湖南省医疗机构中药制剂研究基本技术指导原则

湖南省医疗机构中药制剂研究基本技术指导原则
为加强湖南省医疗机构中药制剂注册管理，规范医疗机构中药制剂的研究，根据国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）局令第20号（以下简称《办法》）、《关于印发加强医疗机构制剂管理意见的通知》（国中医药医政发[2010]39号）和《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号），并参照国家食品药品监督管理局关于中药、天然药物研究的相关指导原则，结合医疗机构制剂的特点，制定湖南省中药制剂配制工艺研究等6个基本技术指导原则，现予发布，请参照执行。

中药制剂配制工艺研究基本技术指导原则
配制工艺的科学合理，直接关系到制剂的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关。

本技术指导原则旨在指导中药制剂的研发，为中药制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求，做到剂型选择合理、配制工艺可行、工艺参数明确和质量稳定可控。

（一）剂型选择
根据临床需要及用药对象、药味组成、剂量和理化性质，并借鉴临床用药经验，通过文献调研或预试验确定剂型，充分阐述剂型选择的科学性、合理性和必要性。

（二）工艺路线设计及预试
工艺线路设计原则：确保中药制剂的安全、有效；工艺参数具有合理性、可行性、重复性；充分考虑中医临床用药和组方的特点，从化学成分、生物指标、经济、环保等各个方面综合考虑，通过预试初步考察所选剂型及拟订的工艺路线的可行性。

评价指标的选择应结合品种的具体情况进行综合评价，必须能保证生产的可重复性、稳定性的评价。

（三）药材的前处理
医疗机构中药制剂应以经鉴定检验合格后的中药饮片投料。

需炮制的药材应按现行版《中国药典》、各省颁布的中药饮片炮制规范的要求进行，若法定标准中未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。

（四）提取与纯化工艺研究
应选用浸膏得率、单一成分或大类成分等指标对工艺进行评价。

1．提取工艺一般采用单因素或多因素、多水平（如正交试验）等方法，对溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量等进行考察。

2．分离纯化工艺一般采用单因素、多因素等方法考察分离纯化各步骤的合理性及所测成分的保留率，如对醇沉、水沉、滤过、离心等方法的考察。

通过实验确定纯化工艺的具体条件，如醇沉前浸膏相对密度（明确测定时温度）、醇沉后的含醇量、醇沉时间等。

3．若采用大孔吸附树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶剂等分离纯化方法，还应进行方法的可行性、安全性等项目的研究，提供相应的研究资料。

4．提取与纯化工艺避免使用一、二类有机溶剂。

（五）浓缩与干燥工艺研究
主要依据物料的理化性质、制剂的要求，结合设备特点，确定浓缩干燥方法的具体工艺参数。

对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保证浓缩物或干燥物的质量。

（六）制剂成型工艺研究
制剂成型性研究应在提取纯化工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，主要包括制剂处方研究与制剂成型工艺研究两方面。

1.制剂处方研究
制剂处方研究是综合考虑半成品性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等因素，筛选适宜的辅料后确定制剂处方的过程。

原则上应充分考虑临床需要和药物性质，努力实现毒性小、副作用小、剂量小、尽量使之能够高效、速效、长效，便于生产、运输、贮藏、携带和使用。

首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。

制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、g、ml等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。

最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、试验数据、结果和结论等在内的研究资料。

辅料选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。

还应注意辅料的用量，制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。

所用辅料应符合药用或食用要求，具有合法来源，供应商相对固定。

2.制剂成型工艺研究
制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。

研究原则一般应结合实际生产条件，选择合适的成型工艺，并提供成型工艺条件（参数）优化的试验数据和设备。

在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性，并说明其控制的方法。

成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑实际配制制剂设备的可行性、适应性。

（七）直接接触药品的包装材料的选择
所用的药包材必须经国家食品药品监督管理局批准，并结合稳定性试验予以确定。

（八）中试研究与验证
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂制法达到批量配制可操作性的必经环节。

1．一般情况下，中试研究的投料量应为制剂处方量（以制成1000个制剂单位计算）的10倍以上。

装量大于或等于100ml 的液体制剂应适当扩大中试规模，以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究投料量，但均要与配制设备相匹配，达到中试研究的目的，半成品率、成品率应相对稳定。

2．中试过程中应考察各关键工序的工艺参数，根据中试情况修订和完善制备方法，确定配制工艺。

3．应提供至少3批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率、规格等。

并列出中试设备清单。

4．按拟定的质量标准和现行版《中国药典》制剂通则项下的要求对中试产品进行检验。

（九）附注
使用传统工艺配制的中药制剂和已有标准的中药制剂，可简化工艺研究的资料，但处方、制法、工艺流程图、中试研究资料应符合上述要求，应明确关键工艺参数及配制设备。

中药制剂质量研究基本技术指导原则
本技术指导原则旨在指导医疗机构进行中药制剂的质量研究，为中药制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求，做到质量基本可控、方法适用可行和资料完整规范。

(一)概述
中药质量标准应能指导中药制剂配制、控制中药制剂质量，以保证中药制剂使用安全有效。

有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应从保障药品质量的安全性、有效性和均一性出发，在具体方法确定时，应以“简便、快捷、灵敏、专属
性强”为原则。

进行中药制剂的质量标准研究时，应优先考虑药品的安全性和有效性，结合处方、生产工艺、使用等环节,有针对性地规定检测项目和限度，制定标准时应尽可能选择较先进的方法，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准起到保证药品质量，促进中药制剂研究发展的作用。

（二）质量研究
中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，以使质量研究的内容能充分地反映药品的特性及质量变化的情况。

中药制剂质量研究必须在处方组成、用量固定，理化性质研究基本明确，原料、辅料来源准确，制备工艺稳定的基础上进行。

根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的检测项目和方法。

质量研究内容应尽可能与《中国药典》现行版同步，技术参数及方法学验证参照《中国药典》现行版。

1、处方及原料
1.1 处方中的药材及提取物应符合法定标准的要求。

处方中如含无法定标准的药材或提取物时，应研究建立相应药材或提取物的标准，附在质量标准正文之后。

1.2 所用药材应明确品种来源、主要产地、采收季节等。

对于多品种来源的药材如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。

来自濒危物种的药材，应符合国家的相关规定，应采用合法来源的药材入药。

1.3 处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。

1.4资料中应列出辅料品种及标准，所用辅料一般应符合药用或食用要求。

2、制法
详见配制工艺研究基本技术指导原则。

3、性状
应根据至少三批样品的实际性状，按颜色、外形、气味、味觉等依次描述。

色泽的描述可规定一定的范围，如用两种色调复合描述颜色时，以后一种色调为主。

色泽的描写应明确，片剂或丸剂如系包衣者，应就片芯或丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。

4、鉴别
鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便的基本要求。

鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等。

原则上应对处方中君药、臣药、贵重药进行鉴别研究，符合要求的纳入标准正文。

因鉴别特征不明显、专属性差或处方中用量较小而不能检出者应根据研究结果予以说明。

药味在十味以下者一般应对1／2以上药味进行研究，将 1／3以上药味收载入标准正文；药味在十味以上者一般应对1／3以上药味进行研究（并不得少于5味），将 1／4以上药味收载入标准正文（不得少于4味）。

4.1 显微鉴别以生粉入药的品种可采用显微鉴别方法进行鉴别。

4.2 理化鉴别应注意选择专属、灵敏，易观察的颜色反应、沉淀反应、纸片反应、产气反应等，如矿物药成分的特征反应。

大类化合物的理化鉴别，由于其专属性往往较差，一般不提倡，若要采用，应进行专属性研究的有关说明。

4.3 光谱鉴别一般为紫外-可见分光光度法鉴别。

应注意药材的产地、加工方法等因素对吸收峰的影响。

该方法一般不推荐使用。

4.4 色谱鉴别一般为首选方法，包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。

其中薄层色谱是最常用的鉴别方法。

薄层鉴别研究必须设置空白样品，同时一般应以对照药材作对照或同时加以对照品作对照。

对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。

展开剂避免使用一类溶剂。

薄层展开时应注意环境因素的影响，如相对湿度、溶剂蒸汽、温度等。

实验时应记录展开时的温度及相对湿度。

气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留时间一致。

4.5 阴性对照一般为按处方比例除去待测药味，按制法制成空白样品（包括辅料），再按标准规定方法同法操作制成；若制剂中含具有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。

4.6 应提供相关试验研究图谱。

如显微鉴别的绘图或照片；薄层色谱照片（应有3批供试品、对照药材（或对照品）和阴性对照的图注）、液相和气相色谱图等。

5、检查
应根据现行版《中国药典》附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。

5.1处方中含有现行版中国药典一部列为大毒的药材、国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）规定的28种毒性药材、卫生部药品标准（中药材分册、藏药分册、维药分册、蒙药分册）注明大毒或剧毒的药材、全国各省区（市）药材标准注明大毒或剧毒的药材应建立毒性成分的限量检查项（进行了定量研究的可不进行该项目）。

5.2 应进行重金属、砷盐检查。

若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法列入质量标准。

5.3 工艺中使用了大孔吸附树脂或第一、二类有机溶剂的，应建立相应树脂残留物或有机溶剂残留量检查项，方法和限度参照现行版《中国药典》。

5.4 不同剂型应按现行版《中国药典》要求进行微生物限度检查或无菌检查。

具有抗菌或抑菌作用的制剂同时还应提供方法学验证资料。

5.5色谱法或光谱法等进行限量检查应附代表性的图谱，图谱中应有供试品、对照品和阴性对照。

5.6检查应符合现行版《中国药典》附录各有关剂型通则项目的要求。

如有通则规定以外的项目或与通则中某项检查要求不同时，需充分说明理由。

通则以外的剂型应另行制订要求。

6、浸出物
经过研究有些品种或剂型（如黑膏药）确实无法建立含量测定方法，或含量测定结果低于万分之一时，应增加浸出物测定指标。

一般应结合已知化学成分的类别及其功效作用等选择适宜溶剂和方法，测定其浸出物或提取物量以控制质量。

而且必须进行必要的研究，如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重复性及耐用性研究等。

7、含量测定
7.1 原则上应对方中君药、贵重药和毒性药进行定量研究，视研究结果考虑是否纳入质量标准正文。

对于药效成分明确的制剂，应进行其有效成分的含量测定研究。

对于药效成分尚不明确的制剂，应选择指标成分进行含量测定研究。

若无法进行研究的，需提供充足的理由。

如果非外用制剂方中毒性药材为君药者，若国家药品标准中已收载了含量测定方法的，应对其进行定量研究，视情况规定上、下限并收入质量标准正文。

7.2 所建立的含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。

色谱方法作为首选方法。

7.3建立含量测定方法时，应按现行版《中国药典》附录中“中药质量标准分析方法验证指导原则”做方法验证试验，包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

应随资料附代表性的图谱，并标明相关成分在图中的位置，色谱法分离度应符合要求，应有供试品、对照品和阴性对照的图谱，并附测定波长选择和线性关系图谱。

几种常见含量测定方法的验证可参照下表进行：
含量测定方法学考察验证项目表
验证项目专属性线性准确性重复性耐用性
色谱法+ + + + +
光谱法+ + + + +
容量法+ + + *
重量法+ + + * “*”表示根据具体情况确定是否进行。

7.4 含量限度指标应参考相关药材或饮片标准，并根据样品实测数据制定。

临床研究用样品至少有3批，6个数据；配制用样品至少有6批，12个数据。

一般规定低限，或制订限度范围。

毒性成分的含量一般应规定低限和高限。

7.5 含量测定用对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”的规定。

7.6申报资料应提供全部研究试验内容。

包括未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等项试验，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在本项质量研究资料中，同时还应提供研究的相关图谱。

（三）质量标准的撰写要求
1、质量标准的编排顺序与一般要求
1.1质量标准正文的一般构成与编排顺序应与现行版《中国药典》一部基本一致。

具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。

1.2质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。

除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版《中国药典》一部凡例和附录的要求。

1.3 质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版《中国药典》一部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。

1.4 检测所需的对照品或对照药材（或对照提取物）一般应来源于中国食品药品检定研究院统一颁发的标准物质。

所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。

1.5 若使用的对照药材非中检院统一颁发，可自行建立对照药材标准，并经省食品药品检验研究院鉴定标化后使用。

1.6 检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用一、二类溶剂等毒性大的溶剂与试剂（如苯、三氯甲烷等）。

操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。

1.7 所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版《中国药典》一部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。

1.8 标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。

2、质量标准各项目的具体要求
2.1 中文名和汉语拼音
（1）应遵循国家食品药品监督管理局颁布的《中国药品通用名称》命名原则，应明确、简短、规范，不得使用代号和外文。

汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。

（2）名称必须加后缀剂型，剂型的表述应按药典的规范表述，如胶丸应称为软胶囊。

（3）新制剂名称不应与已上市药品名称和湖南省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。

（4）不得使用商品名。

（5）不得采用“回春”、“仙”、“宝”、“灵”、“宁”等不科学或夸大疗效的文字命名。

2.2 处方
（1）制剂处方应列出全部药味和辅料的名称与用量（g或ml为单位）；饮片应为法定标准收载名称，炮制品需注明。

（2）药味的排列顺序应根据“君、臣、佐、使”组方原则排列。

（3）药品标准标注“大毒（或剧毒）”、“有毒”的药材不能超过法定标准的规定用量。

（4）处方量(指净药材量或炮制品粉碎后的净粉量)应以制成1000个制剂单位（如1000
片，1000g，1000ml）的成品量为准。

2.3 制法
应根据制备工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺的条件及技术参数。

如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；如提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度（明确测定时的温度）、浓缩干燥方法及温度，辅料种类及用量、制成品的总量等。

辅料如使用了白酒，应标明浓度；如使用了植物油，应标明植物油的种类及名称。

2.4 性状
指制剂除去包装的直观情况，按颜色、外形、气味、味觉依次描述。

应写明中药制剂的剂型，片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述；胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述；溶液剂应注意对其颜色的描述。

外用药、剧毒药不描述味觉。

2.5 鉴别
鉴别项目均应参照《中国药典》现行版格式列出实验方法和标准。

显微鉴别应列出易检出的显微特征，对同一药味不同特征的描述应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号分开。

2.6 检查
列出必要的检查项目，并参照《中国药典》现行版格式描述实验方法和限度范围。

具有抗菌或抑菌作用的制剂应将微生物限度或无菌试验方法的具体内容列入质量标准。

2.7 浸出物
应参照《中国药典》现行版格式列出所建立的测定方法和限度。

2.8 含量测定
应参照《中国药典》现行版格式列出含量测定方法、操作步骤及含量限度。

毒性成分的含量一般应规定低限和高限。

2.9 功能与主治
应依据处方组成、临床试验的结果而制订，并有符合要求的相关临床资料作为技术支持。

功能与主治的描述应使用规范的中医学术语，不得使用生僻或有歧义的术语。

中药制剂功能与主治的表述原则上应符合中医的传统表述习惯，主治中一般应有相应的中医证候或中医病机的表述或限定。

2.10 用法与用量
列出制剂的服用或使用方法，每次用药剂量及每日用药次数，必要时注明一个疗程的时间。

用法用量应依据临床应用的结果说明临床推荐使用的用法和用量，先写用法，后写用量。

如“口服。

一次2片，一日3次”表示。

如同一药物不同的适应症、不同的年龄阶段其用法用量可能不完全一致，应详细列出。

用法与用量的表述应规范、详细、易懂、便于患者自行服用。

具体要求见《医疗机构制剂说明书和标签的要求》。

2.11 注意
列出使用该药品时必须注意的问题。

2.12 规格
规格用于规定制剂单位的含量、装量，重量或标示含量等，必须按药典要求规范表述。

如有多种规格按由小到大的顺序全部列出，并且与说明书中表达的方式一致。

不同剂型的规范表述举例如下：
XXXXX丸（大蜜丸）每丸重9g XXXXX丸（水丸）每30丸重1g
XXXXX散每袋装15g XXXXX滴眼液每支装8ml
XXXXX颗粒每袋装（1）5g （2）10g
XXXXX片每片重0.5g XXXXX片（糖衣片）每基片重0.25g
XXXXX片（薄膜衣片）每片重0.36g XXXXX糖浆每瓶装100ml
XXXXX膏（橡胶膏剂）8cm×9.5cm XXXXX合剂每瓶装100ml
XXXXX口服液每支装10ml XXXXX滴丸每丸重25mg
XXXXX胶囊每粒装0.3g XXXXX酒每瓶装250ml
XXXXX酊每瓶装100ml XXXXX膏（黑膏药）每张净重3g
XXXXX凝胶每支装2g XXXXX软膏每支装10g
XXXXX茶每块重6g XXXXX洗剂每瓶装100ml
XXXXX栓每粒重1.74g XXXXX滴鼻剂每支装5ml
2.13 贮藏
中药制剂贮存条件应参照《中国药典》现行版通则的有关规定，根据制剂品种特性，稳定性试验结果来制订，写明保存的条件和要求。

所用术语应符合现行版《中国药典》一部凡例的规定。

（四）质量标准起草说明
质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据。

包括原理的解释、试验数据和实验结果等。

1、名称应阐明命名的依据和含义。

如申报制剂配制用质量标准时更改名称，必须予以说明。

2、处方说明处方中各药味及辅料的名称、来源、产地和加工方法等，以及所依据的法定标准，中国药典未收载的炮制品或炮制方法不同，应说明炮制方法及质量要求。

3、制法应说明关键工艺的各项技术要求的含义及理由，申报制剂配制用质量标准中的制法应与临床研究用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明更改的理由并提供试验数据。

4、性状应说明性状描述的依据。

5、鉴别可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，根据试验情况，选择列入标准草案。

应逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的选定，理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其专属性。

对中国药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。

6、检查《中国药典》附录制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。

增加的检查项目应说明项目制订理由，列出实测数据及确定限度的依据。

如重金属、砷盐等考察结果及列入质量标准的依据。

7、浸出物及提取物说明测定项的理由及所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据，各种测定条件对结果的影响，以及制定限度的依据和试验数据。

8、含量测定说明含量测定药味和测定成分选择的依据。

阐明含量测定方法的原理。

提供实验条件的选择和各项方法学考察数据，以及实际测定结果及含量限度。

9、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。

根据该制剂的研究资料，叙述其需要说明的问题。

中药制剂稳定性试验基本技术指导原则
药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定药品有效期的主要依据。

本技术指导原则旨在指导医疗机构中药制剂的稳定性研究，为医疗机构中药制剂的稳定性研究提供明确统一的研究技术要求，应满足药品在规定的有效期质量稳定。