1%的患者会出现可能由他汀类药物引起的肌肉症状。
此外，他汀还有“反安慰剂（nocebo）效应”。
即患者感受到的他汀不良反应，如肌痛和无力，其实是听说他汀不良反应的传言，从而感到自己也有类似症状。
此时可尝试减少他汀的剂量，或更换其他种类的他汀，评估患者的症状是否有所改善。
但即便如此，弄清楚患者出现症状的原因可能很困难。
他汀类药物治疗可能会略微增加患糖尿病的风险，仅与每年0.2%的2型糖尿病发生风险相关。
使用他汀类药物者首次出血性卒中的风险并未增加，但是对已经患有由动脉破裂引起的卒中的人群，其出血性卒中风险可能略有增加。
同时也发现几乎没有证据表明他汀类药物与肝损伤、神经系统疾病、周围神经病变、白内障、肌腱断裂等可能副作用病症相关。
他汀类药物的安全性及对策
肝脏损害
5.应对措施：
如果病人以前没有肝炎等肝脏疾病的病史，同 时没有症状，转氨酶的升高幅度在3倍正常高值以 下（120U）。这时，不应该停用他汀类药物，正 确的做法是密切观察。如果转氨酶水平一直在 120U以下，那么就继续服药，不用管它。
肝脏损害
5.应对措施：
如果转氨酶明显升高，超过三倍正常高值， 可以减量或者停药，因为他汀的肝脏损害是和剂 量相关的，剂量越大，发生几率就越大，减量可 以减少风险。同时服用护肝药物，待转氨酶正常 后，可以考虑换用其他一种他汀药物。
5.肿瘤
• Lutski等回顾性研究发现，持续使用他汀类药物与总 体癌症风险下降尤其造血系统恶性肿瘤风险下降相关 。
• 该队列研究结果表明，校正各种混杂因素后，持续他 汀类药物治疗与所有部位和特异部位癌症风险之间呈 负相关。与非持续使用者比较，持续使用他汀类药物 时间越长的患者癌症风险越低。此结果与一些小规模 的研究结果类似，即使用他汀类药物者癌症风险更低 。具体部位肿瘤分析发现，持续使用他汀类药物与自 血病和淋巴瘤(大部分为非霍奇金淋巴瘤)的长期风险 显著降低相关。
5.肿瘤
• Dale等 筛 选了8934篇文献，最后有27篇文献符合 Meta标准，包含26个研究86936例参加者，有6662 例癌症事件和2407例癌症死亡。既未发现他汀类药能 减少癌症(包括任何特定的癌症)发生，也未发现能降 低癌症死亡。无论是亲水性或亲脂性他汀类药，无论 是天然他汀类药，或者人工合成他汀类药，对肿瘤发 生都没有影响。因此，他汀类药对癌症和癌症死亡风 险都呈中性效应，他汀类药对特定癌症没有影响，不 同他汀类药也不影响癌症发生危险性。
1.定义
2.发病率
3.发病机制 4.危险因素 5.临床表现 6.临床检测 7.应对措施
浅析我院他汀类药物在临床用药中的安全性和合理性
浅析我院他汀类药物在临床用药中的安全性和合理性摘要】目的:浅析我院他汀类药品在临床使用药物当中的合理性与安全性。
方法：对我院2011年1月至2012年8月期间检查服用过他汀类药品的142例患者实行研究，将他们分成研究组与对照组，每组71例。
对照组为较大的剂量，研究组为常规的剂量。
结果：医治过后，患者血清的LDL-C上均有所下降，但两组之间的差异具有没有统计学意义（P＞0.05）。
研究组在肌损害与肝功能方面上均优于对照组，组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论：他汀类药品在常规的剂量下可以有益于下降血脂的指标，有效避免发生肌损害与肝功能的异常。
在服用的时候应该充分的考虑到药品的利弊，安全且合理的选择药品，并及时的实行监测，提升患者生活的质量。
【关键词】安全性；合理性；他汀类药品【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）10-0080-02伴随社会的不断发展，中国也慢慢的进入了老年化的社会，发生心脑血管病症的几率正在不断升高，已经给人们的生存与生活的质量造成了影响。
伴随医学系不断的研究与发展，临床上大规模的实验与强化降脂的医治效果与安全性的结果公布，他汀类药品变成了最有效的降低血脂药品，已经成为临床上防止心血管疾病的基本用药[1]。
本文对我院2011年1月至2012年8月期间服用过他汀类药品的142例患者实行研究，并对其使用药物的安全性与合理性实行了分析，取得了满意的成果，现将报告如下。
1.资料与方法1.1 一般资料此次142例患者均为我院2011年1月至2012年8月期间收治，将他们分成研究组与对照组，每组71例。
研究组患者中，男性患者41例，女患者30例，年龄44～82岁，平均（57.3±3.1）岁；对照组患者中，男性患者45例，女性患者26例，年龄42～80岁，平均（57.1±3.5）岁。
患者都空腹实行了血脂的检查，其血清的总胆固醇（TC）、高密度的脂蛋白（HDL）、低密度的脂蛋白胆固醇(LDL-C)与三酰甘油（TG）(都有着不同水平的上升，LDL-C的水平超出3mmol/L。
他汀的再认认识(下)
他汀的再认识（下）北京协和医院（西院）徐南图服用他汀注意事项4S试验以来，历经20多年的众多大型临床实践证明，当今市场上的各种他汀制剂是安全的。
为了避免可能发生的重要副作用，应注意：1、对于初次服药患者应常规宣讲有关他汀的基本知识。
2、用量个体化，不宜为了追求高效盲目提倡大剂量。
非紧急情况，建议以小剂量开始，逐步增加剂量。
3、用药前常规检查肝肾功能，在确认没有活动性肝病、严重肾病或服药过敏史、重要副作用史等禁忌证情况下，多数学者建议服用后1～3月时监测一次肝功能，如转氨酶正常，以后不必再重复或常规定期监测肝功能。
除非增加剂量或出现黄疸、肝脏肿大、疲乏、虚弱无力，食欲不振、右上腹疼痛等症状时，需再次检测肝功能，评估后按需及时停药。
增加他汀剂量后则应在服用后1～3月时再监测一次肝功能。
4、国际上建议服药后转氨酶增加至≥正常值3倍是减药停药指征，作者认为转氨酶增加≥正常值2倍时，考虑根据病情裁定继续服药或减药观察。
5、转氨酶轻度增高、慢性非活动性肝病、代偿期肝硬化、肝移植、肝癌、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者均可安全地应用他汀，不仅不加重肝损害，并且能改善肝功能。
6、用药过程中常规定期询问患者，如发生肌肉疼痛、褐色尿（血红蛋白尿）或原因不明乏力等症状，应及时加做血CK和Cr，当CK值大于或等于10倍及Cr异常增高时，可以确诊为肌病，是停药的绝对指征。
CK值增加小于10倍时，则根据病情决定停药或减药。
停药或减药后，几周内肌肉疼痛症状和CK水平多数自动恢复正常。
7、口服依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀时，如同时服用同样依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的贝特类药物、烟酸、地平类降压药、氯吡格雷、地高辛、华法林、胺碘酮以及大环内酯类抗生素、抗真菌药时，应减少他汀剂量，应和他汀错时服用，并密切观察肌肉和肝脏的副作用。
8、西柚汁等饮料会增加血内他汀的浓度。
他汀安全性的认识
他汀安全性的认识引言他汀是一类常用的降脂药物，被广泛应用于治疗高胆固醇和高血脂症。
然而，与任何药物一样，他汀药物也存在一定的安全性问题。
本文将介绍他汀药物的安全性，并提供相关建议以求合理使用。
他汀的作用机制他汀药物通过抑制羟甲戊酸还原酶（HMG-CoA还原酶）的活性，阻断胆固醇合成的关键酶的作用，从而降低体内胆固醇的水平。
这种作用被认为是通过增加体内低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，促进LDL的清除，从而达到降低血脂的效果。
他汀的常见副作用肝脏损害他汀药物可能导致肝脏损害，尤其是当药物剂量较高或与其他药物相互作用时。
一般来说，他汀引起的肝脏损害相对较少见，但仍需密切监测肝功能指标。
如果患者出现肝功能异常，应及时停药并咨询医生。
肌肉痛和肌肉损伤肌肉痛和肌肉损伤是他汀药物的常见副作用，尤其是在高剂量使用时。
这种副作用可能导致肌肉无力、疼痛和肌肉酶水平的升高。
如果出现这些症状，患者应立即停药并告知医生。
其他副作用除了上述两种常见副作用外，他汀药物还可能导致其他不良反应，如消化系统反应（恶心、腹泻等）、睡眠困扰、头痛等。
这些副作用大多数是轻度和暂时的，一般不需要特殊处理。
他汀的安全性建议个体差异每个人对他汀药物的耐受性和敏感性不同。
因此，在使用他汀药物之前，医生应评估患者的个人风险，并根据患者的具体情况调整药物剂量。
合理使用剂量他汀药物的剂量应根据患者的具体情况进行调节。
对于绝大多数患者来说，使用标准剂量的他汀药物已经足够达到降脂效果，因此没有必要过度使用。
注意药物相互作用他汀药物可能与其他药物相互作用，导致药效增强或副作用增加。
因此，在使用他汀药物时应告知医生正在使用的其他药物，以便医生进行合理调配。
定期监测患者在使用他汀药物期间，应定期检查肝功能指标和肌肉酶水平，以便及时发现潜在的副作用。
如果出现异常情况，应立即告知医生并进行必要的调整和治疗。
非药物治疗的补充除了他汀药物，患者还应采取健康的生活方式和饮食习惯，如适量运动、低脂饮食、戒烟等，以帮助控制血脂水平，并减少依赖药物治疗的需要。
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非本次更改FDA引用文献
不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢
他汀类药物
来源 消旋体 前体药物 吸收(%) 肝脏排泄(%) 生物利用度(%) 食物对生物利 用度的影响(%) 蛋白结合率(%) 达峰时间 半衰期 肾脏排泄(%) 剂量范围(mg) 代谢主要涉及 的CYP亚型
匹伐他汀
合成 否 否 80 NA ＞60 无 96 0.5-0.8 11 ＜2 1-4
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息， 是基于以下多篇文献数据
涉及的他汀类 相关文献 增加新发糖尿病发生风险 普伐 他汀 阿托伐 他汀 瑞舒伐 他汀 辛伐 他汀 洛伐 他汀 氟伐 他汀 西立伐 他汀
避免与下列药物合用 环孢菌素 吉非罗齐 与下列药物合用，剂量不超过20mg/天 达那唑 地尔硫卓 维拉帕米 与下列药物合用，剂量不超过40mg/天 胺碘酮 避免大量饮用葡萄柚汁 (>1夸脱/天)
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
本次更改FDA引用文献
阿托伐他汀
合成 否 否 30 ＞70 12 有(↓13) ＞98 2.0-4.0 11-30 2 10-80 CYP 3A4
氟伐他汀
合成 是 否 98 68 10-35 有(↓15-25) ＞98 0.5-1.5 0.5-2.3 6 20-80 CYP 2C9
洛伐他汀
微生物 否 是 31 ＞70 ＜5 有(↑50) 96-98.5 2.8 2.5-3.0 30 10-80 CYP 3A4
• 更改内容
– 添加洛伐他汀与其他药物间的相互 作用、禁忌及剂量限制的信息
•
涉及他汀
– 洛伐他汀
既往洛伐他汀说明书
新洛伐他汀说明书
禁忌与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 泊沙康唑 波普瑞韦 普拉瑞韦
避免与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 与下列药物合用，剂量不超过20mg/天 吉非罗齐 其他贝特类药物 环孢菌素 达那唑 降脂药尼克酸剂量 (≥1g/d) 与下列药物合用，剂量不超过40mg/天 胺碘酮 维拉帕米 避免大量饮用葡萄柚汁 (>1夸脱/天)
2012他汀安全性再认识
解放军总医院 叶平
2012年2月FDA 对他汀类药物的美国说明书 做了统一更新，并发布新闻
• 他汀类药物在美国更新的说明书于2012年2月28日正式生效
• 本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定 他汀药物 • 本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后 要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统 性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批 准药物的说明书
FDA对他汀药物说明书更新的主要内容
撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求
更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增 有关他汀认知方面的信息 没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于 洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症
• 病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1
– – 患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术 用药情况：洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑100mg BID
普伐他汀
瑞舒伐他汀
辛伐他汀
半合成 (源于微生物) 否 是 65-85 78-87 ＜5 无 ＞95 1.3-2.4 1.9-3.0 13 5-80 CYP 3A4
半合成 合成 (源于微生物) 否 否 37 66 17 有(↓30) 43-54 0.9-1.6 0.8-3.0 60 5-40 CYP 3A4 极少 否 否 50 90 20 无 88 3 20 10 5-80 CYP 2C9 极少
硝苯地平
尼莫地平 地尔硫卓 维拉帕米
沙格列汀 那格列奈 吡格列酮 瑞格列奈
1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7. 2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547. 3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.
FDA声明：洛伐他汀的标签需更新 与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制
洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险， 不能与特定药物合并用药，或需减少剂量， (详见洛伐他汀 剂量限制)
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
FDA声明：他汀类药物需增加可能引起 可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息
在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知 方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这 些小的风险增加
>3xULN 2%-3%（大剂量他汀治疗） ALT>5xULN（PPP） 0.5% ALT>9xULN（PPP） 0.2%
GRACE肝功能亚组结果： 他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件
P=0.0074
心血管终点事件数/100病人年
未接受他汀 接受他汀
68%
（p<0.001）
39%
（p<0.001）
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于 国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶
国家脂质协会肝脏专家小组
对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测
尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀可能引起的明显 肝损伤
CYP 2C9 极少
Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.
FDA对他汀药物说明书更新的主要内容
撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求
更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增 有关他汀认知方面的信息 没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整
2006年中国乙肝流行病学调查
12 10
10.5 8.6 5.4 3.2 1.0 1.4 8.5 8.9
HBsAg (%)
8
10-
15-
20-
30-
40-
50-59
非本次更改FDA引用文献
CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61(1):6-9.
• CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导 致肌病和横纹肌溶解症1 经CYP450 3A4代谢的药物
降脂药2 抗凝药2 抗心律失常药2 降压药2 卡维地洛 降糖药3-4
阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀
氯吡格雷 华法林 阿加曲班 西洛他唑
奎尼丁
普罗帕酮 胺碘酮
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
FDA对他汀药物说明书更新的主要内容
撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求
更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增 有关他汀认知方面的信息 没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整
Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.
本次更改FDA引用文献
他汀总体肝脏安全性良好
他汀引起肝酶增高特点
剂量依赖性 引起严重肝酶升高
肝酶升高水平 1-3xULN
发生率 >20% (临床试验结果) <1%（常规剂量他汀治疗）
发生率低，多数 <3xULN 一过性增高：多发 生开始治疗或增加剂 量的头3个月 绝大多数为孤立性 无症状转氨酶增高 与肝功能衰竭无明 确关系
FDA声明： 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求
已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。 新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行 监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法 预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效
考虑到肝脏安全性， 应尽量避免使用超大剂量的他汀
持续提高ALT >3 × ULN 的发生率 (%)
3倍
13倍
11倍
瑞舒伐他汀
数据来自各个他汀的产品说明书和一项针对13项研究，共49,275例患者进行的荟萃分析
Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695. 非本次更改FDA引用文献
P=0.001
P=0.003 P=0.01
与基线相比，三组P<0.0001
0 6 12 18 24 30 36
月
月 月
Lancet 2010; 6376:1916.
但中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注
• 1992年，中国肝炎血清流行病学调查发现：1-59岁人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 率为9.8%，则约有1亿2千万的中国人携带HBsAg，2千万人患有慢性乙肝