2020 CCO：CAR-T细胞治疗后HBV再激活相关问题的探讨

2020 CCO：CAR-T细胞治疗后HBV再激活相关问题的探讨
2020年11月12-11月15日，2020中国肿瘤学大会（CCO）在广州隆重召开。

大会由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院、中国工程院医药卫生学部协办。

本次大会是2020年我国肿瘤学领域规模最大、规格最高、覆盖学科最全、影响力最广的学术会议。

会上，中国医学科学院血液病医院刘薇教授以“CAR-T细胞治疗后HBV再激活的问题”为题进行了分享。

擅长淋巴瘤的精准诊断及预后分层治疗，在淋巴瘤的造血干细胞移植及CAR-T治疗方面具有丰富临床经验。

主持和参与多项国际、国内多中心新药临床研究，曾在第61届美国血液学年会口头报告自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗难治B细胞淋巴瘤的研究成果。

HBV再激活概况
乙型肝炎病毒（HBV）再激活是抗肿瘤治疗中的重要并发症，淋巴瘤患者合并HBsAg阳性或合并HBsAg阴性/anti-HBc阳性（既往感染HBV），在未行抗病毒预防的情况下，接受抗淋巴瘤治疗后HBV再激活的风险分别为24.4%~85%和4.1%~41.5%。

HBV再激活表现为不同程度的肝脏损伤，此外还会造成抗肿瘤治疗中断，进而影响抗肿瘤
疗效。

接受利妥昔单抗或造血干细胞移植（HSCT）治疗，会显著增加HBV再激活风险。

不同指南中，对于HBV再激活的定义有所不同（如下图）。

CAR-T治疗后HBV再激活的风险
近年来，CAR-T细胞治疗成为难治复发B细胞淋巴瘤的新兴治疗手段，CAR-T治疗的主要靶点是CD19、CD22等，其攻击的靶标均为B细胞。

经CAR-T治疗后可造成持续B细胞耗竭。

前期研究数据显示，CAR-T细胞治疗后B细胞耗竭将持续6-9个月，这与利妥昔单抗应用时出现的情况类似。

那么，CAR-T细胞治疗是否同利妥昔单抗一样会增加HBV再激活的风险呢？
美国MD安德森癌症中心的3例合并HBV或HCV感染的弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，接受axi-cel（抗CD19 CAR-T细胞）治疗后，其中1例既往感染HBV的患者在使用恩替卡韦（ETV）进行预防的情况下出现HBV再激活（如下图）。

另外，同济医院报道了1例经CD19/CD22 CAR-T序贯治疗后HBV 再激活的病例：该患者为DLBCL合并HBsAg阳性，CAR-T治疗前2个月开始ETV预防，CAR-T治疗后1个月自行停用ETV，停药1.5个月后发生HBV再激活，伴爆发性肝炎、肝衰竭。

徐州医科大学附属医院报道了41例接受CAR-T治疗的合并HBsAg 阳性（n=12）或既往感染HBV（n=29）的血液肿瘤患者的研究数据（如下图），其中2例DLBCL合并HBsAg阳性患者在ETV预防期间
发生HBV DNA升高，1例浆细胞性骨髓瘤（PCM）合并既往感染HBV患者发生HBV再激活。

截至目前，国内外共报道了11例合并HBV感染进行CAR-T治疗后出现HBV再激活的患者（如下图），其中3例在使用ETV期间出现HBV再激活，2例患者出现爆发性肝炎继而发展为肝衰竭后死亡。

目前，系列研究共报道一百多例合并HBV感染患者进行CAR-T治疗，其中有9例（7.2%）发生HBV再激活。

在61例经过预防的HBsAg 阳性患者中，6例（9.8%）发生HBV再激活。

在100例既往感染HBV 患者中，有3例（3%）发生HBV再激活（如下图）。

CAR-T治疗后HBV再激活的预防
目前，没有CAR-T治疗后HBV再激活预防的指南推荐。

那么，如何预防CAR-T细胞治疗患者HBV再激活？刘教授表示，建议使用与利妥昔单抗相似的预防策略。

美国胃肠协会（AGA）免疫抑制治疗期间HBV再激活防治指南（2018）指出（如下图），HBsAg阳性和既往感染HBV且接受利妥昔单抗治疗的患者属于高危组，必须接受HBV预防，直到停药后12个月。

ASCO癌症患者HBV筛查与防治暂定意见（2020）推荐（如下图），HBsAg阳性患者化疗同时给予核苷（酸）类似物（NAs）预防；既往感染HBV的高危HBV再激活（接受利妥昔单抗或HSCT）患者应给予NAs预防，也可选择严密监测下的抢先治疗直到化疗结束后12个月。

中国慢性乙型肝炎防治指南（2019）对预防HBV再激活的推荐如下图。

总结
最后，针对CAR-T治疗患者HBV再激活的预防问题，刘教授进行了简要总结：HBsAg阳性患者和既往感染HBV患者应采用预防性NAs 治疗，既往感染HBV患者还可以在严密检测下进行抢先治疗。

在CAR-T治疗结束后至少12个月或依据B细胞恢复情况可考虑停药。

在CAR-T治疗结束后，每1-3个月监测HBV DNA、HBsAg、ALT 水平，停用NAs后前3个月中，每个月监测一次，之后每3个月监测一次，直至NAs停药后12个月。