国医大师吕仁和教授治疗糖尿病肾病核心药物组合及作用机制研究

中国医药导报2021年4月第18卷第10期•中医中药-国医大师吕仁和教授治疗糖尿病肾病
核心药物组合及作用机制研究
车彪1邵凡2王世东1陈小愚1李娜1李潇然1唐诚1
1.北京中医药大学东直门医院肾病内分泌2区，北京100700；
2.生命奇点科技有限公司，北京100089
［摘要］目的挖掘吕仁和教授治疗糖尿病肾病的核心药物组合，探讨其多成分-多靶点-多通路的协同作用机制。

方法收集2018年1月一2019年4月于北京中医药大学东直门医院吕仁和教授门诊就诊的糖尿病肾病患者病案，建立医案数据库。

应用频数统计及关联规则算法挖掘吕仁和教授治疗糖尿病肾病的核心药物组合，并利用网络药理学方法对核心药物组合的作用机制进行分析。

结果吕仁和教授治疗糖尿病肾病的核心药物组合为丹参、赤芍、牡丹皮。

通过检索共得到105种化合物、47个化合物与疾病共同作用的关键靶点。

对47个关键靶点进行富集分析后提示，丹参、赤芍、牡丹皮治疗糖尿病肾病可能与癌症中的蛋白多糖、糖尿病并发症中的AGE­RAGE信号通路、癌症通路、内分泌抵抗、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、前列腺癌等信号通路有关。

结论吕仁和教授治疗糖尿病肾病注重丹参、赤芍、牡丹皮药物组合的运用，本研究初步揭示了丹参、赤芍、牡丹皮多成分、多靶点、多通路的作用机制,为丹参、赤芍、牡丹皮的分子机制研究提供了一定的基础。

［关键词］糖尿病肾病;数据挖掘；网络药理学;核心药物组合;作用机制；吕仁和
冲图分类号］R587.2［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2021)04(a)-0141-06
Study on the core drug combinations and mechanism of National Physi­cian Master and Professor Lu Renhe in the treatment of diabetic nephropathy
CHE Biao1SHAO Fan2WANG Shidong1CHEN Xiaoyu1LI Na1L/Xiaoran1TANG Cheng1
1.Ward Two,Department of Nephropathy and Endocrinology,Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese
Medicine,Beijing100700,China;2.Genelife Technology Co.,Ltd.,Beijing100089,China
[Abstract]Objective To mine the core drug combinations of Professor L俟Renhe in the treatment of diabetic nephropathy and explore its synergistic mechanism of multi-component,multi-target and multi-pathway.Methods The medical records of patients with diabetic nephropathy treated in the Outpatient Clinic of Professor L俟Renhe of Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from January2018to April2019were collected and the medical record database was established.The frequency statistics and association rules algorithm were used to mine the core drug combinations of Professor L俟Renhe in the treatment of diabetic nephropathy,and the network pharma­cology method was used to analyze the mechanism of the core drug combinations.Results The core drug combinations of Professor L俟Renhe in the treatment of diabetic nephropathy were Radix Salviae Miltiorr/zizae,Radix Paeoniae Rubra and Cortex Moutan Radicis.A total of105compounds were obtained,and47of them were the key targets of interaction with diseases.The47key targets were enriched and analyzed,which showed that the treatment of diabetic nephropathy with Radix Salviae Miltiorrhizae,Radix Paeoniae Rubra and Cortex Mouton.Radicis may be related to proteoglycan in cancer,AGE-RAGE signal pathway in diabetic complications,cancer pathway,endocrine resistance,drug resistance of EGFR tyrosine kinase inhibitor,prostate cancer,and so on.Conclusion Professor L俟Renhe pays attention to the com­bination of Radix Salviae Miltiorrhizae,Radix Paeoniae Rubra and Cortex Moutan Radicis in the treatment of diabetic
［基金项目］北京市科技计划课题(Z171100001717023);北京中医药大学校级课题东直门医院“111”协同创新院际合作项目(2016-DZM111-JC015)；北京中医药大学东直门医院医疗管理集团科研交流与合作项目(SJM2016-01)。

［作者简介］车彪(1994-),男，北京中医药大学第一临床医学院2017级中医内科学专业在读硕士研究生;研究方向：中医内科学(中医药防治肾脏病、内分泌疾病)。

［通讯作者］王世东(1973-),男，博士，教授，主任医师，博士 生导师;研究方向：中医药防治内分泌代谢病、肾脏病。

nephropathy.This study preliminarily reveals the multi­component,multi-target and multi-pathway mechanism of Radix Salviae Miltiorrhizae,Radix Paeoniae Rubra and Cortex Moutan Radicis,which provides a basis for the study of the molecular mechanism of Radix Salviae Miltiorrhizae,Radix Paeoniae Rubra and Cortex Moutan. Radicis.
[Key words]Diabetic nephropathy;Data mining;Net­work pharmacology;Core drug combination;Mechanism; L俟Renhe
CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.10April2021|141
-中医中药窑-----------------
糖尿病肾病是临床常见的糖尿病微血管并发症之一,据统计，我国30%~50%的糖尿病患者合并有糖尿病肾病［1］o国医大师吕仁和教授师从施今墨、秦伯未、祝邁予等中医名家，在防治糖尿病肾病方面取得了突出成就,提出了糖尿病肾病“微型癥瘕”病机及散结消聚治法。

本研究通过对吕仁和教授门诊治疗糖尿病肾病患者病例进行数据挖掘,并结合网络药理学技术,试对吕仁和教授治疗糖尿病肾病核心药物组合及其药理学作用机制进行研究,以揭示其科学内涵。

1资料与方法
1.1资料来源
收集2018年1月一2019年4月于北京中医药大学东直门医院吕仁和教授门诊就诊的糖尿病肾病患者的病案。

1.2纳入标准
①符合2015年《中国成人糖尿病肾病诊治的专家共识》何制订的糖尿病肾病诊断标准。

②患者基本信息、症状、处方记录完整。

③由专家亲自开具处方，处方有专家签名。

1.3排除标准
①专家签字处方中属于转抄其他医师处方者,或非患者本人就诊者。

②未服用中药汤药治疗的患者。

1.4医案数据库建立及医案数据处理
根据疾病诊断标准及纳排标准，共筛选出334例糖尿病肾病患者病案。

由双人将334例次处方标准化录入Microsoft office Excel2016软件,建立吕仁和教授诊治糖尿病肾病医案数据库,并对双录入数据进行核查。

药物名称参考《中华人民共和国药典》冈及全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》冈等进行中药的标准化处理，如“赤白芍”改为“赤芍”“白芍”等。

1.5数据挖掘
应用R软件对334例次处方进行药物频数统计，筛选出处方中常用中药。

应用R软件arules包中Apriori算法对334例次处方中的药物进行关联规则分析，设置相关参数筛选出处方中关联性强的核心药物组合。

Apriori算法相关参数设置:最小支持度(support)为0.3,最小置信度(confidence)为0.9,最小提升度(lift)为1o
1.6核心药物组合作用机制分析
1.6.1核心药物组合化合物筛选及靶点预测以数据挖掘结果中核心药物组合为研究对象,通过中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP尸进行化合物的查询及筛选，并查阅相关文献资料对化合物进行补充［6-8］o 选取口服利用度(oral bioavailability,OB)及类药性(drug-likeness,DL)作为筛选指标，筛选0B逸30%且------------中国医药导报2021年4月第18卷第10期
DL逸0.18的化合物作为候选化合物典筛选结束后，在PubChem数据库［10］中查询化合物相应的SMILE 号，将SMILE号导入Swiss Target Prediction数据库［11］进行靶点预测。

根据Unitprot数据库旧中相应的靶点基因名，对靶点数据进行标准化处理。

1.6.2糖尿病肾病相关靶点筛选以野diabetic kidney dis­ease冶野diabetic nephropathy”等为关键词，筛选GeneCards 数据库问、TTD数据库网、DrugBank数据库问、Disgenet 数据库［16］中糖尿病肾病的相关靶点。

对4个疾病数据库中的靶点进行合并、去重，作为疾病的候选靶点。

根据Unitprot数据库中相应的靶点基因名，对候选靶点数据进行标准化处理。

1.6.3构建PPI网络及筛选关键靶点对标准化后的化合物相关靶点及疾病靶点取交集,将交集靶点数据导入STRING11.0数据库［17］中,绘制蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络图。

应用Cytoscape3.8.0软件对所得PPI网络进行拓扑分析，先选取各节点连接度的2倍中位数值为最小阈值进行初次筛选，再选择筛选后网络中各节点的介度的中位数值及紧密度的中位数值为最低阈值,对靶点数据进行二次筛选。

通过拓扑参数二次筛选后的靶点,其相互作用关系更紧密,传递的信息及影响的节点更多,为关键靶点。

1.6.4富集分析将以上所得的关键靶点导入Metas­cape平台［18］,并进行GO功能及KEGG通路富集分析。

应用R语言对富集分析中生物过程、分子功能和细胞组成成分、生物学通路4类主要数据进行可视化。

1.6.5构建核心药物组合作用机制网络图应用Cytoscape3.8.0软件对核心药物组合的化合物及对应的关键靶点、关键靶点所对应的生物学通路构建网络图。

2结果
2.1数据挖掘
吕仁和教授334例次处方中共包含163味中药(3769次)，对其进行频数统计分析，按药物频次由高到低进行排序，前10味依次为:丹参(294次,7.80%)、赤芍(229次,6.08%)、牡丹皮(223次,5.92%)、太子参(186次,4.94%)、猪苓(184次,4.88%)、黄芪(128次，3.40%)、川芎(126次,3.34%)、泽兰(115次,3.05%)、茯苓(107次,2.84%)、当归(104次,2.76%)。

对163味中药进行关联规则分析袁根据筛选标准袁共得到药物关联规则15条(表1)o综合频数统计及关联规则结果,丹参、赤芍、牡丹皮均出现在频数统计及关联规则结果前3位，为吕仁和教授治疗糖尿病肾病的核心药物组合。

2.2核心药物组合作用机制
2.2.1核心药物组合化合物筛选及靶点预测结果经TCMSP数据库查询、筛选并结合相关文献进行数据补
142CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.10April 2021
中国医药导报2021年4月第18卷第10期•中医中药-
表1吕仁和教授治疗糖尿病肾病药物关联规则分析
序号前项后项支持度置信度提升度频数1牡丹皮赤芍0.6440.964 1.419215 2赤芍丹参0.6320.930 1.060211 3牡丹皮丹参0.6260.937 1.068209 4赤芍,牡丹皮丹参0.6020.935 1.066201 5牡丹皮，太子参赤芍0.4070.978 1.440136 6赤芍,太子参丹参0.3950.936 1.067132 7牡丹皮,太子参丹参0.3920.942 1.074131 8赤芍, 牡丹皮,太子参丹参0.3830.941 1.073128 9川芎丹参0.3440.920 1.049115 10牡丹皮，猪苓赤芍0.3320.965 1.420111 11赤芍，猪苓丹参0.3320.941 1.072111 12太子参,猪苓丹参0.3200.915 1.043107 13茯苓猪苓0.3140.981 1.791105 14赤芍, 牡丹皮,猪苓丹参0.3140.946 1.078105 15当归黄芪0.3020.971 2.534101
充,初步提取丹参化合物202种、赤芍化合物119种、牡丹皮化合物55种;根据化合物筛选要求,共筛选出化合物105种，其中丹参65种、赤芍29种、牡丹皮11种。

对105种化合物进行靶点预测,共得到化合物相关靶点745个。

2.2.2糖尿病肾病相关靶点筛选结果从GeneCards、TTD、DrugBank、Disgenet数据库中分别获得糖尿病肾病相关靶点1541、13、40、64个，经合并、去重后，共得到1581个疾病相关靶点。

2.2.3PPI网络构建与关键靶点筛选结果取化合物靶点及疾病靶点交集后,将得到的571个交集靶点导入STRING数据库并进行PPI网络构建,结果见图1A O经筛选后，共得到关键靶点47个（表2）,对其再次构建PPI网络，结果见图1B o47个关键靶点归属于67种化合物，使用中药首字母及序号对67种化合物进行编号以利于后期分析，如MDP3表示归属于牡丹皮的第3个化合物;共有化合物用A及序号表示,如A1表示丹参和赤芍的共有化合物。

67种化合物包括丹参48种（DS1-DS47、A1）、牡丹皮7种（MDP1-MDP4、A2-A4）、赤芍16种（CS1-CS12、A1-A4）,其中包括丹参与赤芍共有化合物1种（A1）、牡丹皮与赤芍共有化合物3种（A2、A3、A4）o
RPS6KB15
PIK3R1
HR A S
WAP2K11
Z HIF1A]
WAPKSi
INFKBlj
EP3DC'fJUNj
GAPDI-
w apkm
/CAM
B
A.潜在靶点；
B.关键靶点
图1潜在靶点与关键靶点的蛋白质-蛋白质相互作用网络
2.2.4GO及KEGG通路富集分析为进一步阐明关键靶点的潜在作用机制，将47个关键靶点导入Metascape 数据平台进行GO及KEGG通路富集分析°经分析,关键靶点涉及细胞膜筏、细胞囊腔等51个细胞组成成分，激酶结合、蛋白激酶活性等78个分子功能，细胞迁移的正向调节、激酶活性的正向调节等333个生物过程及AGE-RAGE、HIF-1138等138条信号通路，前20条信号通路见表3°使用R语言对前20条富集分析结果进行可视化，见图2（封四）。

2.2.5核心药物组合作用机制网络图应用Cytoscape
3.8.0软件对丹参、赤芍、丹皮67种化合物及相对应的47个靶点,以及靶点相对应的主要通路进行分析,构建核心药物组合作用机制网络图，见图3°
3讨论
糖尿病肾病为临床常见的糖尿病并发症,发病机制复杂，病程较长,是糖尿病最常见的死因之一。

目前CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.10April2021|143
•中医中药-中国医药导报2021年4月第18卷第10期
表2核心药物组合关键靶点
编号UniprolD靶点基因名归属中药
1Q16665HIF1A赤芍，丹参
2Q09472EP300丹参
3P45983MAPK8丹参,牡丹皮
4P05412JUN赤芍,丹参
5P08069IGF1R赤芍,丹参,牡丹皮
6Q02750MAP2K1赤芍,丹参
7O60674JAK2丹参
8P60568IL2赤芍
9P05067APP赤芍,丹参,牡丹皮
10P27986PIK3R1丹参,牡丹皮
11P42336PIK3CA丹参
12P01112HRAS赤芍,丹参
13P42345MTOR丹参,牡丹皮
14Q00987MDM2丹参
15P15692VEGFA赤芍,牡丹皮
16P01584IL1B丹参
17P03372ESR1赤芍,丹参,牡丹皮
18P28482MAPK1丹参,牡丹皮
19P08575PTPRC赤芍,丹参
20P07900HSP90AA1赤芍,丹参,牡丹皮
21P27361MAPK3赤芍,丹参
22P01111NRAS赤芍
23P35968KDR赤芍,丹参,牡丹皮
24P12931SRC赤芍,丹参,牡丹皮
25P10275AR赤芍,丹参,牡丹皮
26P12821ACE丹参
27P05164MPO丹参,牡丹皮
28Q07817BCL2L1丹参
29Q16539MAPK14丹参
30P31749AKT1赤芍,丹参,牡丹皮
31P35354PTGS2赤芍,丹参,牡丹皮
32P29474NOS3丹参
33P00533EGFR赤芍,丹参,牡丹皮
34P24385CCND1赤芍,丹参
35P04406GAPDH赤芍
36P40763STAT3丹参
37P08253MMP2赤芍,丹参,牡丹皮
38P37231PPARG赤芍,丹参,牡丹皮
39P01375TNF赤芍
40Q96EB6SIRT1赤芍
41P42574CASP3丹参
42P19320VCAM1丹参
43P05362ICAM1丹参
44P04626ERBB2赤芍,丹参
45P09038FGF2赤芍,牡丹皮
46P14780MMP9赤芍,丹参,牡丹皮
47P05121SERPINE1赤芍,牡丹皮
普遍认为,持续高血糖的刺激和血流动力学的改变是导致肾损伤并加速进入糖尿病肾病末期的主要原因。

糖尿病肾病发病过程中，终末期糖基化产物、氧化应激、多元醇通路等多种细胞活动和信号通路的激活及大量细胞因子生物活性的相互作用都参与了糖尿病肾病的发展过程凹。

144CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.10April2021
表3关键靶点KEGG通路富集结果（前20条）
序号通路编号通路名称
Log10
(q-valuc)
频数1hsa05205癌症中的蛋白多糖-38.95726 2hsa04933糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路-38.08422 3hsa05200癌症通路-37.49629 4hsa01522内分泌抵抗-36.28121 5hsa01521EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性-33.43419 6hsa05215前列腺癌-27.94617 7hsa04066HIF-1信号通路-26.81117 8hsa04917催乳素信号通路-25.13215 9hsa04915雌激素信号通路-24.95616 10hsa04068FoXO信号通路-24.85417 11hsa04151PI3K-Akt信号通路-24.49121 12hsa05418流体剪应力与动脉粥样硬化-24.39017 13hsa04668TNF信号通路-24.39016 14hsa05161乙型肝炎-24.32317 15hsa04370VEGF信号通路-24.29814 16hsa05219膀胱癌-24.29813 17hsa05224乳腺癌-22.39516 18hsa04919甲状腺激素信号通路-21.92715 19hsa04012ErbB信号通路-21.85514 20hsa05212胰腺癌-21.57413吕仁和教授认为,糖尿病以“热伤气阴”为基本病机,若糖尿病失治误治,久病入络，在气阴两虚甚至阴阳两虚的基础上，痰热瘀郁相互胶结，瘀阻脉络,形成“微型癥瘕”,进而损伤肾体,导致糖尿病肾病的发生叫丹参、牡丹皮、赤芍三味中药在吕仁和教授处方中出现频率最高,为吕仁和教授治疗糖尿病肾病的核心药物。

三味药物均可活血化瘀，入血又可凉血散血，与糖尿病肾病“热伤气阴”“微型癥瘕”的病机相契合。

三味药物功效类似,联合配伍使用,则清热化瘀之力更强。

糖尿病肾病发病机制复杂，且中药复方成分、靶点及通路众多,对中药作用机制的研究较为缓慢,故丹参、赤芍、牡丹皮治疗糖尿病肾病的作用机制尚未阐明。

经过数据库检索,本研究共筛选出105种化合物、47个化学成分与疾病共同作用靶点、333个生物过程和138个潜在信号通路，这些结果都体现了丹参、赤芍、牡丹皮在治疗糖尿病肾病过程中多成分、多靶点、多通路协同作用的特点。

研究表明,丹参具有抗炎、改善血液流变学、减轻肾脏细胞损害、抗肾纤维化等作用[21]o丹参酮域A能阻断AGE-RAGE信号通路，改善氧化应激水平,起到减缓糖尿病肾病的发生与发展的作用[22]o丹参酚酸可降低肾间质纤维化大鼠血肌酐、尿素氮和羟脯氨酸水平，可能与抑制肾组织MMP-2和TIMP-2的蛋白表达,从而改善肾间质纤维化水平有关㈣。

赤芍是常用的活血化瘀中药之一，具有抗氧化、改善神经系统损伤、抗
中国医药导报2021年4月第18卷第10期
•中医中药-hsa04922
hsa05016
hsa04514
DS34
DS46
CS10
DS38
hsap4115
DS23
AR DS9
hsa04144
陵.ERPINE1
MMP2
DS107
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DS27
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DS30
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ICAM1 STAT3 ESR1 PIK3R1 PPARG ACE. DS48 °S2
圆形节点代表不同药物的化合物，矩形代表关键靶点，倒三角代表通路;节点的面积大小代表其degree 值，节点面积提示该节点的重要程度
图3核心药物组合作用机制网络图
肿瘤、抗炎镇痛的作用[24]o 现代研究表明，赤芍可降低 糖尿病肾病大鼠血脂、尿素氮、血肌酐水平，其作用机
制可能与抑制肾脏ET-1表达，降低PKC 及TGF-茁1
水平相关㈣。

芍药苷是赤芍的主要成分之一,Wang 等閃 发现芍药苷可通过上调P-PI3K 和P-Akt 的表达并
下调P-IRS-1蛋白来改善胰岛素信号缺陷。

牡丹皮具
有保肝、护肾、清热、降糖、激活机体免疫系统等多种
药理作用[27]o Zhang 等㈣研究表明，牡丹皮可显著增加
谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性,并能下调
肾组织中转化生长因子茁2蛋白的表达，即牡丹皮减 弱了晚期糖化终末产物诱导的系膜细胞功能障碍以 及高糖脂肪饮食和链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病大
鼠的氧化应激反应。

槲皮素是牡丹皮中的化学成分,
其可以抑制多元醇通路的限速酶即醛糖还原酶的生
成,从而起到延缓和防治糖尿病并发症的作用㈣。

这
些与本研究筛选出的结果基本一致,提示了本研究预 测的潜在作用机制的可行性,且有待后续动物或细胞
试验的验证。

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(收稿日期：2020-05-08)
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(收稿日期：2020-10-27)
秦皮乙素
毒扁豆胺碱
木兰素A
110,13-二氢山萬苣素
良姜素
榊皮素
山萬苣素
11B ，13-二氢山萬苣苦素
CH 乏
A MEDOAL
HERALD
图4核心靶点与化合物的分子对接结合能打分热图（见内文第27页）
A GO Cellular Component
B
GO Molecular Function
membmnerati-mcmtxano tniaodo<nain -
membrane region -kinase
protcin kinasa binding-
wwUrtBiuwm-early endosome -Count
seoeuxy $i>anuie k»n«n -
• 8
nuclca«cn»Btapo-oyloplasmk;veswe k»nen -
pofinudoar lotfon of cytoplasm -
adherens Junction -anchoring junction ”
(ocai adhesion -
col-Rubmraa junction -
QivUvnaiefQio synapse -tlcolin 1 rich granule k«non-
laie endosome -004
GeneRatio
-Log10(q-value)
-Log10(q-value)
Count
• 26• 28
pratein kinase a ctivity T
phnfipholraniilaraM Activity, nkohnl group aceopim -
khaseactivay-
mnscripilon tuclor hindlno-protein domain upeafic Mndins-
plwhaiase b>ndi«o_
nitric oxido synttiasc rogulstar activity -scatbld protein binding -insulin roccptor substalo tandint)”
hormone receptor binding _
protein C-tanrinuc binding -growth factor r eceptor txmUng _
intBjyii tiiodino-
proteln tytuMne Kinase activity _
proiein phosphalase binding *
MAP kinase activity -nuclear hormone recepkx binding -
ptolcin sctinathrooninc^yioslnc kinase activity -GeneRatio
A.细胞组成成分；
B.分子功能；
C.生物过程；
D.KEGG 通路
Count
-LoglO(q-vaiue)
二O 二一年四月 上旬刊第十八卷 第十期
总第五百七十六期
图2 GO 与KEGG 通路富集分析气泡图（见内文第143页）。