阿尔茨海默症与脂多糖相关性研究进展

《世界阿尔茨海默病报告》显示：全球痴呆患者以大约每20年递增一倍的速度逐渐增加，预计到2050年将增加至1.315亿例。

阿尔茨海默病现已列为我国的第五大死亡原因，年龄、APOE-e4基因和家族病史是该病的最大风险因素。

由于发病机理不清，目前临床尚缺乏治疗AD的有效手段。

AD分为家族性与散发性二类。

罕见的早期家族性AD与β淀粉样前体蛋白（AβPP）基因、早老素1（PS1）基因和早老素2（PS2）基因的突变相关。

β淀粉样蛋白（Aβ）聚集及tau蛋白异常磷酸化是AD 的主要病理改变，近年来越来越多的研究表明细菌LPS与AD主要病理改变的发生具有相关性[1]。

本文综述LPS与AD的研究进展，为AD的预防及治疗提供新的思路。

1AD与炎症
炎症一直被认为与AD的发生发展相关。

研究表明AD患者血液中的炎症蛋白，特别是C反应蛋白（CRP）与白介素6（IL-6）的水平明显高于正常人。

并且高血浆CRP、白介素1β（IL-1β）与肿瘤坏死因子α（TNF-α）的人群患AD的风险性更高[2-3]。

临床试验显示非甾体抗炎药（NSAIDs）对于AD的治疗具有一定效果，使用NSAIDs超过24个月可显著降低AD的发病风险[4]。

革兰阴性细菌LPS可通过受损的肠上皮屏障进入循环系统，刺激机体免疫系统发生免疫应答，增加
IL-1β，IL-6和IL-8等炎症因子的表达，导致机体发生系统低水平慢性炎症。

Lingyun Yue等人在雄性小鼠脑室内注射LPS，发现LPS可诱导小鼠AD样神经炎症，小鼠海马组织IL-1β等炎症因子明显增多[5]。

因此，LPS可能是引起AD炎症的因素之一。

2AD与感染
在转基因AD小鼠模型中发现，其血脑屏障（BBB）通透性的改变发生在β淀粉样沉积与临床症状出现之前[6]，且轻度认知障碍（MCI）和早期AD 患者的BBB也表现出损伤症状。

BBB损伤可能为LPS从血液进入脑组织提供了一个入口，导致脑内LPS量的增加，与AD的发生相关。

来自英国的研究人员使用二代测序方法分析了8位AD患者和6位对照个体尸检大脑中细菌的组成，发现2组人群脑组织中细菌水平与菌种比例均存在显著差异。

另外，用牙龈卟啉胞菌感染鼠模型，小鼠脑内表现出类似AD的病理改变，表明牙齿损伤和口腔感染也与AD的发生相关。

真菌与疱疹病毒、巨细胞病毒也被报导可能参与AD的病理学改变。

这些研究表明，微生物感染可能会引发AD的下游病理学改变。

3AD脑内髓鞘损伤与LPS
髓鞘碱性蛋白（MBP）是脊椎动物中枢神经系统（CNS）少突胶质细胞和周围神经系统雪旺细胞合成的一种强碱性膜蛋白，是CNS髓鞘的主要蛋白
阿尔茨海默症与脂多糖相关性研究进展
方程娴1许毅1魏秀1胡雨欣1吴立山2魏华1通讯作者
（1.宁波卫生职业技术学院浙江宁波315100；2.美康生物科技股份有限公司浙江宁波315100）
【摘要】阿尔茨海默症（AD）占老年性痴呆症总数的50%以上，目前临床尚缺乏治疗AD的有效手段。

近年的研究报道显示，革兰氏阴性细菌的细胞壁成分脂多糖（LPS）可能在AD的发生发展中具有重要作用。

已有研究认为炎症、缺血、缺氧等因素可导致血脑屏障损伤，肠道源或机体感染源的革兰阴性菌LPS可通过损伤的血脑屏障入脑，并通过TLR4/CD14受体与单核细胞、中性粒细胞以及小胶质细胞结合，激活NFkB途径，促进细胞因子的异常分泌，引起髓鞘损伤、淀粉样斑块形成以及tau异常磷酸化等一系列AD相关的病理改变。

本文就AD与LPS的相关性研究进展进行综述，为AD的预防及治疗提供新的思路。

【关键词】阿尔茨海默症；脂多糖；炎症
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质，位于髓鞘浆膜面，维持CNS髓鞘结构和功能的稳定，具有神经组织特异性。

少突胶质细胞的主要功能为在CNS中包绕轴突、形成绝缘的髓鞘结构、协助生物电信号的跳跃式高效传递并维持和保护神经元的正常功能。

中枢性MBP由少突胶质细胞合成和分泌，少突胶质细胞异常不仅会导致CNS脱髓鞘病变，还会引起神经元损伤或精神类疾病。

病理报告发现，AD患者大脑中存在髓鞘损伤。

在AD患者脑中，可发现在淀粉样斑块内部与斑块附近有少突胶质细胞和髓鞘的灶性丢失现象。

Couttas等人的研究发现，在AD患者脑皮质中，髓鞘生物合成所必需的神经酰胺合成酶2的活性丧失发生在tau磷酸化和淀粉样病变之前。

在小鼠AD 模型中也发现，少突胶质细胞和髓鞘损伤早于淀粉样斑块和tau的磷酸化。

另外，家族性AD是由AβPP、PS-1和PS-2基因突变引起的，这些突变导致大脑与血液中Aβ数量的增加。

髓鞘损伤可导致髓鞘聚集体形成，以包含3个AβPP突变和2个PS-1突变的AD小鼠（5XFAD小鼠）为模型，Zhan等人发现8个月和10个月的5XFAD小鼠均显示出脑内髓鞘聚集，且这些聚集体与淀粉样斑块在脑内共定位，提示髓鞘损伤与淀粉样沉积相关。

已知，LPS和Aβ都是TLR4/CD14的配体，且两者都能引起髓鞘损伤。

所以，LPS和或Aβ与TLR4/CD14结合后引起细胞因子水平增高，可以导致Aβ的量进一步增加，并引起髓鞘损伤以及产生降解的MBP（dMBP）。

AD患者与动物模型脑内髓鞘损伤的原因仍有待进一步阐明，根据已有研究结果推测，革兰阴性菌LPS分子激活的免疫应答可能导致少突胶质细胞与髓鞘蛋白的损伤，并与AD脑内淀粉样斑块形成相关。

4AD与肠道微生物
最近的研究结果表明，肠道微生物与包括AD 在内的多种神经系统疾病如自闭症谱系障碍、多发性硬化、帕金森、癫痫、AD、视神经脊髓炎、吉兰巴雷综合征、肝性脑病、肌萎缩侧索硬化、精神分裂症、抑郁症、慢性疲劳综合征、亨延顿病、脑卒中等均相关。

野生型小鼠与AD转基因小鼠模型的肠道微生物组成存在明显差异，正常对照与AD患者之间的肠道菌群结构也存在明显差异。

随着年龄增长，肠道中产LPS的革兰阴性菌越来越多，Cattaneo等人发现老年人认知功能受损及脑淀粉样改变与其肠道内具有促炎功能的细菌类群以及其外周血中的炎症标记物的增加有关。

AD鼠模型的研究结果还表明，抗生素引起的肠道微生物多样性紊乱可加重大脑的神经炎症及增多淀粉样蛋白的量。

来自肠道源或机体感染源的革兰阴性菌可以释放LPS，这些LPS分子通过TLR4/CD14受体被单核细胞和中性粒细胞以及脑内的小胶质细胞吞噬，激活NFkB通路，增加细胞因子的分泌，导致髓鞘损伤。

还可提高Aβ产生关键酶与β分泌酶1（BACE1）的活性，从而增加AD脑内Aβ和淀粉样蛋白的含量。

5AD与LPS
感染性病原体或感染性病原体的分子，尤其是LPS成分可能在引起AD的过程中起到非常重要的作用。

反复发作的革兰阴性细菌性牙周病已被发现与AD的发生相关。

最近的研究表明牙龈疾病的主要致病菌牙龈卟啉单胞菌在AD的发病中起着关键作用。

牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰阴性的厌氧杆菌，被认为是牙周病的始动因素。

LPS能激活免疫细胞释放炎性细胞因子，其中牙周袋底的巨噬细胞是LPS的主要效应细胞，牙龈卟咻单胞菌的LPS 可以诱导巨噬细胞和单核细胞产生许多炎性因子。

Zhan等用Western-blot分析3例AD患者与对照组脑组织中来自大肠杆菌K99的菌毛蛋白与LPS，发现3例AD患者的白质（WM）样品中都存在K99菌毛蛋白，2例AD患者灰质（GM）样品中存在K99菌毛蛋白，而对照组样本均无K99菌毛蛋白。

3例AD患者脑白质与灰质中均存在LPS，而对照组样本无LPS。

在AD脑组织中，LPS除存在于颞叶
灰健康域公卫
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质和额叶白质中外，还存在于海马体中。

因此,来自多种革兰氏阴性菌的LPS可能与AD相关。

LPS与AD相关还表现在以下几个方面：
1.可产生LPS的大肠杆菌可形成胞外淀粉样蛋白，与AD患者脑内的淀粉样蛋白类似。

2.高剂量的LPS可损伤BBB，促进LPS自身入脑,也可促进单核细胞/巨噬细胞携带LPS进入脑组织。

Erickson等人的研究还发现低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）是Aβ的转运体,负责Aβ的跨BBB转运,介导Aβ从大脑流出，而LPS可通过损害LRP，继而引起大脑中Aβ水平的增加。

3.Li-Ming Wang等人的研究发现LPS可促进tau磷酸化。

已有的研究结果显示，LPS可促进AD脑组织中所有关键的神经病理学改变，包括淀粉样斑块、髓鞘损伤以及tau异常磷酸化。

6LPS导致AD脑损伤模型的建立
基于以上研究，研究者构建了LPS导致AD脑损伤的可能模型。

家族性AD由AβPP、PS-1和PS-2基因突变引起，这些突变可导致脑中Aβ增加。

在家族性与散发性AD患者中，LPS可与外周单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和脑小胶质细胞上的TLR4/CD14受体结合，激活NFkB介导的外周血单核细胞/中性粒细胞和脑内小胶质细胞对IL-1、IL-6和TNF等细胞因子的释放。

BBB完整时，LPS很难进入正常脑组织，但当炎症、缺血、缺氧、外周细胞因子和其他因素存在时，损伤的BBB 有助于LPS进入大脑。

LPS一旦进入大脑，就会与小胶质细胞上的TLR4/CDl4受体结合，激活NFkB 途径，促进脑内细胞因子增加。

异常高水平的细胞因子能产生dMBP以及髓鞘损伤，最终导致淀粉样斑块形成与tau异常磷酸化。

另外，LPS还可以通过损害LRP来增加AβPP和Aβ的积累，而Aβ又可作用于TLR4，从而产生正反馈环路增加脑内Aβ的量，造成AD的逐级进展[4]。

7结论
根据目前已有的研究结论推测，LPS结合其他因素可导致AD脑内形成淀粉样斑块、髓鞘损伤和tau过度磷酸化，与AD的发生与发展相关。

随着研究的进一步深入，未来以LPS、TLR4/CD14受体以及革兰氏阴性菌为靶点研发新型AD治疗药物，并尝试用LPS疫苗等来干预AD发生，为AD的预防和治疗提供新的思路。

【参考文献】
[1]Iqbal K，Liu F，Gong CX.Recent develop-ments with tau-based drug discovery.Expert Opin Drug Discov.2018May;13(5):399-410.
[2]Tan ZS，Beiser AS，Vasan RS，et al.Inflam-matory markers and the risk of Alzheimer disease:the Framingham Study［J］.Neurology，2007，68(22): 1902-8.
[3]Lukiw WJ，Arceneaux L，Li W，Bond T，Zhao Y.Gastrointestinal(GI)-Tract Microbiome De-rived Neurotoxins and their Potential Contribution to Inflammatory Neurodegeneration in Alzheimer's Dis-ease(AD).J Alzheimers Dis Parkinsonism.2021;11(6): 525.Epub2021May25.
[4]张雷，范占芳，张作鹏，程卯生，刘洋.阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展[J].中国药物化学杂志，2021，31(06):438-446+469.
作者简介：方程娴（2001.9-），女，汉族，浙江温州人，大学专科在读，主要从事医学检验技术研究。

通讯作者：魏华（1977.2-），女，回族，辽宁沈阳人，博士，副教授，研究方向：肠道菌群与健康。

基金项目:浙江省基础公益研究计划公益技术研究计划/社会发展项目（LGF20C090002）；国家自然科学基金（31600402）；中国博士后科学基金面上资助（2017M621895）；宁波卫生职业技术学院双高建设项目（Z138、Y63）；宁波卫生职业技术学院科研启动基金，项目参与人：曹婕妤，陈智豪。

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