抗甲状腺药物致白细胞减少的中西医治疗进展

抗甲状腺药物致白细胞减少的中西医治疗进展
作者：秦铮然倪海祥
来源：《云南中医中药杂志》2013年第01期
关键词：甲状腺功能亢进症；抗甲状腺药物（ATD）；白细胞减少；粒细胞减少；粒细胞缺乏；发病机制；治疗进展
中图分类号：R557文献标识码：A
文章编号：1007-2349（2013）01-0066-03
甲状腺功能亢进症是指甲状腺呈现高功能状态，产生和释放过多的甲状腺激素所致的一组疾病。

常用的治疗方法有3种：抗甲状腺药物、放射性同位素碘和手术治疗[1]。

国内目前以抗甲状腺药物（ATD）为首选方法，主要使用甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），而其最常见的副作用为白细胞减少（外周血白细胞计数
1西医治疗
1.1ATD致白细胞减少的机制
1.1.1药物对骨髓的毒性作用ATD可选择性抑制骨髓粒细胞核酸代谢，导致粒细胞成熟障碍。

1.1.2药物的免疫因素药物作为半抗原与患者白细胞自身蛋白质或附着的蛋白质结合成全抗原，刺激机体产生抗体，使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞。

如有文献报道，PTU诱导的抗中性粒细胞胞质抗体阳性与粒细胞缺乏之间可能存在一定关联[3]。

1.1.3遗传易感性日本学者TamaiH等[4]研究发现，人类白细胞抗原（HLA）DRb1*08032等位基因与MMI导致的粒细胞减少症之间存在明显的相关性，提示本症的出现可能存在遗传易感性。

1.2ATD致白细胞减少的特点
1.2.1临床表现一般仅白细胞减少可无明显临床症状。

粒细胞缺乏者常表现为上呼吸道症状，如发热、咽痛、寒战等，可伴有咳嗽咳痰；体格检查除体温升高、咽充血外，还可见到扁桃体肿大及颈部淋巴结肿大等。

临床多诊断为急性咽炎、急性扁桃体炎等[5]。

如出现明显的畏寒发热症状，或体温持续高于39℃以上，应考虑重症感染可能。

1.2.2出现时间ATD诱导的白细胞减少（包括粒细胞缺乏），可发生在服药的任何时间，如有文献报道可在服用PTU的半年后发生粒细胞缺乏症[6]，亦有发生于应用MMI后的210
d[7]，但临床上仍以2～12周最常见，故在此期间应积极监测血常规[8]。

1.2.3ATD类型与剂量应用MMI和PTU均可致白细胞减少。

有研究表明[9]，粒细胞缺乏的发生率与MMI的起始剂量明显相关：起始剂量为30 mg/d，粒细胞缺乏的发生率为4.11%；起始剂量为20 mg/d时，其发生率为4.54%；起始剂量为15 mg/d时，其发生率为0.36%。

高剂量MMI组的粒细胞缺乏的发生率比低剂量组高10倍。

有关PTU的报道不一。

2种药中哪一种更易发生白细胞减少目前尚有争议，多数研究显示MMI较PTU更易发生白细胞减少。

1.2.4实验室检查外周血、骨髓象及细菌培养等是诊断及治疗的关键。

外周血常规可见白细胞数或中性粒细胞数减少或缺乏。

发生粒细胞缺乏时，骨髓涂片可见核细胞增生减低，粒细胞系统明显减少等现象。

血培养可见铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等致病菌[10]。

1.3ATD致白细胞减少的治疗
1.3.1是否需停用ATD各文献对停药的判断标准不一，徐艳等[11]治疗服用ATD后出现白细胞减少的患者，对白细胞数≥3.0×109/L且中性粒细胞数≥1.5×109/L者，视病情停用ATD；对白细胞数1.0×109/L，可暂不停药，密切观察血常规，使用效果可靠的升白细胞药物，在严密观察下继续ATD治疗，经一段时间后中性粒数可能回升。

1.3.2ATD致白细胞减少患者可予升白胺、利血生、鲨肝醇、维生素B4等升白细胞。

升白胺为盐酸小檗碱，具有刺激髓细胞增殖作用，能提高造血干细胞集落因子的水平，间接促进骨髓造血干细胞和粒细胞的增殖；利血生具有促进细胞氧化还原作用，用于治疗放、化疗引起的白细胞减少症等；鯊肝醇为甘油合成药，具有白细胞增生作用；维生素B4是核酸的活性部分，参与生物体內代谢功能，有助于细胞生成。

但此类升白细胞药物并不直接刺激中性粒细胞祖细胞分化，所以效果较缓慢。

1.3.3ATD致粒细胞缺乏患者所有患者在诊断粒缺后均应立即停用抗甲状腺药物，住院治疗。

治疗包括单间保护隔离（如有条件应入住无菌层流病房，可减少患者感染机会），在血培养结果明确之前即须经验性使用广谱抗生素抗感染，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗和β受体阻滞剂普萘洛尔治疗。

此外，由于硫脲类药物之间存在交叉过敏现象，因此发生粒缺的患者不能再次试用任何硫脲类抗甲状腺药物[6]。

1.3.3.1关于G-CSF治疗G-CSF是一种多肽的细胞生长因子，可特异地调节粒细胞的增殖与分化，增强成熟粒细胞的功能，广泛的用于各种原因引起的粒细胞减少，且较为安全有效。

关于G-CSF的剂量，目前并无统一标准。

用量范围可在75～300 μg，1次/d。

应用G-CSF后，需每24 h监测外周血白细胞及粒细胞计数。

疗程与白细胞下降的程度有关，一般需给药到粒细胞计数完全恢复正常后停药[13]。

1.3.3.2关于糖皮质激素治疗目前尚有争议。

有主张应用者认为糖皮质激素可减轻免疫反应物对粒细胞系祖细胞的抑制和中毒症状，且能促进骨髓中性粒细胞向外周释放，可在应用广谱抗生素的前提下使用。

如蔡晓频等[6]用起始剂量为泼尼松30～40 mg/d或氢化可的松200
mg/d，病情稳定后渐减量至停用。

如有继发霉菌感染者，使用抗霉菌药氟康唑。

不主张应用者[13]认为糖皮质激素虽也能改善粒细胞减少的状况，但与G-CSF相比，单独应用时效果不肯定。

且在ATD诱导的粒细胞缺乏合并感染时，糖皮质激素可能导致感染扩散，风险较大。

2中医治疗
2.1专家经验
2.1.1益气补血解氏[14]认为，抗甲状腺药物引起的白细胞减少症，结合甲亢整个的发生发展过程，常辨证为寒凉药物损伤脾胃，使气血生化乏源，因而气血不足，以致白细胞数减少。

因此用益气生血法为其正治。

故临床常在辨证用药的基础上合用八珍汤加减，以使气旺血生，疗效满意。

孟氏认为抗甲状腺药物所致的白细胞减少属中医“虚劳”范畴，主要因心脾两虚、气血不足所致，以八珍汤加味（八珍汤+黄芪+阿胶、鸡血藤、女贞子、龟板胶）联合西药利血生治疗，与单用利血生组对照，治疗组疗效显著优于对照组[15]。

孙氏[16]以益气升白汤（八珍汤加减：黄芪30 g，党参15 g，白术15 g，当归15 g，鸡血藤20 g，熟地20 g，枸杞子15 g，茯苓12 g，甘草6 g，大枣10枚）为主，中西医结合（结合升白胺片、维生素B4）治疗Graves病患者服抗甲状腺药物后出现的粒细胞减少症30例，亦取得显著疗效。

也有临床报道应用黄芪注射液、生脉注射液及参麦注射液等[17][18]静脉制剂益气生血，结果亦证实可防止和纠正由抗甲状腺药物引起的白细胞减少。

2.1.2养阴补血冯氏[19]认为甲亢治疗过程中出现白细胞减少，应归属于中医“肾阴虚”范畴。

其病机分析为肾阴不足，髓减骨弱，骨骼失养；而肾主骨，肾阴亏虚，虚热内生进而产生一系列临床症状。

治疗的基本方法为滋补肾阴；代表方剂为六味地黄丸。

其以六味地黄丸联合维生素B4治疗甲亢患者治疗过程中出现的白细胞减少，与对照组仅服维生素B4比较，证实加用六味地黄丸更为安全、有效。

王氏[20]治疗甲亢患者应用ATD后出现白细胞减少症23例，在对照组应用西药利血生、肌苷升白细胞的基础上，对治疗组加用参芪片（由人参、黄芪、当归、枸杞子、泽泻、熟地黄、鹿角胶、菟丝子、天麻等组成）补肾益精生血，治疗组显效率和总有效率均优于对照组。

林氏[21]亦认为，甲亢病人禀赋不足，潜在肝肾阴虚，此是本病发病的内在或先天遗传因素；而精神因素如盛怒、紧张、忧虑等因素引起其气滞、火热、痰瘀之症相互交结而成甲亢。

当并发白细胞减少症时，肝肾之阴津、营血、精髓之不足显得更突出，古人认为“肾主骨生髓，藏精”、“血为精所化”，“肝藏血”，“肝肾同源”。

今人认为肾与造血关系最为密切。

补肾药可促进造血干细胞的增殖，有利于血细胞的生成，故用大菟丝子饮加减（组成：菟丝子、女贞子、枸杞子、熟地、何首乌、山萸肉、旱莲草、桑椹、补骨脂、肉苁蓉、鸡血藤）滋养肝肾，填精补血，治疗甲亢者服他巴唑后出现的白细胞减少，疗效满意。

2.2中药提取物治疗张氏等[22]报道以地榆升白片（地榆提取物）治疗抗甲状腺药物致白细胞减少安全有效，证实了地榆升白片可以刺激骨髓造血，改善骨髓象，还可以促进骨髓微循
环，改善造血微环境，升高白细胞作用确切。

李氏等[23]认为《本经》记载女贞子“味苦平，主补中，安五脏，养精神，除百病”，现代研究亦证实其能从调节免疫、细胞转化增殖等多个方面使白细胞计数上升，故用扶正女贞素片（女贞子提取物）与利血生对照治疗甲亢患者服用抗甲状腺药物后出现的白细胞减少，结果显示两组白细胞计数恢复情况无明显差别，但治疗组白细胞计数恢复至正常的时间明显短于对照组，可缩短病程，减轻患者负担。

3展望
综上所述，抗甲状腺药物致白细胞减少时，西医治疗不需辨证，但缺乏十分有效的治疗手段，而一旦出现粒细胞缺乏，应用G-CSF等药物疗效确切。

而中医采取辨证论治的手段，能为抗甲状腺药物所致白细胞减少的患者提供个体化的治疗方案，预防或减少抗甲状腺药物的副作用。

但目前仍存在试验设计不够科学、循证证据不够充分、基础研究不够深入等问题，推广难度较大，仍需要大量临床科学数据及基础研究支撑，才能更有利于抗甲状腺药物的安全应用，亦更有利于甲亢患者的疾病康复。

参考文献：
[1]陈灏珠，林果为.实用内科学[M].13版.北京：人民卫生出版社，2009：1261～1262.
[2]Tajiri J，Noguchi S.Antithyroid drug induced agranulocytosis：special reference to normal white blood cell count agranulocytosis[J].Thyroid，2004，14：459～462.
[3]Finucane FM，O’Conn ell J，Kinsley BT.Propylthiouracil induced C-ANCA positive agranulocytosis complicating Graves’ thyrotoxicosis in pregnancy[J].Ir J Med Sci.2008 Mar；177（1）：69～71.
[4]Tamai H，Mukuta T，Matsubayashi S，et al.Treatment of methimazole-induced agranulocytosis using recombinant human granulocyte colony-stimulating factor（rhG-CSF）[J].J Clin Endocrinol Metab，1993 Nov；77（5）：1356～1360.
[5]Sheng WH，Hung CC，Chen YC，et al.Antithyroid-drug-induced agranulocytosis complicated by life-threatening infections[J].QJM.1999 Aug；92（8）：455～61.
[6]蔡晓频，杨文英，杨兆军，等.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症6例临床分析[J].中国实用内科杂志，2005，25（8）：731-732.
[7]杨郁，巴颖，杜建玲，等.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症8例临床分析[J].中国实用内科杂志，2009，29（6）：546～548.
[8]Dai WX，Zhang JD，Zhan SW，et al.Retrospective analysis of 18 cases of antithyroid drug （ATD）-induced agranulocytosis[J].Endocr J，2002，49（1）：29～33.
[9]Tsuboi K，Ueshiba H，Shimojo M，et al.The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves’disease[J].Endocr J.2007 Feb；54（1）：39～43.
[10]谢晓竞，薛军.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症伴重症感染治疗体会[J].中华全科医学，2008，6（12）：1282～1283.
[11]徐艳，高燕玲，孙枫.Graves 病合并白细胞减少的临床分析[J].中国全科医学，2011，14（6C）：2075～2077.
[12]David S，Cooper MD.Antithyroid drugs[J].New England Journal of Medicine，2005，352（2）：915～917.
[13]柴晓峰.粒细胞集落刺激因子在抗甲状腺药物诱发的粒细胞缺乏症治疗中的应用[J].医学综述，2010，16（7）：1080～1082.
[14]解发良.抗甲状腺药物不良反应的中医治疗[J].湖南中医杂志，1989，2：18～19，42.
[15]孟昱.中西医结合治疗抗甲状腺药物致白细胞减少症[J].吉林中医，2008，28（6）：422.
[16]孙平.益气升白汤为主治疗Graves病伴粒细胞减少症30例[J].山西中医，1999，15（4）：28～29.
[17]张红卫.中西医结合治疗甲状腺功能亢进症52例[J].南京中医药大学学报，2003，19（6）：369～370.
[18]薛丽辉.参麦注射液治疗甲状腺功能亢进症合并白细胞减少疗效观察[J].河北中医，2006，28（6）：465.
[19]冯峰，邹庆玲，张怀国.六味地黄丸防治甲状腺功能亢进症治疗中白细胞减少的临床观察[J].中国药物与临床，2005，5（6）：480.
[20]王肃.参芪片治疗甲状腺机能亢进症并白细胞减少症临床观察[J].河北中医，2001，23（1）：61～62.
[21]林达秋.中西医结合治疗甲亢并白细胞减少症25例[J].吉林中医药，1999，19（2）：41.
[22]张沙尘，张光.地榆升白片治疗抗甲状腺药物致白细胞减少32例[J].中国中医药信息杂志，2005，12（2）：73.
[23]李亚美，蒋文华.扶正女贞素片治疗甲亢合并白细胞减少症20例[J].现代中西医结合杂志，2003，12（2）：191～192.
（收稿日期：2012-10-22）。