“双打击”B细胞淋巴瘤的研究进展
B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？
近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。
那么，B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？Q：目前，我国淋巴瘤治疗领域取得了诸多进展。
能否请您介绍一下，靶向治疗对于淋巴瘤患者的治疗有何价值？靶向治疗有广义的和狭义之分。
淋巴瘤的广义靶向治疗（包括单克隆抗体、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂等）在淋巴瘤领域取得了诸多进展，丰富了淋巴瘤的治疗手段，同时显著改善了淋巴瘤患者的疗效。
下面就淋巴瘤广义的靶向治疗进展进行介绍。
首先，在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的发展，丰富了抗体类药物的种类。
其次，在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂，其单药在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病中取得了显著疗效。
但目前的小分子药物并不是对所有淋巴瘤类型均有效，例如，最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病涉及到的信号通路较多，只是单一的针对于某些通路的小分子靶向药物可能难以完全克服DLBCL的发生发展，以及耐药情况发生。
此外，靶向PD-1、PD-L1，包括目前正在开发的靶向CD47的免疫检查点抑制剂及细胞免疫治疗也正在开发研究中。
随着对疾病本质认识的提高和靶向药物的应用，某些淋巴瘤已经可以实现“Chemo-free”（无化疗）的治疗模式。
但需要注意的是，相比于传统化疗方案，靶向治疗并不是没有毒性或毒性较低，各类药物都有不同的不良反应谱，因此在应用中不要忽视毒性反应的预防监测和管理。
在哪类疾病中哪些药物更有效、单药还是联合用药更好、不同的药物之间毒副反应有无叠加等问题都需要密切关注。
Q：目前，双特异性抗体已经成为淋巴瘤研究的热点。
双特异性抗体在淋巴瘤治疗领域中的研究进展？双特异性抗体是靶向细胞表面抗原的一种抗体，相比于单克隆抗体，其治疗效果较好。
第一个比较成功的双特异性抗体——靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗在急性淋巴细胞白血病取得了显著的疗效，且在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也有一定应用。
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
高中低三个危险度分层： 高危包括：双打击患者（检测 MYC异位伙伴基因为IG ）和双表达患者（ 伴随基因异位：检测MYC异位伙伴基因为IG ）； 中危包括：双打击患者（检测 MYC异位伙伴基因为非IG ）和双表达患者（ 不伴MYC基因异位）； 低危包括：双打击患者（但无双表达）和非双表达患者；
Double Hit vs. Double Expressing aggressive B-cell lymphomas – Key Points
双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：
Chan YC BJH 2014
DHL and DPL in aggressive B-cell lymphoma
匹兹堡大学和安德森研究中心对１８７例患者进行分析证实myc/bcl-6预后相对较好
DH 患者中myc/bcl-6 预后要比myc/bcl-2和ＴＨＬ要好，而且随着ＩＰＩ分值的升高， myc/bcl-6对比myc/bcl-2的比例降低。
Erika M. Moore, et al．Am J Surg Pathol 2017;41:1155–1166
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双重打击淋巴瘤临床指南
双重打击淋巴瘤临床指南简介双重打击淋巴瘤（DHL）代表高度侵袭性B细胞淋巴瘤的一个亚型，其特点是具有经常发生的影响MYC和BCL2和／或BCL6的细胞遗传学重排。
最近的研究将这个概念扩展到包括MYC/BCL2蛋白双表达的淋巴瘤。
大约有5–10%的弥漫大B 淋巴瘤是细胞遗传学定义下的双重打击淋巴瘤，同时大约有30–40%的B细胞淋巴瘤是MYC/BCL2蛋白双重表达的。
在这里，我们对这种情况做一个综合性的回顾，以执业临床医师为主要对象，对DHL的定义，分类，何时应该怀疑是DHL和如何确诊，预后因素和最佳治疗方案的最新证据进行详细的探讨。
我们重点讨论诱导方案的选择，中枢神经系统预防的作用，干细胞移植和复发耐药疾病的治疗，在现有证据的基础上给出我们的意见。
最后，我们展示一些针对这种高度侵袭性疾病正在开发中的最新疗法。
B细胞淋巴瘤中出现染色体易位很常见。
这种易位经常将致癌基因与免疫球蛋白基因位点并置，可以被认为是淋巴瘤的发起事件。
对这种易位研究的最多的是MYC；MYC驱动的淋巴瘤的原型是伯基特淋巴瘤中的8q24染色体重排。
当MYC 重排与其它易位比如BCL2或BCL6同时发生时，诱发的淋巴瘤具有独特的生物学特性和高度侵袭性的临床表现，从而被定义为双重打击淋巴瘤（DHL）。
鉴于这种淋巴瘤比较少见，而且最近才意识到其存在，开展前瞻性的试验非常困难。
因此，大部分现存数据来源于回顾性的研究或弥漫大B淋巴瘤前瞻性研究的亚组分析。
本文的目的是将这些数据合成为针对这种非常具有挑战性的淋巴瘤的一个综合性的，聚焦于临床的全面总结，涵盖生物学原理，诊断要点，临床特点，治疗和预后因素等个个方面。
MYC生物学原理和其在淋巴瘤中的作用MYC是一个制造转录因子MYC（也被成为c-MYC）的原癌基因。
MYC调控大约10%的人类基因，其下游靶标影响细胞增殖，DNA和蛋白合成与代谢。
肿瘤细胞中MYC的过表达可以来自于染色体易位，基因扩增，复制和变异。
两种二线方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察
国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第6期 IMHGN，March 2019，Vol.25 No. 6两种二线方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察陈秀容 蔡勇君 杨瑜 吴晖 何鸿鸣 陈道光 陈英 林剑扬 陈宁斌 郑艳彬 邹思平 王杰松 王畅福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，福州 350014通信作者：杨瑜，Email：yangyu901@ 【摘要】 目的 探讨两种二线方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床效果。
方法 选取2010年7月至2018年7月本院收治的老年DLBCL患者96例为研究对象，回顾性分析患者临床资料，将采用R-ICE治疗的患者纳入对照组（n＝48），采用R-GEMOX治疗的患者纳入观察组（n＝48），对两组治疗效果进行对比分析。
结果 观察组治疗有效率97.92%略高于对照组93.75%，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组FOXP1、Livin表达阳性率均降低，且观察组FOXP1、Livin表达阳性率显著低于对照组（P＜0.05）；观察组不良反应发生率10.42%显著低于对照组27.08%（P＜0.05）。
结论R-GEMOX治疗DLBCL疗效略优于R-ICE方案，可显著降低FOXP1、Livin表达阳性率及不良反应发生率，值得在临床上推广应用。
【关键词】 R-ICE；R-GEMOX；老年；弥漫大B细胞淋巴瘤 DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.06.019Clinical observation on two kinds of second-line treatment regimens for elderly diffuse large B-cell lymphomaChen Xiurong, Cai Yongjun, Yang Yu, Wu Hui, He Hongming, Chen Daoguang, Chen Ying, Lin Jianyang, ChenNingbin, Zheng Yanbin, Zou Siping, Wang Jiesong, Wang ChangDepartment of Medical Oncology, Fujian Cancer Hospital, Affiliated Cancer Hospital of Fujian MedicalUniversity, Fuzhou 350014, ChinaCorresponding author: Yang Yu, Email: yangyu901@ 【Abstract】Objective To explore the clinical effect of two kinds of second-line treatment regimens forelderly diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Methods A total of 96 elderly patients with DLBCL who wereadmitted to our hospital from July 2010 to July 2018 were selected as the subjects. The clinical data of the patientswere retrospectively analyzed. Patients treated with R-ICE were included in control group (n=48), while thosetreated with R-GEMOX were included in observation group (n=48). The treatment effects were compared betweenthe two groups. Results The response rate of the observation group was slightly higher than that of the controlgroup (97.92% vs.93.75%) (P>0.05). The positive expression rates of FOXP1 and Livin in both groups decreasedafter treatment, and the positive expression rates of FOXP1 and Livin in the observation group were significantlylower than those in the control group (P<0.05). The incidence of adverse reactions in the observation group wassignificantly lower than that in the control group (10.42% vs.27.08%) (P<0.05). Conclusion The curative effectof R-GEMOX is better than R-ICE in the treatment of DLBCL. The former can significantly reduce the positiveexpression rates of FOXP1 and Livin and the incidence of adverse reactions. 【Key words】 R-ICE; R-GEMOX; Elderly; Diffuse large B-cell lymphoma DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.06.019 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为非霍奇金淋巴瘤中常见的亚型之一，目前常采用R-CHOP方案或CHOP方案进行治疗，且难治性及复发性DLBCL 的治疗为临床研究重点[1]。
“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展
“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展“双重打击”弥漫大B细胞淋巴瘤的定义和预后“双重打击（DH）”弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是指同时存在MYC和BCL2/BCL6基因重排的一组弥漫大B细胞淋巴瘤亚型，如果三者均存在基因重排则称为“三重打击（triple-hit，TH）”。
应用FISH检测方法，可以发现约l/3的DLBCL病例中存在BCL2或BCL6基因重排，但是MYC基因重排的发生率仅5%～14%，因此，DHL在DLBCL中所占比例并不高，多项研究报道的发生率小于10%。
临床之所以关注这组为数不多的患者，系因为其特殊的临床表现和明显的不良预后。
单纯BCL2或BCL6基因重排对DLBCL预后是否有不利影响尚不确定；在伯基特淋巴瘤中存在典型的MYC基因重排单一核型，预后也较好。
但是存在MYC基因重排的DLBCL病例通常携带复杂核型，如果伴有BCL2或BCL6基因重排这些其他染色体异常或者复杂基因改变，则会导致预后不良。
因此，双重打击DLBCL（DHL）就诊时大多数患者处于疾病晚期，往往呈高侵袭性，病情进展迅速，乳酸脱氢酶水平显著升高，常伴有结外病灶侵及，IPI评分高危，对R-CHOP治疗效果不满意，而且由于这组患者的中位发病年龄在60岁以上，难以耐受更强的治疗方案，因此预后差。
加拿大BC省（BCCA）报道了167例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，其中有5%的病例存在MYC和BCL2基因重排，这组患者的5年OS仅27%，无基因重排病例的OS则高达72%。
治疗失败与MYC基因重排导致的肿瘤细胞迅速增殖以及中枢神经系统易复发相关。
此外，部分DLBCL病例虽然采用FISH的方法并未能发现有MYC 和BCL2/BCL6基因重排，但是也能够通过其他机制被激活，导致MYC和BCL2蛋白高表达，可以采用免疫组织化学（IHC）方法可以检测到，称为“双表达（DE）”DLBCL。
这种“双表达”DLBCL对R-CHOP方案治疗效果也不佳。
双重打击淋巴瘤一例论文
ＬＲ，Ｂｍａｄｗａｔｅｒ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］，Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００７，２５（３）：２９２—３００．ＤＯｈ
ｓｔａｇｅⅢ一Ⅳｄｉｆｆｕｓｅ
ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ Ｊ
１０．１２００／ＪＣＯ．２００６．０５．９０４８．
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｃａｓｅ
ｒｅｐｏｒｔ
Ｃｈｅｎ Ｗｅｉ，Ｚｈａｎｇ Ｌａｎ，Ｚｈａｎｇ Ｘｉｕｌｉａｎ，Ｚｈａｎｇ Ｗｅｉｈｕａ
ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ
Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ｏｆＳｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ ０３０００１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｚｈａｎｇ Ｗｅｉｈｕａ，Ｅｍａｉｈ ｚｗｈｈｈ＠１２６．ｃｏｍ
系统以及胃肠道掣：１；生存期短，预后差。ＤＨＬ对标准化疗、加
强方案或含利妥昔单抗方案治疗的效果均不理想，尚无标准治 疗方案，现多采用Ｒ＋ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ、大剂量化疗联合异基因造血 干细胞移植等治疗。本病例诊断符合ＤＨＬ，给予Ｒ＋ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ 方案化疗，目前一般情况尚可，规范化疗后或可考虑行造血干 细胞移植。Ｃｏｈｅｎ等㈨用Ｒ．ＣＨＯＰ方案治疗ＤＨＬ ２９例，中位无 进展生存（ＰＦＳ）时间为８个月，与是否达完全缓解相关，中位 总生存（ＯＳ）时间为１２．５个月，与是否存在ｔ（１４；１８）相关。近 年来ＤＡ．ＥＰＯＣＨ．Ｒ方案联合利妥昔单抗治疗初诊和复发难治 ＤＬＢＣＬ取得了一些效果，陆续也有小样本报道用该方案治疗 伴ｍｙｃ重排的ＤＬＢＣＬ。异基因造血干细胞移植理论上能够克 服不良分子学因素带来的不良预后，但在ＤＨＬ患者中是否推
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
个体化治疗策略
由于双打击与双表达淋巴瘤的异质性较高 ，个体化治疗策略至关重要。医生应根据 患者的具体情况制定合适的治疗方案，并 根据病情变化及时调整治疗方案。
06
结论与展望
研究成果总结
诊断准确性提高
随着医学技术的进步，双打击与双表达淋巴瘤的诊断准确性得到了显著提高。通过基因检测、免疫表型分析以及组织 病理学检查等方法，能够更准确地识别淋巴瘤细胞特征，为后续治疗提供有力支持。
双打击与双表达淋巴 瘤的诊疗进展
汇报人：可编辑
2024-01-11
目录
CONTENTS
• 引言 • 双打击与双表达淋巴瘤的生物学
特性 • 诊疗现状与挑战 • 诊疗进展与新技术 • 临床试验与案例分析 • 结论与展望
01
引言
背景介绍
淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤 ，其发病率和死亡率逐年上升 。
双打击与双表达淋巴瘤是淋巴 瘤中的两种特殊类型，具有较 高的恶性程度和预后不良的特 点。
பைடு நூலகம்
THANKS
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侵袭性强
容易侵犯淋巴结、骨髓和脾 脏等重要器官，导致病情进 展迅速。
预后较差
患者的生存期较短，预后通 常较差。
双打击与双表达淋巴瘤的遗传学基础
染色体易位
MYC和BCL2或BCL6基因发生染色体易位，导致基因表达异常。
基因扩增
MYC基因扩增也是双打击淋巴瘤的常见遗传学改变。
基因突变
其他相关基因突变也可能参与双打击与双表达淋巴瘤的发生和发 展。
干细胞移植
利用干细胞移植技术，对淋巴瘤患者进行自体或异体干细胞移植，重建患者的免疫系统，提高抗肿瘤 能力。
肿瘤疫苗
针对淋巴瘤细胞中的特异性抗原，开发相应的肿瘤疫苗，激发机体的免疫反应，预防肿瘤复发和转移 。
双打击与双表达淋巴瘤诊疗进展
尽管二者机制不同，但是双打击淋巴 瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况
60% HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 75% HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常
80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 异位 20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 异位
20% - 30% HGBL 存在 TP53 突变
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Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义
经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括 BCL-6 ），通常Cut-off值：MYC≥40％；BCL2 ≥50~70％
少部分DHL预后良好
DHL预后积分：
白细胞增多>10X109/L Ann Arbor III-IV期 LDH >3x ULN, 中枢侵犯
7%
Blood，2014 124:2354-2361
MYC 异位的伙伴基因与预后
(Eur J Haem 2013， 92:42-48)
Worse Prognosis Only if MYC partner is IG (IGH, κ or λ)
如同不能比较苹果和橘子
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Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：
Double Hit vs. Double Expressing aggressive B-cell lymphomas – Key Points
• CR率低（P＝0.0071）；对 比非双表达患者预后差；
双打击淋巴瘤的诊疗进展
双打击淋巴瘤的诊疗进展李效营;张学美【摘要】双打击淋巴瘤(DHL)是一类高侵袭性的B细胞淋巴瘤,其特征是MYC基因和B淋巴细胞瘤2基因同时发生了基因易位.由于荧光原位杂交技术对基因的易位具有高度的敏感性及特异性,因此其被认为是诊断DHL的金标准.尽管DHL仅占B细胞淋巴瘤的2％左右,但由于具有较高的侵袭性,且目前尚无标准的治疗方案,Hyper-CVAD、R-EPOCH等化疗方案对DHL效果也不佳,故DHL患者病死率较高.DHL作为由已知明确基因改变所致的疾病,靶向药物可能成为未来治疗DHL 的一线用药.%Double-hit lymphoma(DHL) is a highly aggressive form of B-cell lymphoma characterized by simultaneous gene translocation of the MYC gene and B lymphoma 2 gene.Fluorescent in situ hybridization is considered as the gold standard for diagnosing DHL because of its high sensitivity and specificity for gene translocation.Although DHL only accounts for about 2％ of B-cell lymphoma,due to its high invasiveness and no standard treatment regimen currently,HyperCVAD,R-EPOCH and other chemotherapy regimens are not effective on DHL,the mortality of DHL patients is high.As a disease caused by an identified genetic change,targeted drugs may become the first-line treatment for DHL in the future.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)024【总页数】5页(P4824-4828)【关键词】双打击淋巴瘤;侵袭性;基因;化疗【作者】李效营;张学美【作者单位】昆明医科大学第一附属医院血液内科云南省血液病研究中心,昆明650000;昆明医科大学第一附属医院血液内科云南省血液病研究中心,昆明650000【正文语种】中文【中图分类】R733.42008年世界卫生组织关于淋巴瘤的分类，将侵袭性成熟B细胞淋巴瘤分为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、Burkitt淋巴瘤以及介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未能分类的B细胞淋巴瘤等[1]。
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
MYC-R
MYC-EC
MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,
颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显
如同不能比较苹果和橘子
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Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：
Double Hit vs. Double Expressing aggressive B-cell lymphomas – Key Points
尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤 中有二者重叠乃至更复杂的情况
60% HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 75% HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常
80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 异位 20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 异位
• CR率低（P＝0.0071）；对 比非双表达患者预后差；
Ontarget 2016 Jan 19;7(3):2401-16 Lancet Oncol 2015; 16: e555–67 David W. Scott et al. JCO 2015;33:2848-2856
2、DHL/THL与DEL/TEL本质是完全不同的
DTHL
(P = 0.0328). DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局
Ethol 2017;41:1155–1166
双打击但是无双表答患者预后较好
高级别B细胞淋巴瘤研究进展
白血病•淋巴瘤2020年12月第29卷第12期Journal of Leiikemia&Ij-niphcma,December2020,\】)L29.\c.12・765・•综述•高级别B细胞淋巴瘤研究进展白银银干惠珠许新新吉林大学中日联谊医院血液肿瘤科，长春130()33通信作者：干惠珠，Email:**********************[摘要】高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)传统上被用作侵袭性B细胞淋巴瘤的统称，这种B细胞淋巴瘤在形态学上表现出高级别特征，包括多个有丝分裂象、星空图案、较高的Ki-67等。
但2016年世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类重新定义的HGBL包括伴有myc、bcl-2和(或)bel-6重排的HCBI..也称为双重打击淋巴瘤(DHL)或三重打击淋巴瘤(THL)和不伴m y e,bel-2Jwl-6重排的HGBL.也称为HGBh,非特指型(HGBL-NOS)cHBGL具有高度侵袭性、疾病进展快、预后差、对常规化疗方案反应差等特点。
准确地识别HGBL很重要，因为它可能会改变临床治疗方案「但经济有效的诊断方法及合理的治疗方案尚未达成一致的共识。
文章对HGBL的生物学特征、诊断评估和最新治疗进展进行综述，【关键词】淋巴瘤,B细胞；基因重排,B淋巴细胞；myc基因；bcl-2基因；M1-6基因D01:10.3760/cma.j.enl15356-20200511-00120Progress of high-grade B-cell lymphomaBai Yinyin,Gan Huizhu,Xu XinxinDepartment of Hematology and Oncology ,China-Japan Union Hospital of Jilin Unirersity.Changchun130033,ChinaCorresponding author:Gan Huizhu,Email:ganhuizhu2003@sin(Lcom[Abstract]High-grade B-cell lymphoma(HGBL)has been traditionally used as a general term foraggressive B-cell lymphoma,which shows high-level morphological features,including many mitotic figures,starry-sky pattern,high Ki-67,etc.However,the HGBL redefined by the World Health Organization(WHO)lymphoma classification in2016includes HGBL with myc,bcl-2and/or bcl-6rearrangement,which is alsoknown as double-hit lymphoma(DHL)or triple-hit lymphoma(THL),and HGBL without iflyc,bcl-2and bcl-6reanangement,also known as HGBL,not otherwise specified(HGBL-NOS).HBGL has the characteristics ofhigh invasiveness,rapid disease progression,poor prognosis and poor response to conventional chemotherapy.Accurate identification of HGBL is important because it may change the clinical treatment plan.However,there is no consensus on the cost-effective diagnostic methods and reasonable treatment plans.This articlereviews the biological characteristics,diagnostic evaluation and latest treatment progress of HGBL.[Key words]Lymphoma.B-cell;Gene reanangement.B-lyniphocyte;Genes,myc;Genes,bcl-2;Genes,bcl-6DOI：10.3760/l15356-20200511-00120打码阅读电子版2008年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类中的"B细胞淋巴瘤，无法分类，特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间”已被摒弃。
双重打击淋巴瘤及双表达淋巴瘤的治疗
双重打击淋巴瘤及双表达淋巴瘤的治疗摘要】双重打击淋巴瘤（Double-hit lymphomas,DHL)是一组伴有MYC和BCL2或BCL6同时发生染色体易位的高级别B细胞淋巴瘤，临床进展迅速，经积极治疗后难以缓解、易复发进展，预后极差。
双表达淋巴瘤（double-protein-expression lymphomas, DPL）是一组有别于典型弥漫大B细胞淋巴瘤，通过免疫组化存在MYC和BCL2双表达，其临床进展相对迅速，治疗效果欠佳。
目前，对于DHL及DPL的治疗仍是一个挑战，新的治疗手段目前正在研究中。
【关键词】双重打击淋巴瘤；双表达淋巴瘤；治疗【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0117-021.背景弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）中最常见的一种类型，美罗华联合标准的CHOP方案能使50%以上的DLBCL患者得到治愈。
然而，10%以下的DLBCL经过标准化疗方案治疗难以缓解、易复发进展，预后极差，经FISH检测，存在MYC及BCL2或者BCL6易位。
这组伴有MYC和BCL2或者BCL6同时发生染色体易位的恶性淋巴瘤，称为双重打击淋巴瘤，也存在MYC、BCL2和BCL6三重易位的三重打击淋巴瘤，但更少见。
该类淋巴瘤形态学无特异性，可表现为DLBCL、Burkitt淋巴瘤、介于DLBCL与Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤样等。
过去几年，有一部分DLBCL患者，其病理通过免疫组化同时表达MYC和BCL2蛋白，而染色体通常未发生易位，即双表达淋巴瘤。
2.临床特点DHL患者多表现为Ⅲ/IV期，较高的乳酸脱氢酶水平，易发生结外累及，如侵犯骨髓、中枢神经系统、胸膜等，IPI评分较高，无特殊的临床表现，在细胞来源上，倾向生发中心型。
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。 图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统
Double-Hit淋巴瘤的临床与病理特征
临床特征
1.中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕见， 男性多见 2.通常具有LDH水平高，分期晚的特点
DTHL
(P = 0.0328). DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局
Erika M. Moore, et al．Am J Surg Pathol 2017;41:1155–1166
双打击但是无双表答患者预后较好
• 20%的双打击患者既不表达MYC也不 表达BCL2
• 既不表达MYC也不表达BCL2 的双打击 患者预后要好于既表达MYC也表达 BCL2的患者
Eur J Haem 2013，92:42-48
DHL异位的伙伴基因非IG时预后好
同样DHL， 接受R-CHOP 样治疗，易 位伙伴基因 不同的患者 可以长期生 存，说明诊 断时进一步 精准分析对 DHL患者分 层的重要性！
双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤
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Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
0.2
BCL2+/MYC- (n=24) BCL2+/MYC+ (n=152)
3-yr PFS, %
(95% CI)
0
0 6 12 18 24 30 36
No. of patients at risk
Time (months)
c-myc基因功能与双重打击淋巴瘤的诊疗进展
c-myc基因功能与双重打击淋巴瘤的诊疗进展【摘要】通过检索c-myc基因功能，双重打击淋巴瘤诊断、治疗等方面最新文献进行分析、归纳和总结，以便为双重打击淋巴瘤的病因、诊断与治疗提供参考。
结果：双重打击淋巴瘤是一种治疗难度大，预后欠佳的一种侵袭性淋巴瘤。
其病理分型可包括：伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、灰区淋巴瘤等。
标准的R-CHOP化疗方案治疗效果欠佳，高强度诱导化疗及干细胞移植可提高缓解率，但远期疗效有待研究。
多种靶向治疗前景广阔。
【关键词】双重打击；淋巴瘤；c-myc基因恶性肿瘤近年来逐渐成为威胁人民群众生命健康的主要因素，其中恶性淋巴瘤的发病率及死亡率逐年在全国内呈上升趋势。
淋巴瘤系T、B淋巴细胞恶变导致的一种恶性增殖性疾病，为一系列高异质性肿瘤的总称，其包括了超过60种病理学亚型[1]。
除病理学分型之外，包括表观遗传学、基因组学、蛋白质组学等方面的异常同样指导着临床实践。
研究显示，在伯基特淋巴瘤中起着重要驱动作用的c-myc基因同样在其他类型淋巴瘤中起着重要作用。
当一种淋巴瘤存在c-myc基因与bcl-2基因异常时，称之为双重打击淋巴瘤（double-hit lymphomas，DHL）。
DHL可表现为包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种病理表现。
其在临床中呈高侵袭性、易耐药、预后差等特点。
因此，寻找一种新型有效的治疗途径，改善患者生存成为了当务之急。
为此，本文就c-myc基因功能，双重打击淋巴瘤诊断及治疗等方面的进展做一综述，为双重打击淋巴瘤的诊治提供参考。
1.c-myc基因的功能MYC是一种细胞核磷酸化蛋白，其名称来自于v-myc基因导致的禽类恶性骨髓细胞增生（avian malignancy myelocytomatosis）疾病名称的缩写。
v-myc基因于1983年被克隆并测序[2]，其在人体内同源对应基因被称为c-myc，位于8号染色体。
c-myc基因经转录翻译后合成的MYC蛋白作为一种转录因子对控制细胞的新陈代谢、生物合成以及细胞周期进程的基因均有调节作用[3]。
多重打击淋巴瘤的研究进展
【 摘
要】 多重打击淋 巴瘤是一类介于弥漫大 Ｂ细胞淋 巴瘤与伯基特淋巴瘤之间不能明确分类 的异 质性疾病 ， 具 有生
存 期短 、 预后差 、 易复发等特点 ， 现 已引起越来越多临床医师的重视 。本 文就多重打击淋 巴瘤的分子遗传学 、 流行病学 和临床
Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈｅ ｓ ｔ ｕｄ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｍｕｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ － ｈ ｉ ｔ ｌ ｙ ｍｐ ｈｏ ｍａ
Ｙ Ａ ＮＧ Ｂ ｏ ｈ ａ ｎ，Ｌ Ｉ Ｕ Ｈ ｏ ｎ ｇ ｌ ｉ ， ＷＵ Ｇ ａ ｎ ｇ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ，Ｕ ｎ ｉ ｏ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｔ ｏ ｎ ｇ ｊ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ，Ｈ ｕ ａ ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｍ ｕ ｈ ｉ ｐ ｌ ｅ — ｈ ｉ ｔ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｏ ｍ ａ ｉ ｓ ａ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｏ ｕ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ｅ ｄ ａ ｓ Ｂ － ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｏ ｍ ａ ｓ ， ｕ ｎ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ａ ｂ ｌ ｅ ， ｗ ｉ ｔ ｈ ｆ ｅ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ｉ ｎ —
特征 、 组织病理 学、 免疫表型 、 治疗及预后方面作一综述 。
【 关键词 】 多重打击淋 巴瘤 ； 分子遗传学 ； 免疫表型 ； 预后
中图 分 类 号 ： Ｒ ７ ３ ３ ． ４ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ９一 ｏ ４ ６ ｏ （ ２ ｏ １ ３ ） ｏ ４— ０ ３ ６ ８— ４ ０
关于双打击淋巴瘤的新认识：诊断、预后及治疗进展
发生重 排 的伙 伴 基 因 （ ｐ ａ ｒ ｔ ｎ ｅ ｒ ｇ ｅ ｎ ｅ ） 。 双 色 融 合 探
针， 其 优点 是可 以判 断发 生重 排 的伙伴 基 因 ， 缺 点是
只能检 测 已知 的重 排 伙 伴 基 因 ， 一 例 患者 需 要 多个 探针 ， 会漏 掉未 检测 的伙 伴基 因 ， 通 常需 要 跟分 离探 针 同时使 用 ， 检 测繁 琐 ， 费用 成本 高 。 需 要 强调 的是 双打击 淋 巴瘤 不等 同于双 表达淋
指 型¨ 。Ｄ Ｈ Ｌ常 见 于 Ｄ Ｌ Ｂ Ｃ Ｌ的生 发 中心 （ Ｇ Ｃ Ｂ） 亚
重 排 … 。本 文将 对 其 诊 断 、 发病机 制、 预后 及 治 疗
等方 面 的研 究进 展做 一 阐述 。 双打 击淋 巴瘤 的诊 断
在２ ０ ０ ８年 的 ＷＨ Ｏ淋 巴瘤 分 类 中 ， 有 一 个 暂定 的分类 “ 形 态介 于 弥漫 大 Ｂ细 胞 淋 巴瘤 和 伯 基 特淋 巴瘤 之 间的 不 能 分 类 的 侵袭 性 Ｂ细 胞 淋 巴瘤 ” ， 即 “ Ｂ细 胞 淋 巴瘤 ， 无 法分类 ” （ Ｂ — ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｙ ｍｐ ｈ ｏ ｍ ａ ，ｏ ｎ — ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ａ ｂ ｌ ｅ ， Ｂ Ｃ Ｌ — Ｕ） ， 也称为“ 灰 区淋 巴瘤 ” ， 其 中包 含伴 有 或不伴 有 ＭＹ Ｃ和 Ｂ Ｃ Ｌ ２ ／ Ｂ Ｃ Ｉ ｔ ｉ 基 因重排 。 由于定 义模糊 ， 诊 断标 准难 以把 握 ， 限制 了其 临 床应 用 。在 ２ ０ １ ６版 ＷＨ Ｏ 分类 中 ， 取消了 Ｂ Ｃ Ｌ — Ｕ，
ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ） 检 测 没有 在 临 床 上广 泛 开展 ， 在 临 床 实 践 中造 成 了一 定 的诊 断 和 认 知 的 混 乱 。在 最 新 的 ２ ０ １ ６年 ＷＨ Ｏ淋 巴瘤分 类 中将这 部分 患者 定 义为 一 个 独立 的实 体 ， 即 高级 别 Ｂ细胞 淋 巴瘤 （ ｈ ｉ ｇ ｈ — ｇ ｒ ａ ｄ ｅ
Double-hit淋巴瘤诊治新进展
Double-hit淋巴瘤诊治新进展吕慧娟;董玲;贾晓辉;孔令喆;王先火;孟斌;付凯;张会来【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2016(043)014【摘要】Double-hit lymphoma (DHL) refers to a group of mature B-cell lymphoma with Myc and Bcl-2 or Bcl-6 genomic rearrange-ments. DHL mainly occurs in patients with diffused large B-cell lymphoma (DLBCL) and B-cell lymphoma unclassifiable (BCLU). Fluores-cence in situ hybridization (FISH) is the gold standard for diagnosis and is used as the basis for changing regimen. Double-expression lymphoma (DEL) is more common than cytogenetically defined double-hit cases. Unlike true DHL, which are mostly of GCB type,~2/3 DEL cases are non-GCB type. The cut-off value for immunohistochemistry of C-myc and Bcl-2 should be defined to detect the presence of concurrent gene rearrangements by FISH. DHL is characterized by relatively special clinical characteristics and unfavorable progno-sis. A number of studies have shown that Bcl-6 DHL are more aggressive than Bcl-2 DHL. Other studies indicated that Bcl-6 DHL is simi-lar to Bcl-2 DHL in terms of poor prognosis. Compared with CHOP-like regiment, R-EPOCH/HyperCVAD regimen has good performance on progression free survival (PFS) and even on overall survival (OS). Despite this development, current chemotherapy regimens often have poor efficacy. Novel and specific molecular targeted agents, rather than chemotherapy drugs, mayovercome poor prognosis and provide insights into future treatment strategies. On the basis of the above characteristics, DHL is defined as"high grade B-cell lympho-ma with Bcl-2/Myc or Bcl-6/Myc double-hit"in the 2016 WHO classification. In this review, we will issue the definition, pathogenesis, and key points of their argument to examine the diagnosis/treatment of the progress of DHL.%荧光原位杂交技术（FISH）是诊断“二次打击”淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）的金标准，并能够指导治疗。
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《中国癌症杂志》2014年第24卷第10期 CHINA ONCOLOGY 2014 Vol.24 No.10745“双打击”B细胞淋巴瘤的研究进展郭晔复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ “双打击”B 细胞淋巴瘤(double-hit lymphoma ，DHL)是一种近年来被确认的B 细胞淋巴瘤分子分型，主要涉及MYC 和Bcl-2基因的重排。
荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization ，FISH)是诊断DHL 的金标准，而通过免疫组化检测MYC 和Bcl-2蛋白的表达仍存在一定的争议。
大量的回顾性分析表明，DHL 是一种预后很差的独特类型，主要发生于弥漫大B 细胞淋巴瘤或灰区淋巴瘤，且目前缺乏标准的治疗方案。
无论是利妥昔单抗的联合抑或干细胞移植似乎均不能显著逆转DHL 的不良预后，其治疗的改善应依赖于探索特异性的分子靶向药物。
［关键词］ “双打击”B细胞淋巴瘤；诊断；治疗；预后 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.005 中图分类号：R733 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2014)10-0745-05The research progress on double-hit lymphoma GUO Ye (Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)Correspondence to: GUO Ye E-mail: pattrick_guo@ ［Abstract ］ Recently, double-hit lymphoma (DHL) was clarified to be a molecular category of B-cell lym -phoma, which was mainly related to MYC and Bcl-2 genes translocation. Fluorescence in situ hybridization (FISH) is the gold standard of diagnosis and it is controversial to detect the expression of MYC and Bcl-2 protein by immuno -histochemistry. DHL, which was found to be aggressive according to many retrospective analyses, mainly develops in patients with diffuse large B-cell lymphoma and grey zone lymphoma. Both rituximab combination and transplant consolidation were not able to significantly overcome the poor prognosis of DHL. Novel and specific molecular targeted agents need to be explored and investigated in order to improve the treatment outcome. ［Key words ］ Double-hit lymphoma; Diagnosis; Treatment; Prognosis郭晔，副主任医师，硕士生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任，中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主任委员，中国抗癌协会临床肿瘤学协会青委会副主任委员，中国抗癌协会临床肿瘤学协会甲状腺癌专委会副主任委员，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青委会委员，上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员，上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书长。
擅长头颈部肿瘤、淋巴瘤以及软组织肉瘤的内科治疗。
迄今已在《中华肿瘤杂志》、Oral Oncology 、American Journal of Hematology 以及Radiation Oncology 等国内外杂志发表多篇中、英文论文，参编书籍数部。
通信作者：郭晔 E-mail:pattrick_guo@ 约40%的B 细胞淋巴瘤存在染色体易位，其中最常见的涉及免疫球蛋白(immunoglobulin ，IG)基因。
根据2008年的淋巴瘤WHO 分类，成熟B 细胞淋巴瘤的主要类型包括弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL)和Burkitt 淋巴瘤，而以前所谓的灰区淋巴瘤(grey zone lymphoma)被定义为“ B 细胞淋巴瘤，无法746郭晔. “双打击”B细胞淋巴瘤的研究进展分类，特性介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤(B-cell lymphoma, unclassifiable, with features interme-diate between DLBCL and Burkitt lymphoma, BCLU)”［1］。
MYC基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改变，80%涉及IGH基因导致易位［t(8;14)(q24;q32)］。
同时，6%~14%的DLBCL 也可存在MYC基因重排，而在BCLU中的发生率高达33%~49%［2］。
研究发现，Burkitt淋巴瘤往往具有单独的MYC基因重排，而DLBCL 和BCLC还可发生Bcl-2、Bcl-6、CCND1等基因的易位，称为所谓的“双打击”B细胞淋巴瘤(double-hit lymphoma，DHL)甚至是“三打击”B细胞淋巴瘤(triple-hit lymphoma，THL)。
其中MYC/Bcl-2 DHL是最为常见的类型，因此本研究主要针对这一类型进行介绍。
1 DHL发生率 近年来的研究表明，DHL的发生率或检出率有所上升。
Barrans等［3］采用FISH的方法检测了303例初治的DLBCL，发现MYC基因重排的发生率为14%，其中11%为MYC/Bcl-2 DHL，还有3%为THL。
同样在另一项前瞻性研究中，Foot等［4］分析了162例非Burkitt淋巴瘤的高级别B细胞非霍奇金淋巴瘤，DHL的检出率为11%，主要为MYC/Bcl-2。
Perry等［5］分析了39例BCLU患者，发现DHL的发生率高达32% (MYC/Bcl-2为23%，MYC/Bcl-6为9%)，而单独MYC基因重排的发生率为17%，提示与DLBCL 相比，BCLU更容易发生DHL。
2 DHL特征及表现 在临床表现方面，MYC/Bcl-2 DHL的发病年龄通常较大，男性多见，少数患者既往有滤泡性淋巴瘤的病史，提示Bcl-2在疾病转化方面的作用。
多数患者表现为病期晚(Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高，结外累及常见，特别是骨髓和中枢神经系统［6］。
因此，DHL的国际预后指数(in-ternational prognostic index，IPI)通常较高(高中危和高危)。
Snuderl等［7］根据IPI配对进行了1项DHL和DLBCL的病例-对照研究，结果显示DHL 在LDH水平(727 U/L vs 366 U/L)和骨髓侵犯比例(59% vs 23%)方面显著高于普通的DLBCL。
DHL在肿瘤形态方面缺乏特征，但往往具有生发中心来源B细胞淋巴瘤的免疫表型。
肿瘤细胞可以表达CD19和CD20，但表达强度往往低于普通的DLBCL。
通常情况下，CD10、Bcl-2和Bcl-6的表达比例较高，MUM1较低。
以往的研究认为，DHL具有很高的肿瘤细胞增殖指数(ki-67)，往往>80%，但近期的研究并没有完全证明这一点。
Li等［8］分析了52例DHL患者，结果显示，ki-67的表达范围为40%~99%。
近期1项来自新加坡的研究证明，使用ki-67来预测DHL的灵敏度和特异度无法达到双赢，因此目前DHL的诊断仍然依赖于荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)，并且没有可靠的预测因素［9］。
3 治疗和预后 研究表明，DHL的预后极差，中位生存期介于0.2~1.5年。
Green等［10］分析了193例接受R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)治疗的DLBCL患者，MYC和Bcl-2基因重排的发生率分别为11%和25%，其中11例(6%)被确诊为DHL。
治疗结果显示，DHL的中位生存期仅为13个月，显著低于非DHL的DLBCL(95个月)。
有趣的是，虽然具有MYC基因重排患者(11%)的3年总生存同样较差(52% vs 75%，P=0.009)，但一旦去除了其中52%的DHL患者，MYC基因重排对生存就不具有不良影响。
在另一项研究中，Snuderl等［7］比较了DHL、Burkitt淋巴瘤以及经与DHL的IPI 配对的DLBCL，结果显示DHL的预后最差，中位生存期仅为4.5个月。
迄今为止，对于DHL 预后不佳的合理解释尚不明确，但似乎不仅仅是由于MYC基因发生了重排，因为同样具有这一特征性基因改变的Burkitt淋巴瘤预后相对较好。
目前的观点认为可能是MYC和Bcl-2基因改变的协同机制所致，使得DHL的侵袭性较强，对于免疫化疗的敏感性欠佳。
一项来自日本的研究发现，DHL的预后显著差于仅有MYC或Bcl-2基因重排的DLBCL，从而间接证明了上述观点［11］。
《中国癌症杂志》2014年第24卷第10期747 虽然目前并没有针对DHL的标准治疗方案，但由于这些患者很多是BCLU且多具有高危IPI的临床特征，临床医师往往采用某些治疗Burkitt淋巴瘤的方案如Hyper-CVAD，CO-DOX-M/IVAC以及EPOCH，并且愿意尝试采用自体干细胞移植作为巩固治疗。
在1项来自于美国安德森肿瘤中心的回顾性分析中，129例DHL 患者接受了多种方案的治疗［12］，结果显示，R-EPOCH方案获得了最高的2年无事件生存率(event-free survival，EFS)，而经典的R-CHOP方案的完全缓解率是最低的(40%)。