22q11.2微缺失综合征胎儿的超声特征

Apr. 2021Vol. 42 No. 2
2021年 4月
第42卷第2期
首都医科大学学报Joumai of Capitai Medicai University
[doi : 10. 3969/j, issn. 1006-7795. 2021. 02. 003 ]
22q11・2微缺失综合征胎儿的超声特征
- 妇产科临床研究 -
侯磊李介岩邢 宇刘丽恒王欣*
基金项目：卫生部行业重大专项(201002013)。

This study was supported by Majos Speciat Project of Health Minists (201002013).* Corresponding author ，E-maii ： wxl501 @ ccmu. edu. cn
网络出版时间：2021 -04 -12 14： 17 网络出版地址：https ：//kns. enki. nePkcms/detaii/11.3662. R. 20210412. 1138. 006. htmi
(首都医科大学附属北京妇产医院产科，北京100026)
$摘要】目的通过对22q11.2微缺失综合征胎儿的染色体及胎儿超声特点分析，明确患病胎儿临床表型与基因型间的相关关 系。

方法 回顾性分析2013年1月1日至2020年10月31日首都医科大学附属北京妇产医院19例产前诊断22q11.2微缺失 综合征孕妇的一般情况、产前诊断指征、染色体及超声表现。

结果19例22q11.2微缺失综合征胎儿中,4例是因孕妇血清学筛
查异常或外周血胎儿游离DNA 筛查异常后产前诊断确诊的，15例是因胎儿超声异常行产前诊断确诊的,其中最常见的胎儿超
声表现为右位主动脉弓(8/16)、室间隔缺损(5/16)及法洛氏四联症(5/16)&结论胎儿超声异常，特别是心血管异常是产前
22q11.2微缺失综合征的主要表现，有必要对超声异常胎儿进行以基因拷贝数变异检测为基础的产前诊断。

$关键词】22q11.2微缺失综合征;产前诊断;基因拷贝数变异;染色体异常
$中图分类号】R715.5
Ultrasonographic feateres of fetes with 22q11.2 deletion syndrome
Hou Lei ，Li Jieyan ，Xing Yu ，Liu Liheng ，Wang Xin *
(Department eg' ObstetPrs ，Beping ObstePcs and Gynecology Hospital ，Capital MePical University ，Beping 100026，China)
+ Abstract ] Objective To assess genotype-phenotype correlation of prenataSy diagnosed fetai 22q11 deletion syndrome by fetai molecular genetic analysis and fetai ultrasound. Methods In this retrospective study ， we analyzed 19 cases of fetus which were
dgagnoted p eenata i y a t22q11.2 deietgon tyndeomeoeom Januaey1 ， 2013 toOctobee31 ， 2020.Thegecigngcaicondgtgont ， peenatai
diaanosis indications ， genotype and phenotypic features were assessed. RespUs Four cases were performed preatai diaanosis for
abnormai plasma screen or non-invasive prenatai scan ( NIPT )，while 15 cases were for abnormai ultrasound. The most common fetai
phenotype were fetai cardiac anomalies ， such as right aortic ash ( 8/16 )，ventricular septai defects ( 5/16 ) and tetsUgy of Fallot
(5/16) . Conclusion Abnormai u ltrasound finding ， especial y cardiovascular anomalies was the main manifestation of the 22q11. 2
syndrome. It is recommended to use copy numbers variation as the first line test for fetus with abnormai ultrasound.+ Key wois ] 22q11.2 deletion syndrome ； prenatai diagnosis ； gene copy number variations ; chromosomai abnormality
22q11. 2微缺失综合征是最常见的微缺失重复综 合征，又称DiGeoge 综合征及腭心面综合征。

发病率 约为1/2 000 ~ 1/4 000［1'2］，其主要病因是22q11区域 有1. 5 ~3. 0 Mb 的杂合缺失，此处功能基因密集，且 基因涉及多个重要脏器发育以及内分泌、免疫等方 面，因此患者表型也非常多,有研究［3］显示患者可有
180余种临床特征，临床表现为智力缺陷占92. 3%，
低钙占64. 0%，腭异常占42. 0%，心血管异常占
25. 8%。

以往的22q11. 2微缺失综合征大多是在儿科就 诊诊断，给家庭及社会带来沉重的负担。

胎儿期的诊
断困难主要是由于一些重要表型，比如智力发育迟
缓、低钙血症、免疫异常在胎儿期缺乏评估手段。

胎
儿期诊断的线索主要依赖于超声发现异常，特别是心
血管方面的异常，除此之外，还有其他脏器的异常表
现如肾脏、羊水过多，近年来，随着无创胎儿产前检测
(non-invasivv prenatai scan ，NIPT )技术的发展，NIPT
也给临床带来了产前发现22q11.2微缺失综合征的 可能性，本研究回顾性分析首都医科大学附属北京妇
产医院近7年来的19例22q11. 2微缺失综合征的孕
妇的一般情况、产前诊断指征及超声特点，以此给临
床医生带来更多产前诊断提示,增加胎儿期检出率。

184首都医科大学学报第42卷
1对象与方法
1.1研究对象
回顾性分析2013年1月1日至2020年10月31日7年来首都医科大学附属北京妇产医院产前诊断中心确诊的19例22q11.2微缺失综合征病例。

1.2方法
对所有研究对象的一般情况、指征、血清筛查结果、遗传室结果、超声结果进行核对并录入电脑，对临床信息整理并分析。

羊水穿刺及脐带血穿刺均在本院产前诊断中心完成,送检单位为本院遗传实验室& 1.2.1羊水诊断
妊娠18~23+6周经腹羊膜腔穿刺取羊水30mL& 1.2.2脐血诊断
妊娠24周后经腹脐静脉穿刺取血2mL&所有介入性产前诊断均在超声定位下进行，按照常规方法进行细胞培养、收获、制片及核型分析。

孕妇术前常规遗传咨询并签署知情同意书。

1.2.3基因拷贝数变异的检测
采用低覆盖度大规模平行测序(copy numbar var­iation sequencing,CNV-seq),检测外送至贝瑞和康公司。

将50ng基因组DNA进行片段化处理，获得大小为300bp的DNA片段，参照文献[4-5]方法构建测序文库，使用美国Ilumina公司的HiSeq2000平台进行测序，测序深度0.1倍。

使用Burrows-Wheeler算法将所有测序序列与hg19基因组进行比对分析[6]&数据处理和分析算法同文献[7],为提高检测灵敏度,以60Kb为基本测序单元,对大约500万条测序序列进行分析&以标准化测序读取密度的so值为y轴，以相对连续的60Kb测序单元为@轴，绘制CNV-seq检测结果图&依据每条染色体的长度计算/g2平均值&染色体拷贝数重复(3个拷贝)的/g2理论值为// [1.5]=0.58；染色体拷贝数缺失(1个拷贝)的/g2理论值为/g2-0.5]=-1.0&将CNV-seq检测拷贝数重复的cut-off值设为>2.8(/g2-1.4]=0.49),拷贝数缺失的cut-off值设为<1.2(/g2-0.6]= 0.74)&
数据经查询DGV、DECIPHER、OMIMJCSC以及Pubmed公共数据库资源&致病性CNV根据美国医学遗传学会与基因组学会(American Collega of Medi­cal Genetico and Genomico,ACMG)诊断标准[8],将CNVs分为3大类5级:①致病性CNVs(pathological copy numbar vaCations,pCNVs);②良性CNVs;③临床意 义未明的CNVs；④可能致病性CNVs；⑤可能良性CNVs& 1.3统计学方法
采用SPSS19.0进行数据分析，计数资料采用频数及率描述&
2结果
2.1—般情况
22q11.2微缺失综合征病例19例，孕周22~33周，中位数孕周为25周&
产前诊断的指征中,2例为中孕血清学筛查21-三体高危(1：367、1：37),行羊水穿刺确诊,2例为NIPT提示22号染色体剂量异常行羊水穿刺确诊，其余15例为孕中晚期超声异常后行产前诊断后确诊。

产前诊断的方法包括羊水穿刺16例，脐血穿刺3例&孕妇的年龄为24~38周，中位数年龄为30岁。

所有孕妇均无不良孕史，无家族遗传病史(表1)&
19例病例中,在本院放弃妊娠引产12例,在外院放弃妊娠引产6例，失访1例&
2.222q11.2微缺失综合征胎儿的超声表现
19例22q11.2微缺失综合征中有16例有超声异常表现，其中单发的超声异常表现有5例，其余11例均为多发的超声异常&最常见的超声异常为心血管异常，包括右位主动脉弓(8/16)、室间隔缺损(5/ 16)、法洛氏四联症(5/16)、迷走左锁骨下动脉(4/ 16)等,详见表2&
其他系统的超声异常表现包括肾盂分离！2/16)、羊水过多(2/16)、多囊肾(1/16)、羊水过少(1/16)、足内翻(1/16)等&
2.322q11.2微缺失综合征胎儿的基因拷贝数变异
检出情况
染色体22q11.2区域包含8个低拷贝重复序列(low copy repeats,LCRs)，即LCR22A-H&
19例胎儿中有14例缺失长度为2.5-2.9Mb,是LCR22(A-D)区域的缺失，为典型的22q11.2微缺失综合征缺失类型;2例LCR22(D-E)的0.26Mb及1.08Mb的缺失(病例1及病例13)；1例LCR22 (A-)的2.04Mb缺失(病例2，因唐筛高危行产前诊断)；1例LCR22(A-B)的1.64Mb的缺失(病例3，因无创高危行产前诊断)；1例LCR22(C-D)之间0.42Mb的缺失(病例12,因胎儿生长受限及羊水过多行产前诊断)，详见表1&
第2期侯磊等：22q11.2微缺失综合征胎儿的超声特征185
表119例22q11.2微缺失综合征的临床表型及染色体表现
Tab.1Phenotype and genotype of19caset of with22q11.2deletion syndrome
Number A/eLa Gestationai/
weeks
Indications for prenatai diagnosis Sonographic features Se/ment deleted
130211:367of tesomy21by
screening
seeum
-
22qll.2del(22320001-
22580000),0.26Mb
224211:37of ieosomy21by
screening
seeum
-
22q11.21de,(19020001-
21060000), 2.04Mb
33421High ik of chromosome
NIIT
22by
-
22q11.21de,(18880001-
20520000), 1.64Mb
43826High ik of chromosome
NIPT
22by
Right aoeic arch
22q11.21de,(18880001-
21460000), 2.58Mb
52723Abnormai ultrasound Vent/culas septai defect,peeistent trun-
cus aeeriosus,absent right pulmonare as-
W/,partivi ectopic Iu n g drainaae
22q11.21de,(18920001-
21460000), 2.54Mb
63322Abnormai ultrasound Tetralogy of faUot,right ao/ic arch,ab­
sent ductus arte/osus
22q11.21de,(18880001-
21800000), 2.92Mb
73127Abnormai ultrasound Fallot 22q11.21de,(18900001-21440000), 2.54Mb
83124Abnormai ultrasound Vent/culas septai defect,aberrant left
subclavian,interrupted aortic arch
22q11.21de,(18900001-
21800000), 2.90Mb
93020Abnormai ultrasound Right ao/ic arch,aberrant left subclavi­
an,bilaterai club feet,NF-6.5mm
22q11.21de,(18900001-
21800000), 2.90Mb
103833Abnormai ultrasound Right aortic arch,left pleurat fusion,
polyhydramnios,bilaterai cordiac echo-
/eng fo5g
22q11.21de,(18900001-
21460000), 2.56Mb
113026Abnormai ultrasound Tetralogy of fallot 22q11.21de,(18880001-21480000), 2.60Mb
123323Abnormai ultrasound Fetai growth rest/ction,oligohydramnios 22q11.21de,(21020001-21440000),0.42Mb
133027Abnormai ultrasound Caefiaop 22q11.21de,(21920001-23000000), 1.08Mb
142426Abnormai ultrasound Vent/culas septai defect,Right aor/c
arch
Vent/culas septai defect,abnormai pro-
22q11.21de,(18880001-
21800000), 2.92Mb
152929Abnormai ultrasound por/on of ao/c and pulmonary a/erg,
polyhydramnios,right multicystio dysplas-
Wc kidney
22q11.21de,(18900001-
21800000), 2.90Mb
162525Abnormai ultrasound Tetralogy of fallot 22q11.21de,(18900001-21800000), 2.90Mb
173025Abnormai ultrasound Vent/culas septai defect,right aorVc
arch,aberrant left subclavian,peeistent
left superior vena cava,pyelectasis
22q11.21de,(18880001-
21460000), 2.58Mb
186首都医科大学学报第42卷
表222q11.2微缺失综合征胎儿的表型特征
Tab.2Phenotype of fetes with22q11.2deletion syndrome
(n=16)续表1
Numbee AgeLa Gestationat/
w33kt
Indications for prenatat
diaanosis
Sonographic features Segmen1deieed
183126Abnosnat ultrasound VenPculas sepmi defect,interrupted aorSe
ash type B,widening ductus aSeriosus
22q11.21dei(18880001-
21480000), 2.60Mb
193228Abnosnat ultrasound Right aoSic ash,aberrant let subclavian 22q11.21dei(18900000-21480000), 2.58Mb
NIPT:non-invasive prenatat scan；NF:nuchat fold；del:deieions.
Abnoemaiuiteasound Numbes of cases Right aoSic ash8
VentScular septal defect5
Tetralogy of Fallot5
Aberrant left subclavian4
Interrupted aoSic ash2
Pyeeectasgs2
Poeyhydeamngos2
Muetgcystgcdyspeastgckgdney1
Persistent tsncus aSeriosus1
Absentductusaeteegosus1
Persistent left supesos vena cava1
Oligohydramnios1
Club feet1
Cleft lip1
Pleurat effusion1
Fetat growth restSction1
3讨论
心血管异常是22q11.2微缺失综合征最常见的临床表型，在先天性心脏病患儿中,22q11.2微缺失的检出甚至超过非整倍体的检出&HaSman等⑼通过大样本研究发现先天性心脏病婴幼儿中22q11.2微缺失发生率为12.2%,张文超等［10.对510例先天性心脏病患儿的研究得出相似的结论，先天性心脏病患儿中22q11.2微缺失总检出率为9.41%，在复杂性先天性心脏病检出率为26.4%，单纯性先天性心脏病中也有发生，检出率为2.5%,不容忽视。

本研究还显示，右位主动脉弓及迷走左锁骨下动脉是较常见的临床表型，与以往研究［11］一致，两者多形成血管环，虽然不影响患儿出生后的血流动力学，但在22q11.2微缺失综合征中经常出现,须引起产前诊断临床医生的重视。

虽然22q11.2缺失综合征胎儿多表现为心血管异常，但并不局限表现为心血管异常。

Tramontana 等［12］回顾性分析10例22q11.2微缺失综合征的胎儿期表现，总结出五种胎儿表型特征:心血管异常、泌尿系统异常、胸腺发育不良、面部畸形及胎儿生长受限。

本研究也发现了只单纯表现为胎儿生长受限、唇裂、羊水过少的病例，提示对于非心血管异常的超声异常表现，也需要注意22q11.2微缺失综合征的筛查。

最早的研究［13］显示,患者的基因型，即缺失的片段大小及部位与表型并无明确的相关性，之后的更多的研究［14］提示，表型与基因型有相当的关联度，临床表现与缺陷基因的功能密不可分。

染色体22q11.2区域包含8个LCRs,易在减数分裂时发生丢失。

LCR22A与LCR22D之间的缺失长度约3Mb,是22q11.2缺失综合征中较典型的类型，占总数的85%，近着丝粒端LCR22A与LCR22B、LCR22C之间的缺失长度约1.5~2Mb,占22q11.2缺失综合征的5%~10%,LCR22B与LCR22D和 LCR22C与LCR22D 之间的缺失也产生类似的临床表现，但外显率低于LCR22A与LCR22D之间的缺失，更常见于家族遗传性的病例［15］&
LCR22(A-B)区域内包含大约90个已知或预测的基因，含基因剂量敏感基因,特别是LCR22s(A-B)区域密集的分布有心血管发育的重要基因，包括DGCR6、DGCR8、HIRA、TTO1、TXNRD2等［16］o本研究结果表型与基因型相一致，14例典型缺失型，即LCR22(A-D)缺失均有心血管异常表现,而病例12为LCR22s(C-D)，病例13为LCR22s(E-F)，两者均无心血管异常表现&以往研究［17］显示LCR22(B-D)缺失会带来胎儿的肾脏异常，主要与此区域的CRKL基因单倍剂量不足有关&本研究中的病例15,为LCR22 (A-D)缺失2.90Mb,胎儿除心血管异常外，尚表现为多囊肾&病例17,为LCR22(A-D)缺失2.58Mb,胎儿除心血管异常外，尚表现为肾盂增宽&
本研究中有2例病例均为NIPT,提示染色体异常
第2期侯磊等：22qll.2微缺失综合征胎儿的超声特征187
后行产前诊断确诊，提示NIPT对22q11.2缺失综合征也有相当重要的提示意义，是另一个产前诊断这一疾病的重要线索。

但如Dugof f等[18]的研究显示，NIPT的阳性预测值有限，不能仅依靠NIPT确诊胎儿患病，仍需要进行产前诊断的验证。

随着产前筛查及诊断技术的提高,越来越多的常见的非整倍体胎儿在产前检出，减少了出生缺陷的发生，同时也凸显出提高微缺失重复综合征产前诊断率的必要性[19]，22q11.2缺失综合征是最常见的微缺失重复综合征，对于其超声特征的总结将有助于提高产前诊断率。

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(收稿日期：2021-02-22)
编辑孙超渊。