药物作用新靶点与药-201X-09ppt课件
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织细胞。 （5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一性受体最重要的
依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
.
27
受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
.
29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
.
8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的
基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，
是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶 点的药物设计(20%)有两种途径，即通过物 理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起 到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应 用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。
降脂药物的潜在作用靶点——酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶
.
5
夫马洁林是目前已知的最有潜力的天然血管生成抑制 剂之一。该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶 2的 活性 ,而特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖。根 据甲硫氨酰氨肽酶 2的结构以及催化和抑制机制 ,可以 设计和合成新型的血管生成抑制剂 ;通过最新发展的活 性检测方法 ,可以建立高通量药物筛选模型 ,以期找到 新一代高选择性、高亲和性、高生物利用度的甲硫氨 酰氨肽酶 2的小分子抑制剂 ,用于抗癌新药的开发
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 肾素
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血管紧张素Ⅰ
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 34 5 6 7 8 血管紧张素Ⅱ
OH B u N
HO
OH
OH
脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物
.
11
血管紧张素转化酶抑制剂（可逆）
血管紧张素酶原 → 血管紧张素Ⅰ→ 血管紧张素Ⅱ→ 血管收缩 → 外周阻力增加 → 血压升高
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein
.
26
受体的特点
（1）饱和性（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是 可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。
（2）适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲 和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数 目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。
（3）配基专一性 受体对配基应有结构专一性和立体专一性。 （4）靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组
❖ 功能是通过增强特定离子的瞬间透过性控制神经系 统中反应最快的突触效应，介导可兴奋性信号的快 速传导 。如乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑 制性氨基酸受体等
.
30
G-蛋白偶联受体
❖G-蛋白偶联受体（G-protein coupling receptor）其 介导的信号传导系统 GPCR由单一肽链形成的7个α 螺旋反复穿透细胞膜，并与异源三聚体G蛋白偶联形 成跨膜区段，也称为7次跨膜受体
H is57
S e r1 9 5
Asp102 C CH
O
COO-
HN N H CH H2C C
O
H Cl
C
经甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮 （TPCK）处理的胰蛋白酶属于丝 氨酸肽链内切酶类。它特异性地切 割赖氨酸和精氨酸残基的C端肽
M et192
HS
Ser214 O H N
CH2
CH2SO2CH3 Nhomakorabea疏水结合袋形区
药物作用靶点与 药物合理设计
生物医学工程研究室：顾月清
.
1
本章提纲
以酶为靶点的药物设计 1
2
以受体为靶点的药物设计
3
抗肿瘤新靶点及药物设计
.
2
前言
药靶是药物在体内的作用结合位点，包括基因 位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等生物 大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约 500个，其中受体靶点占绝大多数(50%)。药靶 的寻找是新药研究与开发的关键，合理化药物设 计（rational drug design）可以依据生命科学研 究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等 潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然 底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选 择性作用于靶点的新药。
可逆性抑制剂 ▪ 以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、
疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非竞争 性抑制剂、反竞争性抑制剂
不可逆性抑制剂 ▪ 以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基化或
酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共价键，
属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用。
.
7
抑制剂特点及要求
❖ 抑制剂必须到达作用部位即靶酶，且要维持一定 的浓度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率 以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与 亲水性比率。
.
12
酶抑制剂的设计原理与方法
1.定向活性部位抑制剂 2.基于机理的抑制剂
.
13
定向活性部位抑制剂
特点：识别基团--与酶可逆结合的部分，结构上
相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引入 到酶的活性部位。 反应活性基团多为亲电试剂。
.
14
定向活性部位不可逆抑制剂
.
15
糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况
催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肝炎等密切相关
该酶抑制剂如5-甲酰尿嘧啶、重金. 属离子、咪唑等
10
αβ-葡糖苷酶抑制剂
❖ 降血糖药阿卡波糖就是αβ葡糖苷酶抑制剂。
❖ 从天然产物中得到的氮杂 糖类化合物，作为糖苷酶 抑制剂防止糖蛋白合成中 形成异常N-连接的多糖链 结构、改变病毒糖蛋白的 多糖结构而影响病毒的感 染性，如脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物具有强的抗 HIV作用
❖ Binding site of the receptors is equivalent of an enzyme`s active site, but has no catalytic activity.
.
25
配基的定义
❖ 配基（ligand）是能与受体产生特异性结合的生 物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、 神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的 生物活性物质如药物。
.
22
当前热点
以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特 殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广 泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程 已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细 胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达 下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件 下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分 裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。
以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重
要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，
特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离
子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点
的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究
发现。
.
4
一、以酶为靶点的药物设计
酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，
神维经缠纤 结
胆碱乙酰转移 酶活性降低
小胶质细胞激活 Aβ(40 or 42）
β-和γ-分泌酶切割
β-淀粉样前体蛋白APP
胆碱 酯酶 抑制 剂
激活 胆碱 受体 等
.
增加 递质 的释 放
胆碱摄取 能力下降
阻止 代谢
加入 前体 物
9
黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆）
OH
N
N OX
NN H
次黄嘌呤
OH
N
❖ 根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白 质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号 转导特征，将受体分为：
细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化 性受体。
胞内受体：配基依赖的转录因子受体
.
28
细胞质膜受体
❖ 根据功能不同又可将细胞质膜受体分为
通道性受体
细胞质膜受体
G-蛋白偶联受体
N
HO N N H
黄嘌呤
OH
OX
N
N OH
HO N N H
尿酸
OH
N N
NN H
别嘌醇
OH
OX
N
N
HO N
N
H
奥昔嘌醇
体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多 都会导致体内的嘌呤含量过高，从而 使得尿酸生成过剩，导致其在关节等 处沉积，最终形成痛风
黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形 成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也能
.
24
Receptors
❖ Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region.
❖ Binding of a chemical messenger causes the receptor to change shape, initiating a process that results in a message being received by the cell. The messenger dose not undergo any reaction and departs unchanged, allowing the receptor to reform its origin shape.
为胰腺分泌的一种蛋白水解酶，能迅速分解变性蛋白质，作用、用途与胰蛋白酶相似，
比胰蛋白酶分解能力强、毒性低、不良反应小.用于创伤或手术后伤口愈合、抗炎及防
止局部水肿、积血、扭伤血肿、乳房手术后. 浮肿、中耳炎及鼻炎等.
16
.
17
基于机理的抑制剂
特点：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进 而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合， 抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特 异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。 此类抑制剂有高度专一性
.
18
依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂
.
19
L-乙炔基甘氨酸的抑制作用
.
20
黄素参与的单胺氧化酶抑制剂
R
H3C
NN O
R
H3C
H NN O
NH RCH2NH2
NH
H3C
N
H3C
N H NH
O
O
R
H3C
H NN O
CH H R
RCH=NH
NH
H3C
N H
H2O RCHO NH3
O
.
21
当前热点
抗癌新靶点——MAP4K3 在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于 AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP(有 丝分裂原激活性蛋白)激酶中的一员：属于丝/苏氨 酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝分裂 原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有丝分 裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动。具 有“开启”增殖启动子mTOR的作用。
.
23
二、以受体为靶点的药物设计
受体（receptor）是存在于细胞膜表面或胞浆内 能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分 子物质，也定义为：受体是能与激动剂高度选择 性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或 大分子复合物）。 ❖ 1878年 Langley 首先提出受体概念 ❖20世纪30年代, Clark提出了配基与受体相互作 用的占领学说
目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14α-去甲基化酶（唑类抗
真菌药物）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌抗生素）和真
菌细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药物）这3个靶
酶. N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是
一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。
.
6
酶抑制剂的分类
依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
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受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
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29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
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8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的
基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，
是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶 点的药物设计(20%)有两种途径，即通过物 理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起 到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应 用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。
降脂药物的潜在作用靶点——酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶
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夫马洁林是目前已知的最有潜力的天然血管生成抑制 剂之一。该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶 2的 活性 ,而特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖。根 据甲硫氨酰氨肽酶 2的结构以及催化和抑制机制 ,可以 设计和合成新型的血管生成抑制剂 ;通过最新发展的活 性检测方法 ,可以建立高通量药物筛选模型 ,以期找到 新一代高选择性、高亲和性、高生物利用度的甲硫氨 酰氨肽酶 2的小分子抑制剂 ,用于抗癌新药的开发
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 肾素
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血管紧张素Ⅰ
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 34 5 6 7 8 血管紧张素Ⅱ
OH B u N
HO
OH
OH
脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物
.
11
血管紧张素转化酶抑制剂（可逆）
血管紧张素酶原 → 血管紧张素Ⅰ→ 血管紧张素Ⅱ→ 血管收缩 → 外周阻力增加 → 血压升高
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein
.
26
受体的特点
（1）饱和性（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是 可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。
（2）适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲 和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数 目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。
（3）配基专一性 受体对配基应有结构专一性和立体专一性。 （4）靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组
❖ 功能是通过增强特定离子的瞬间透过性控制神经系 统中反应最快的突触效应，介导可兴奋性信号的快 速传导 。如乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑 制性氨基酸受体等
.
30
G-蛋白偶联受体
❖G-蛋白偶联受体（G-protein coupling receptor）其 介导的信号传导系统 GPCR由单一肽链形成的7个α 螺旋反复穿透细胞膜，并与异源三聚体G蛋白偶联形 成跨膜区段，也称为7次跨膜受体
H is57
S e r1 9 5
Asp102 C CH
O
COO-
HN N H CH H2C C
O
H Cl
C
经甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮 （TPCK）处理的胰蛋白酶属于丝 氨酸肽链内切酶类。它特异性地切 割赖氨酸和精氨酸残基的C端肽
M et192
HS
Ser214 O H N
CH2
CH2SO2CH3 Nhomakorabea疏水结合袋形区
药物作用靶点与 药物合理设计
生物医学工程研究室：顾月清
.
1
本章提纲
以酶为靶点的药物设计 1
2
以受体为靶点的药物设计
3
抗肿瘤新靶点及药物设计
.
2
前言
药靶是药物在体内的作用结合位点，包括基因 位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等生物 大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约 500个，其中受体靶点占绝大多数(50%)。药靶 的寻找是新药研究与开发的关键，合理化药物设 计（rational drug design）可以依据生命科学研 究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等 潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然 底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选 择性作用于靶点的新药。
可逆性抑制剂 ▪ 以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、
疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非竞争 性抑制剂、反竞争性抑制剂
不可逆性抑制剂 ▪ 以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基化或
酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共价键，
属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用。
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7
抑制剂特点及要求
❖ 抑制剂必须到达作用部位即靶酶，且要维持一定 的浓度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率 以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与 亲水性比率。
.
12
酶抑制剂的设计原理与方法
1.定向活性部位抑制剂 2.基于机理的抑制剂
.
13
定向活性部位抑制剂
特点：识别基团--与酶可逆结合的部分，结构上
相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引入 到酶的活性部位。 反应活性基团多为亲电试剂。
.
14
定向活性部位不可逆抑制剂
.
15
糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况
催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肝炎等密切相关
该酶抑制剂如5-甲酰尿嘧啶、重金. 属离子、咪唑等
10
αβ-葡糖苷酶抑制剂
❖ 降血糖药阿卡波糖就是αβ葡糖苷酶抑制剂。
❖ 从天然产物中得到的氮杂 糖类化合物，作为糖苷酶 抑制剂防止糖蛋白合成中 形成异常N-连接的多糖链 结构、改变病毒糖蛋白的 多糖结构而影响病毒的感 染性，如脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物具有强的抗 HIV作用
❖ Binding site of the receptors is equivalent of an enzyme`s active site, but has no catalytic activity.
.
25
配基的定义
❖ 配基（ligand）是能与受体产生特异性结合的生 物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、 神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的 生物活性物质如药物。
.
22
当前热点
以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特 殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广 泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程 已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细 胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达 下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件 下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分 裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。
以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重
要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，
特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离
子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点
的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究
发现。
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4
一、以酶为靶点的药物设计
酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，
神维经缠纤 结
胆碱乙酰转移 酶活性降低
小胶质细胞激活 Aβ(40 or 42）
β-和γ-分泌酶切割
β-淀粉样前体蛋白APP
胆碱 酯酶 抑制 剂
激活 胆碱 受体 等
.
增加 递质 的释 放
胆碱摄取 能力下降
阻止 代谢
加入 前体 物
9
黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆）
OH
N
N OX
NN H
次黄嘌呤
OH
N
❖ 根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白 质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号 转导特征，将受体分为：
细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化 性受体。
胞内受体：配基依赖的转录因子受体
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细胞质膜受体
❖ 根据功能不同又可将细胞质膜受体分为
通道性受体
细胞质膜受体
G-蛋白偶联受体
N
HO N N H
黄嘌呤
OH
OX
N
N OH
HO N N H
尿酸
OH
N N
NN H
别嘌醇
OH
OX
N
N
HO N
N
H
奥昔嘌醇
体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多 都会导致体内的嘌呤含量过高，从而 使得尿酸生成过剩，导致其在关节等 处沉积，最终形成痛风
黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形 成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也能
.
24
Receptors
❖ Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region.
❖ Binding of a chemical messenger causes the receptor to change shape, initiating a process that results in a message being received by the cell. The messenger dose not undergo any reaction and departs unchanged, allowing the receptor to reform its origin shape.
为胰腺分泌的一种蛋白水解酶，能迅速分解变性蛋白质，作用、用途与胰蛋白酶相似，
比胰蛋白酶分解能力强、毒性低、不良反应小.用于创伤或手术后伤口愈合、抗炎及防
止局部水肿、积血、扭伤血肿、乳房手术后. 浮肿、中耳炎及鼻炎等.
16
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17
基于机理的抑制剂
特点：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进 而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合， 抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特 异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。 此类抑制剂有高度专一性
.
18
依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂
.
19
L-乙炔基甘氨酸的抑制作用
.
20
黄素参与的单胺氧化酶抑制剂
R
H3C
NN O
R
H3C
H NN O
NH RCH2NH2
NH
H3C
N
H3C
N H NH
O
O
R
H3C
H NN O
CH H R
RCH=NH
NH
H3C
N H
H2O RCHO NH3
O
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当前热点
抗癌新靶点——MAP4K3 在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于 AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP(有 丝分裂原激活性蛋白)激酶中的一员：属于丝/苏氨 酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝分裂 原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有丝分 裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动。具 有“开启”增殖启动子mTOR的作用。
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二、以受体为靶点的药物设计
受体（receptor）是存在于细胞膜表面或胞浆内 能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分 子物质，也定义为：受体是能与激动剂高度选择 性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或 大分子复合物）。 ❖ 1878年 Langley 首先提出受体概念 ❖20世纪30年代, Clark提出了配基与受体相互作 用的占领学说
目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14α-去甲基化酶（唑类抗
真菌药物）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌抗生素）和真
菌细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药物）这3个靶
酶. N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是
一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。
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酶抑制剂的分类