抗TNF-α制剂降阶梯治疗克罗恩病的疗效与安全性的Meta分析

山西医科大学学报，2020年12月，第51卷第12期-—36-
抗TNF-a制剂降阶梯治疗克罗恩病的疗效与安全性的Meta分析
李青霞1刘立新1,2，郭晓红62*3山西医科大学第一医院消化科，太原030001；6山西医科大学第一医院科研实验中心；'■通讯作者，E-maiR-7035-670@-
摘要：目的系统评价抗TNF-o制剂降阶梯治疗克罗恩病(Cohu'disease,CD-的疗效与安全性。

方法检索PuPMed、Coch/ne LX//、Embase冲国知网、万方和维普数据库，纳入早期使用抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD的随机对照试验(RCT-或队列研究。

应用RevMan5.3软件进行Meta分析。

结果共纳入6篇文献(14项研究)，包括3223例CD患者。

Meta分析显示，降阶梯治疗组临床缓解率、黏膜愈合率、深度缓解率优于对照组(RR=1.02,95%CI1.26-1.26,P<0.00001；RR= 1.79,95%CI1.31-2.45,P=0.0003；RR=1.69,95%CI619-6.03,P=0.007)；复发率低于对照组(RR=0.64,95%CI0.03­0.94,P=0.02)。

手术率和不良反应发生率差异无统计学意义(RR=0.29,95%CI0.38-627,P=0.22；RR=0.66,95%C 0.78-/19,P=0.72)。

结论早期使用抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD对部分患者疗效好且安全。

关键词：克罗恩病；抗TNF-o制剂；降阶梯；Meta分析
中图分类号：R474文献标志码：A文章编号：1097-6616(2929)14-—63-06DOI：19.—753/j.R w u1097-6616.2929.12.967
EfOcocy and scfety of anti-TNF-a agects io the top-down1^1：1116就of Crohn'diseysc:a Meta-analysic
LI Qineia1,LIT Lixin1,9,GUO Xmohong1,9*((Department of Gastroenterology,First Hospital nf Shanxi Medical Univer s py, 030001,China；Scientifio Research ExperirmTnaO Centro,First Hospital of Shanxi Medical University；乞0厂00071加70'aathos,E-mait: 137****9670@)
Abshoct：Objectiee To systema/cahy evaluah the e/icacy and the safety of anti-ONF-o ayeots in the top-dowu Peatweot of Coh/'s disease(CD).Methofr PuPMeh,Cochrane Libra/,Embase,CNKI,Warufang,VIP data were retrieveh to collect randomizeh conPolleh PiaQ(RCTs)oe cohort stu/ies about early use of anti-ONF-o ayeots for the Pp-dowu Peatweot of CD were iucluPeh.Meta­analysis was cond/cpX using RevMan5.3software.Resulir A total of11articles(10stu/ies)invelving3263paheuts with CD were iucluPeh.Meto-onalysis showeh that the clinical remission rate,the mucosal heahng rate,and the deep remission rate in Wp-dowu yroup were higher than those in control yrocu(RR=640,95%CI6 26-6 26,P<0.00001；RR=629,95%CI631-2.45,P= 0.0003；RR= 669,95%CI6 —-2.48,P二0.007),and the relapse rate was Qwer than that in control y/up(RR二 0.64,95%CI 0.04-0.24,P=0.06).There was uo sP/s/cal differeoce in su/ical rate and adverse eveuts(RR=0.66,95%CI0.33-627,P= 0.24；RR=0.66,95%CI0.68-6 19,P=0.66).ConcoaPn Early uw of anti-ONF-o ayeots for the Wp-dowu Peatmeot of CD is safe and e/ec/ve to some paheuts.
Keywords：C/hu's disease；anti-ONF-o ayeots；Wp-dowu；Meto-onalysis
克罗恩病(C/hn's diseoso,CD)是一种病因不明的慢性、致残性和进展性的炎症性肠病(infam-mato/bowel diseoso,1PD)，大多数患者可能会出现肠道狭窄、痿管、脓肿等并发症，约半数患者在确诊后6年内需要手术治疗5］。

我国CD的发病率逐年上升，目前约2.4/12万人年⑷。

CD传统的治疗方法是根据病情的严重程度逐步使用氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，无效时再给予生物制剂，即升阶梯疗法。

虽然此方案成本较低，对部分CD患者有较好的治疗效果,但也可能耽搁一些病人的最佳治疗时机，导致不可逆性组织损伤。

近年有研究［5］发现,CD确诊后，部分患者及早使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂的降阶梯疗法可显著提高临床缓解率、改善患者的预后等，且未增加不良反应。

生物制剂中以抗TNF-o药物最为常用。

目前有关抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD的疗效和安
基金项目：山西医科大学第一医院博士启动基金项目(YB1406)
作者简介:李青霞，女,1993-04生,在读硕士,E-mail：411448537@ 收稿日期：2020-09-07
-256-J Shax4i Meb U/e,Dec2020,VS51No2
全性研究多为小样本数据，且研究结果不一致,故本研究通过Meta分析方法评价早期使用抗TNF t制剂降阶梯治疗CD的疗效和安全性，以期对临床有效治疗CD提供依据。

1资料与方法
1.1文献检索
检索PuPMed、Cochrane Lidrap、Embase、中国知 网、万方和维普数据库建库至2912年2月的相关文献。

中文检索式为2克罗恩病OR炎症性肠病）AND（抗TNF t制剂OR英夫利西单抗OR阿达木单克隆抗体OR塞妥珠单克隆抗体OR戈利木单克隆抗体）AND（降阶梯OR早期治疗）；英文检索式为:（CmSn's diseasa OR infammatop bowel diseasa（AND（anti-ANF-u ayexis OR infiximaf OR aPalimn-maf OR coPolizumaV pepot OR yolimumaP）AND（top-down OR early therapy）。

1.7纳入和排除标准
纳入标准:①RCT或队列研究;②根据临床、血清化验、影像、内镜和病理活检等依据诊断为CD；③试验组早期使用抗TNF t制剂或抗TNF t制剂联合免疫制剂降阶梯治疗CD,对照组使用升阶梯疗法治疗CD;⑤结局指标:临床缓解:CD疾病活动指数（CDAI）<176分或PCDAI<2分］、黏膜愈合（内镜下溃疡消失）、深度缓解（临床缓解+黏膜愈合）、复发（PCDAI〉2分）、手术率和不良事件发生率。

排除标准:①无法获取全文;②资料重复者;③综述、会议记录等;④未明确定义观察指标。

08文献资料提取和质量评价
由2名调查者独自获取纳入文献的基本信息（包括作者姓名、发表年份、实验组与对照组样本量、治疗药物、随访时间），使用统一的资料提取表并交换核查，结果不同时允许第三方介入以协商决定。

RCT文献质量评价采用JaPaP评分量表⑷,评价指标有:①随机（7-9分）；②盲法（7-2分）；③退出和失访（7-2分）；M3分为高质量文献。

队列研究文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表⑴（the Newcastle-O ttawa Scuta,NOS），评价指标包括：①研究人群选择（7-4分）；②组间可比性（7-2分）；③结果测量（7-3分）；M6分为中高质量文献。

1.7统计学分析
使用RavMan5.7软件进行Meta分析。

计数资料以RR及其45%CI表示。

异质性分析采用尸检验和X2检验S2<56%且P>7.2表示异质性小，使用固定效应模型分析;反之，则采用随机效应模型。

当存在较大异质性时，可进行敏感性分析、亚组分析、逐篇排除等方法查找异质性来源。

P<7C5表示差异有统计学意义。

0结果
9.1文献检索结果
共检索出232篇文献，通过阅读标题和摘要后排除重复、文献综述、无法获取全文的2289篇;再通过阅读全文排除2篇，最后纳入2篇文献［4-15］（其中英文9篇，中文2篇）。

6.7文献的基本信息和质量评价
纳入研究的2篇文献中,RCT1篇，为高质量文献;队列研究2篇，均为中高质量文献。

共包括3223例CD患者，其中降阶梯治疗组1594例，对照组1629例。

各研究的基本特征见表2
2.8Meta分析结果
6.8.1临床缓解率共纳入2篇［4-10］关于临床缓解情况的研究，各研究间异质性小（2=7%,P=
7.75）,采用固定效应模型。

结果提示降阶梯组治疗CD的临床缓解率优于对照组（72.5%es53.9%；RR=
1.44,95%CI1.22-1.62,P<7.70771,见图2。

2.8.7黏膜愈合率有3篇［-924］关于黏膜愈合情况的文献，各研究间无明显异质性（尸=7%,P= 7.52,采用固定效应模型。

结果提示降阶梯组治疗CD的黏膜愈合率优于对照组（66.2%es36.7%；RR=1.59,95%CI1.31-2.45,P=7.0073,见图2）。

2.8.8深度缓解率共纳入2篇［9'2］关于深度缓解情况的文献，各研究间无明显异质性（尸=7%, P=7.71）,采用固定效应模型。

结果提示降阶梯组治疗CD的深度缓解率优于对照组（45.7%e 32.3%；RR=1.69,95%CI02-2.48,P=7.072,见图3）o
山西医科大学学报，2020年—月，第51卷第—期-1385 -
Table 1 The basic characteristics of the included studies
表1纳入文献的基本特征
作者
年份
研究对象实验设计
样本量 （试验组/对照组）试验组干预措施
评价时间结局指标
NO2 评分Jadad
评分
D'Haeus 等⑻
2002
成人CD
RCT
137(65/64)
ICX5 my/ky,0,2,6 周 + AZA 2.0­2, 3 my/(ky ・ P )或 MTX 25 m/周至 —周后-my/周
52周
①②⑥
7
Ft 等[
2012成人CD 队列研究72(32/39)ICX5 my/ky,0,2,6, —,22,34 周 +AZA 12 - 2.3 my/(ky ・ d ):6 周
54周①②③⑥
2-肖英莲等：—]2012
成人CD 队列研究41(17/24)
ICX3my/2y,0,2,6 周,随后 q8w +
免疫抑制剂
34周①⑥
6-Kim 等[⑴
2011儿童CD 队列研究29(12/11)ICX3my/2y,0,2,6 周,随后 qiw +AZA 2.2-7.2 ny/(kg ・d )至(年（年①⑥
2
-
Lee 等[—]
2013
儿童CD
队列研究
51(31/20)
ICX3my/2y,0,2,6 周,随后 q8w + AZA 0, 3-12 my/(ky ・h ) +ME2A 54 my/(ky ・ h )
（年/2年
①③④⑥
2
叶玲娜等[1 ]2013成人CD 队列研究42(26/22)ICX3my/2y,0 , 2,6 周,随后 q2w
4年①④2-
Kang 等[—]
2012
儿童CD
队列研究
21(47/24)
ICX3my/2y,0 ,2,6 周,14 周后 q8w + AZA0, 3-1.0 my/(ky -h ) +MESA 54 my/(ky , h )
54周
①②
2
Lee 等I -]2012儿童CD 队列研究22(12/—)
ICX3my/2y,0,2,6 周，随后 q8w + AZA 2.0 -3.0 my/(ky-h )至(年, 随后 AZA 2.0 -3.0 my/(ky-h )2年
④
2
Lee 等I -]2012儿童CD 队列研究26(17/13)ICX3my/2y,0,2,6 周，随后 q8w + AZA 2.0 -3.0 my/(ky-h )至(年, 随后 AZA 2.0 -3.0 my/(ky-h )
2年
④⑥
2
Hoedmana 等^12 ]2013成人CD 队列研究119(59/24)
ICX,5 my/2y,0 , 2,6 周 +AZA 2.0 -2, 3 my/(ky , h )-年
⑤
2-Rufin 等：13 ]
2012成人CD
队列研究
2 719(1 321/1 305)ICX 或 ADA
2年
⑤
2
-
ICX :inOiximah ； AZA :azatUiop/ue ； ADA :adalimpmaX ；MESA :mesalazine ；q8w ：每2周一次;①临床缓解率;②黏膜愈合率;③深度缓解率;④复发率;⑤手术率;⑥不
良反应发生率
Experimental Control
Risk Ratio Risk Ratio Study or SubarouD Events Total Events Total Weiciht
Fixed . 95% Cl M ・H. Fix 早d . 95% Cl
D'Haens 20084065
276423.1% 1.46 [1.03, 2.06]Fan 20142738223918.4% 1.26 [0.89, 1.77]Kang 20164247192421.3%
1.13(0.90, 1.42]■
Kim 20111518511 5.3%
1.83 [0.93, 3.62]Lee 201526319209.3%
1.86 [1.12, 3.10]叶玲娜2013242614221
2.9% 1.45 [1.04, 2.03]肖英莲2012
141714249.8% 1.41 [0.94, 2.11]Total (95% Cl)242204100.0%
1.40(1.22, 1.62]
Total events 188110Heterogeneity: Chi 2 = 5.77, df = 6 (F > = 0.45)； l 2 = 0%0,01 q j 1
*|q 100
Test for overall effect: Z :=4.68 (P <0.00001)
Favours (experimental]Favours [control]
图1两组患者临床缓解率比较的森林图
Figure 1 Forest plat of clinicat amission rates between two gaups
Heterogeneity: Chi 2 = 1.33, df = 2 (P = 0.51); I 2 = 0%Test for overall effect: Z = 3.62 (P = 0.0003)
Studv or Subarouo Experimental Control Events Total Weiaht Events Total D'Haens 200819262321.5%Fan 2014203839
40.1%
Kang 2016
35472438.4%Total (95% Cl)111
86100.0%Total eve nts
7431Favours [experimental] Favours (control]
Risk Ratio
M-H. Fixed. 95% Cl Risk Ratio
M-H. Fixed. 95% Cl
2.40 [1.24,4.65]
1.47 [0.87,
2.46]1.79 [1.08, 2.95]
1.79 [1.31,
2.45]
0.01
0*1I 10100
图2两组患者黏膜愈合率比较的森林图
Figure 2 Forest plat of mucosa- Uea/ng rates between two gmsps
・ 234 -J Shanxi Med U/a , Dec 2020, Vol 51 No 2
Experimental Control Risk Ratio
Risk Ratio
Study or Subarono Events Total Events Total Weight IVI ・H . Fixed . 95% Cl
Fix 早d ・ 95% Cl
Fan 2014Lee 201520 3825 3114392058.7%41.3% 1.47 [0.87, 2.46]
2.02 [1.15,
3.54]
Total (95% Cl)
6959100.0% 1.69 2.48]
♦
Total eve nts 4522Heterogeneity: Chi 2 =0.67, df= 1 (P = 0.41)： I 2=0%n m in mn
' v 八 0.01 0.1 1 10Test for overall effect: Z = 2.72 (P = 0.007)
Favours (experimental] Favours (contro!)
图3两组患者深度缓解率比较的森林图
Figure 3 Forest plot of Seep remission rates betueex two gmsps
2.3.4复发率 共纳入4篇［0-223-⑹关于复发情
况的文献，各研究间无明显异质性（尸=0%,P =
0. 42）,采用固定效应模型。

结果提示降阶梯组治
疗CD 的复发率低于对照组(34. 1% es 47.2%； RR
二0. 64,95%CI 0. 44 -0. 54,二0. 02,见图 4)。

Experimental Control Studv or SubgrouD Events Total Events Total Weight 叶玲娜20132262227.3%Lee 201512254820.3%Lee 201291891038.8%Lee 2010513101333.6%Total (95% Cl)8253100.0%
Total events 2825Heterogeneity: Chi 2 =1.78, df = 3 (P =0.62); F =0%Test for overall effect Z = 2.27 (P =0.02)
Risk Ratio
Risk Ratio
M-H. Fixed. 95% Cl M-H. Fixe :d. 95% Cl
0.85 [0.13, 5.52]
0.96 [0,43, 2.15]
0.56 [0.33, 0.92]0.50 [0.24, 1.06]
0.64 [0.44, 0.94]
♦
0.010J
I 10100
Favours [experimental] Favours [control]
图4两组患者复发率比较的森林图
Figure 4 Forest plot of relapse rates betueex two gmsps
2.3.5手术率 有6篇［223］关于手术情况的文
献，各研究间无明显异质性（尸二0%,P 二0. 44）,采
用固定效应模型。

结果提示两组手术率差异无统计
学意义(1.2% es 1.4%；RR = 0. 77,75% CI 0. 3 3 0 27, P 二 0. 24,见图 8)o
Heterogeneity: Chi 2 = 0.22, df= 1 (P = 0.64); I 2 = 0%Test for overall effect: Z = 1.18 (P = 0.24)
Studv or SubarouD Experimental Control Weiaht Events Total Events Total Hoekman 2018759126050.5%Rubin 2012
9132112139849.5%Total (95% Cl)138********.0%
Total events 16
24Favours [experimental] Favours [control]
Risk Ratio M-H. Fixed. 95% Cl
Risk Ratio
M-H. Fixed. 95% Cl 0.59 [0.25, 1.40]
—■—
0.79 [0.34, 1.88]
■0.69 [0.3& 1.27]
■
0.010J I 10100
图5两组患者手术率比较的森林图
Figure 5 Forest plot of supicot rates betueex two gmsps
2.3.6不良反应发生率 共4篇［-22224 -2］关于
不良反应发生情况的文献,各研究间无明显异质性 （尸二0%,P=0.45）,采用固定效应模型。

结果提示
两组不良反应发生率差异无统计学意义（42.3% es
45.7%；RR 二0. 54 25% CI 0. 74 - 0 2,P 二0. 72,见
图2）o
Control Risk Ratio
Experimental Studv or Subarouo Events Total Events Total Weiaht M-H. Fixed. 95% Cl D'Haens 20082065196424.8% 1.04 [0.61, 1.75]Fan 201434383339
42.2% 1.06 [0.89, 1.26]Kim 2011518
411 6.4%0.76 [0.26, 2.25]Lee 2010113513 6.5%0.20 [0,03, 1.48]Lee 201512316209.4% 1.29 [0.5& 2.88]
門英莲2012
5171024
10.7%
0.71 [0.29, 1.69]Total (95% Cl)
182171100.0%0.96 [0.7& 1.19]
Total events
7777Heterogeneity: ChF =4.76, df = 5 (P = 0.45); l 2 = 0%Test for overall effect: Z = 0.35 (P = 0.72)
图4两组患者不良反应发生率比较的森林图
Figure 4 Forest plot of ihcidexcc of aXversc events betueex tuo
gmsps
山西医科大学学报，2222年12月，第51卷第12期--87-
20敏感性分析和发表偏倚
对纳入文献的研究对象和评价时间进行敏感性分析，结果提示黏膜愈合率和复发率结论无变化。

发现CD儿童患者的临床缓解率存在异质性（尸= 64%,P二0.06），排除Kang等[⑷的研究后各研究间无明显异质性（32二0%,P二0.97-,Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义（RR=1.85,95%CI 1.23-2.75,P二0.003）。

采用漏斗图对纳入研究的临床缓解率进行发表偏倚评价，显示略不对称（见图7），提示可能存在发表偏倚。

$
0.2
0.3
0.4
0.5
0.25
0.512
RR
图7纳入文献临床缓解率的漏斗图
Figure7Funnel plot of the iuclu/ed studies in clinical re­mission otes
3讨论
CD是ILD的亚型，其发病机制尚未完全明确，可能是在环境因素与遗传因素互相影响下，过度激活了肠黏膜免疫系统，导致肠道微生态功能失衡而发生异常免疫反应。

TNF-o是肠道免疫反应的核心物质,可促进炎症介质的生成，放大炎症级联反应,加重肠黏膜损害口3。

抗TNF-o制剂可特异性地结合并中和TNF-o,阻止TNF-o与其受体结合，阻断炎症介质在肠道和其他部位聚集，同时诱导M2型伤口愈合巨噬细胞的形成，参与组织修复和黏膜愈合，从而发挥治疗作用〔型。

由于CD早期以Thl （TNF-o、干扰素Y介导的炎症反应为主S，因此早期使用抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD对部分患者可能有更好的疗效。

本研究Meta分析显示，早期使用抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD,患者的临床缓解率、内镜下黏膜愈合率、深度缓解率优于对照组,复发率更低，两组间手术率差异无统计学意义。

这与部分纳入研究[/p6p2结果一致。

但降阶梯治疗的疗效也有不同的研究结果,Fan等⑼的研究发现，在52周和102周时，两组的临床缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率差异无统计学意义。

我国肖英莲等：14]的研究结果也显示，两组的临床缓解率和内镜下黏膜愈合率差异无统计学意义。

这可能是因为研究所纳入患者的病程、疾病严重程度的不同，以及随着观察时间延长,升阶梯组使用生物制剂的比例增加,降低了患者组间的对比。

本研究发现两组间手术率差异无统计学意义，但研究[⑻显示抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD的手术率低于对照组，不排除与样本量偏小，纳入研究较少相关。

因此临床中要遵循个体化治疗原则,选择恰当的时机并严格筛选合适的患者。

对于存在病情难以控制的不良预后因素的患者（如肛门周围病变，病变累及范围大，深部溃疡,复杂表型，患病年龄小等、，在CD病程前2年使用抗TNF-o制剂的降阶梯方案，才能使患者获益更大U，20]。

本研究结果显示早期使用抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD与传统治疗不良反应发生率差异无统计学意义。

有研究a发现联合使用生物制剂和免疫抑制剂时，淋巴瘤风险会增高，但IPD患者本身就有肿瘤发生风险,而且免疫抑制剂也可导致肿瘤，因此现有的研究还不能够证明抗TNF-o药物可使肿瘤发生风险增高。

本研究纳入分析的病例中有1例患者发生淋巴瘤⑻，但未描述此患者所在分组，且两组间不良事件发生率差异无统计学意义,无直接证据表明淋巴瘤是由降阶梯治疗方案所致。

综上所述，抗TNF-o制剂降阶梯治疗CD对部分患者有较好的疗效且安全。

但本Meta分析纳入的RCT少,各研究的随访时间较短,缺乏长期结果指标。

纳入文献仅限中英文，可能会有语言发表偏倚。

未来需要大样本、多中心、长时间随访的RCT 进一步验证关于不同类型生物制剂降阶梯治疗CD 的研究，以了解更严格的控制方法是否会影响长期结果，并需行成本-效益分析,以期为CD的临床治疗提供参考。

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