多产品共线风险评估知识资料
浅析多产品共线的风险评估
共线 风 险评 估 的活动进行 一个 总体规划 ， 这 个规 划本 储 存 和 分 配 ；
身其 实也 包含 了一个风 险评估 的过程 ， 也就 是通 过对
１ ８ 中国制药装备・ ２ ０ １ ３年 １ Ｏ月・ 第１ Ｏ辑
（ ５ ） 产品线之间的转移时间不足 ；
Ｆ ａ ｇ ｕ ｉ ｙ ｕ Ｙ ａ ｎ ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ ◆ 法 规 与 验 证●
专 用 或 隔 离 的独 立 厂 房 设 施 内生 产 ， 包 括某些抗生素 、
多 产 品 共 线 潜 在
风
某些激素、 某些细胞毒素类和某些高活性药物 。 针对 多产 品共线 中生产 设施 、 系统 、 设备共用 的问
题， Ｉ Ｓ Ｐ Ｅ 基准指 南７ 《 基 于 风 险分 析 的 制 药 产 品生 产 》 提 出了需要进 行Ｇ ＭＰ 和 工业卫 生平衡 的考虑 ， 并提 出 了 初始暴露原理这一观 点。 本文将按照Ｇ ＭＰ 的要 求 对 多 产 品共 线 风 险评 估 基
（ １ ） 现有的控 制对 于识别区域是否会 失效 ；
（ ２ ） 是否需要额外的控制。
识别设施／ 设计潜在 的风 险可以考虑 以下 问题 ：
（ １ ） 设 施 的布 局 是 否 没 有 能 够 共 享 的工 艺 流 程 或
在清 洁 （ 残 留） 风 险识别 中应分 析执行 的清 洁操作 重 叠 的工 序 ；
（ ６ ） 意 外 的非 洁 净 设 备 的 使 用 ；
（ １ ） 现 有 的 程 序 对 于 识 别 区域 是 否 会 失 效 ， 是 否 需
（ ７ ） 不合格样 品的取样 ； （ ８ ） 引入 了错误 的起 始原料或辅料 。
其 中， 还要考虑 的环境因素有 ： （ １ ） 重叠 的工艺流程和转运路线 ；
多产品共线生产质量风险评估
多产品共线生产质量风险评估第一篇：多产品共线生产质量风险评估多产品共线生产质量风险评估1.前言我公司固体制剂生产车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生产设施盒设备进行了合理设计选型和布局，设计多品种多规格共线生产，依据2010版GMP第四十六条（为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合要求）规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。
2.风险评估的目的2.1评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性。
2.2提出降低预防污染与交叉污染措施设施过程中可能发生质量风险的措施。
2.3根据风险评估的结果确定验证活动的范围和深度。
3.范围4.评估流程4.1列出公司在共线生产采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措施；4.2对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循FEMA技术（失效模式与影响分析）；4.3提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。
5.风险分级6.共线产品信息序号药品名称剂型规格备注 7.共线的可行性7.1共线生产的全部个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或（β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞类毒素、高活性化学药品）；7.2共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括：7.2.1车间各生产工序在生产结束、更换品种、规格或批号前，应彻底清理及检查生产场所，每次设备检修或房间清场失效后也应清场，操作间内无前次产品的遗留物，设备无油垢。
7.2.2顶面、地面、回风口、水池、地漏、操作台、容器架，洁具架。
共线生产风险评估指南
共线生产风险评估指南
共线生产是指同一生产线上生产多种不同产品或者同一产品的不同规格。
共线生产的风险评估是非常重要的，因为它涉及到生产过程中可能出现的各种潜在风险和安全隐患。
下面我将从多个角度来回答这个问题。
首先，共线生产的风险评估需要考虑生产线上可能存在的交叉污染风险。
由于不同产品或规格在同一生产线上生产，可能会导致原料混合、交叉污染等问题，从而影响产品质量和安全。
因此，风险评估需要对原料、生产设备、生产环境等方面进行全面评估，以减少交叉污染的风险。
其次，共线生产的风险评估还需要考虑生产过程中可能存在的工艺交叉干扰风险。
不同产品或规格在同一生产线上生产，可能会导致工艺参数的调整和变化，从而增加生产过程中的不确定性和风险。
因此，风险评估需要对生产工艺、设备调整、工艺控制等方面进行评估，以减少工艺交叉干扰的风险。
此外，共线生产的风险评估还需要考虑生产线平衡和产能利用率的风险。
由于不同产品或规格在同一生产线上生产，可能会导致
生产线平衡和产能利用率的不均衡，从而影响生产效率和成本控制。
因此，风险评估需要对生产线布局、生产计划、产能利用率等方面
进行评估，以减少生产线平衡和产能利用率的风险。
综上所述，共线生产的风险评估涉及到交叉污染风险、工艺交
叉干扰风险、生产线平衡和产能利用率的风险等多个方面。
只有全
面评估这些风险，采取相应的控制措施，才能有效降低共线生产过
程中的各种潜在风险，确保产品质量和生产安全。
02 多产品共线风险评估—马义岭
/WS01/CL0897/76459.html
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多产品共线风险评估的执行阶段
现场选择/初始工 艺符合性评估
启动变更 记录 工厂引入 新产品 启动 确认 整合数据 完成 确认
厂房设施变更 引起的生产操 作风险评估 启动现场转移 的工艺变更风 险评估
，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
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中国GMP对特殊药品的要求
• （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如
独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； ❖ （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（
如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过
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化学品安全数据说明书（MSDS）
MSDS (Material Safety Data Sheet)即化学品安全说明书，亦可译为化学品安 全技术说明书或化学品安全数据说明书。是化学品生产商和进口商用来阐明化学 品的理化特性（如pH值，闪点，易燃度，反应活性等）以及对使用者的健康（ 如致癌，致畸等）可能产生的危害的一份文件。
GMP知识
风险管理工具
多产品共线 风险评估
产品/工艺知识
21/81
第四部分
多产品共线风险评估 执行流程
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进行多产品共线风险评估初始的考虑
产品处理是否有特殊要求，是否需要在专用厂房?
是
否ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
只能在单一车间生产
可以进行多产品共线 风险评估
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多产品共线风险评估的因素
● 对可以共线生产的药品，应根据产品的具体特性、工艺
多产品共线生产风险评估
多产品共线生产风险评
估
公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-
【风险管理应用范例】多产品共线风险评估参考模板
5. 多产品共线评估的流程
6. 共线产品决策树
7. 共线产品基本信息
8. 产品共线的可能性分析
. 厂房适用性分析
根据可能性中的问题进行分析，厂房是否需要专用，是否需要独立厂房，目前的厂房洁净区设置是否满足需要？
. 公用设施适用性分析
. 设备适用性分析
设备生产能力分析
从以上分析得知目前生产设备能够满足各品种生产批量的要求。
设备使用情况分析
经过对生产用设备进行排查，共用设备为洗瓶机、杀菌干燥机、配制系统、灌
封机、灭菌柜、灯检机。
杀菌干燥机的灭菌时间和温度都是一致的，虽然洗瓶机
清洗的是不同种规格安瓿，但是在清洗过程中的参数控制是一致的，两共线设备
均是非直接接触药液的设备，所以共线生产是可行的。
配制系统和稀配配制罐可
以根据工艺调整参数，经过工艺人员确认设备参数均能满足各共线产品的要求。
灌封机和灯检机生产时需要更换模具才能满足要求。
灭菌柜能够满足生产需要。
（根据实际情况撰写使用情况分析）
10. 共线生产的风险评估
. 危害分析
. 来源分析
多产品共线生产的风险的来源分析按照产品生产的工艺流程来分析，逐步分析可能存在的危害，并进一步分析每个步骤产品危害的原因，然后根据产生危害的原因逐步制定风险控制措施。
具体分析内容见内容。
. 原因分析
. 风险控制措施分析
11. 追加风险控制措施汇总。
多产品共线风险评估解读
为什么执行多产青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至 室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离 其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必 须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其 他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品 应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊 情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品 制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
内容 内容 内容 内容
内容 内容 内容 内容
多产品共线风险评估的要求
经可行性评估确定可以共线生产的，应列出共 线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单 ，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用 阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产 计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用 设备或容器具等等。
多产品共线风险评估
为什么进行多产品共线风险评估 多产品共线风险评估执行概述 需要进行哪些准备工作？
多产品共线风险评估执行流程
为什么执行多产品共 线风险评估？
中国GMP对多产品共线的要求 • 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险， 厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品 的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合 理设计、布局和使用，并符合下列要求：
多产品共线风险评估知识资料
179
拟共线生产产品的工艺说明-冻干
交叉污染
• 进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式.自动进料系统为首选的进料方式.
•可定期对腔体进行彻底清洁.•可定期对腔体进行彻底灭菌.
•每种产品的冻干周期产品种类,密度,共晶点,进料的时间和温度,冷冻,升华,脱附,压塞,出料需要的真空度,腔内加塞压力和气流量.•批量.
180
拟共线生产产品的工艺说明-轧盖
污染
•轧盖机是污染源,它在封盖的时候会产生金属颗粒.
•轧盖机应与灌装加塞机分开,并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区域.
181
拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序 直接接触产品容器的准备,灭菌和除热原
•••••
通过清洗和淋洗,去除外来微粒和化学物质.然后通过对容器进行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解.注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水,并且不含有任何清洁剂等填写剂.容器清洗后,除热原之前,需要处于洁净空气的保护下.除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型.容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度,以防止倒灌时影响产品或者对传输带出口处的单向保护气流造成不利的影响. 182
•当除菌生产系统和排水管路相连时,应设置隔离装置包括阀门和空气阻断装置以将倒灌引起的的系统污染风险降至最低.
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拟共线生产产品的工艺说明-灌装
交叉污染
• 灌装是关键操作,尤其是对于无菌药品,为了进一步降低被污染的可能性,应尽可能的缩小灌装和加塞的间隔时间.
•在可能的情况下,灌装机应位于RABS限制进出隔离系统或者隔离器中,这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小.•接触胶塞的表面应采用采用不锈钢,接触面的设计和表面抛光应适当,以防止产品、容器和胶塞的生物污染.
多品种共线生产质量风险评估
多品种共线生产风险评估目录1.前言2. 风险评估目的3. 风险评估范围4. 风险评估小组5.评估流程6.风险等级评估方法（FMEA）说明7.共线产品信息8.共线的可行性9.支持性文件10.风险评估实施11.风险评估结论1.前言我公司冻干粉针剂生产车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计多品种多规格共线生产，依据2010版GMP第四十六条（为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合要求）规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。
2.风险评估目的2.1.评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性；2.2.提出降低预防污染与交叉污染措施实施过程中可能发生质量风险的措施；2.3.根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。
3.风险评估范围本次评估仅限于对冻干粉针剂车间多品种多规格（生物制品除外）共线生产时可能存在的潜在风险的评估，其它与共线生产无关的质量风险不在此次评估范围内。
4.风险评估小组本次质量风险评估项目为“多品种共线生产”，因此选择的成员的资质应对该项目有相适应的科学知识及经验，为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员：质量风险评估小组成员姓名部门职务组内职务签名日期5.评估流程5.1.列出公司在共线生产采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措施；5.2.对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析）；5.3.提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。
6.风险等级评估方法（FMEA）说明进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：6.1.风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险；6. 2.风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其建立在严重程度、可能性及可检测性上；6.3.严重程度(S)：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。
(仅供参考)共线生产的风险评估
机械转移
这包括物料从一个产品转移到另一个产品的所有过程。如：生产人员的在不同工 艺房间操作一个产品中。开放的系统发生这类污染的风 险最大。
交叉污染途径及控制
• 混药 工艺流程中使用错误的物料
• 利用物料管理系统的控制 关键SOPs 和物料标识，员工培训
• 残留 前次生产的残留物污染下批产品
“基于风险”的药品生产 – ISPE (2010)
• 根据ICH Q9提供一种科学的、“基于风险”的方法， 以设定基于健康考虑的交叉污染和清 洁验证的范围限度。
• 这些限度将推动实施以个体为基础的风险控制，以保证产品质量。 • 工程控制可能减少颗粒污染并免除隔离设置需求 • 专用/隔离设置一直是备选项，但不应该成为优先默认的选项。
指导方针 – 针对使用共用设备生产不同药品的情况， 设定基于健康考虑的范围限度。 “ 本指导方针旨在推荐一种评估个体活性物质药理和毒理数据的方法，并由此确定以GMP指
南为依据的阀值水平。这些水平值既可以作为一种风险识别工具，也可以用来论证用于清 洁验证的残留限度。虽然GMP指南的第三章和第五章中没有讨论API，需要时可利用本指导 方针中概述的一般性原则来推导出其风险识别的可接受水平。”
产品交叉污染(通过沉降的粉尘或残留的产 品X进入/接触产品Y)； 患者摄取，IV(通过预期的给药途径)
呼吸道； 皮肤； 粘膜； 食道
职业卫生(IH)
主要暴露机制
残留(清洁不到位)； 混药(错误的原料)； 机械转移(残留从一个物体转移到 另一个)； 空气转移(空气中的粉尘、产品或设备 接触)
吸入(沉降的粉尘可再次扬起并被吸入)； 皮肤吸收(接触，通过伤口)； 粘膜(被污染的工人接触粘膜)； 食道摄取
产品的PDEs 举例
多产品共线生产风险评估
【风险管理应用范例】多产品共线风险评估参考模板1.?概述根据《药品生产质量管理规范》2010年修订第二章第十四条规定：“应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量”；第四章第四十六条第（一）项规定：“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。
本报告是对本公司XX车间厂房、生产设施和设备多产品共用可行性所做的评估，评估内容包括厂房、生产设施和设备的适用性评估及多产品共线的风险评估。
2.评估目的通过风险评估，确保本公司XX车间厂房、生产设施和设备多产品共用是可行的，并根据风险评估的结果制定多产品共用可能存在的风险的控制措施。
3.评估范围适用于本公司XX车间生产的所有品种。
4.人员和职责参与本次评估的人员及职责如下：部门姓名职务职责5.多产品共线评估的流程序号流程图流程说明由XXX收集将要共线生产的产品的相关信息，包括产1.品基本信息，工艺基本信息等。
2.根据收集的产品信息对共线的可能性进行分析，判断拟共线生产的产品共用厂房、设施和设备是否可行。
3.根据拟共线生产的产品的批量、生产工艺要求等信息分析现有厂房、设施和设备是否适用于共线生产。
4.对共线生产可能存在的危害、危害的来源及可能的原因进行分析和评估。
5.根据风险评估的结果，针对存在的可能的危害制定风险控制措施。
6.结合现有文件系统梳理现有风险控制措施。
7.制定追加的风险控制措施，并实施追加的风险控制措施。
8.6.共线产品决策树结合风险控制措施的完成情况，开始实施共线生产。
7.共线产品基本信息共线品种主要成分剂型工艺流程功能主治性状药品属性8.产品共线的可能性分析A产品B产品主要问题是否含有高致敏性成1分，是否为生物制品？是否含有β-内酰胺结构2类、性激素类避孕成分？是否为或是否含有某些3激素类、细胞毒性类、高活性成分？产品中是否存在极难清4洁产品或对设备有染色效应的产品或物料？产品工艺中是否有产生5粉尘较大的步骤？产品是否为高毒性产品或产品工艺中是否用到6高毒性物料或产生高毒性中间产物？备如果上述问题中有选“是”的，在此处做详细说明。
多产品共线风险评估要点就这些
多产品共线风险评估要点就这些上市许可持有人制度在我国实施以来，药品生产企业承接了越来越多的新产品，必然增加污染、交叉污染、混淆和差错风险发生的几率，多产品共线风险管理日益成为药品生产企业管理的难点，也成为药监机构监管的重点。
本文梳理了国内、国外法规和指南，总结了多产品共线风险评估开展的流程，分成四个步骤：1. 多产品共线相关法规分析2. 共线产品毒理学数据分析3. 共线产品残留限度检测能力分析4. 多产品共线技术和控制手段评估（残留风险、混淆风险、机械转移风险、空气传播风险）。
（多产品共线风险评估开展流程图）残留风险识别与控制措施评估残留风险识别残留是交叉污染的主要途径，指更换产品时直接接触产品的部分设备内表面未能清洁至残留限度以下，通过共用设备将一种产品残留带入到接续生产的产品中引起的污染和交叉污染。
可从以下方面进行残留风险的识别：①主要残留物：物料、产品、降解产物、清洁剂等②是否建立基于健康的清洁可接受限度标准，如：ADE（或PDE）值③清洁工艺开发及清洁验证④设备使用过程直接接触产品的部件范围⑤设备表面粗糙度（新设备/使用后）⑥设备的形状的设计确保不残存水（工艺管路坡度/最低点排水）残留风险控制降低残留风险措施应基于科学、风险评估和统计分析的综合清洁程序开发，可从以下方面进行残留风险的控制：①设备应设计成易于清洁和可以对清洁状态有效确认②清洁工艺的良好设计③经确认的目视检查程序④ PAT过程分析技术⑤在线监测手段⑥残留检测持续确认⑦必要时采用专用设备或专用部件⑧必要时采用一次性装置混淆风险识别与控制措施评估混淆风险识别混淆经常被监管机构作为监管行动/产品召回的最常见的原因之一提出。
混淆指的是一个产品与另一产品在不安全水平上的相互污染。
混淆最高风险通常来源于基本的人为失误（如：没有遵守程序）或系统缺陷（如：不清晰的物料标识）引起的低技术含量的GxP失效。
可从以下方面进行混淆风险识别：①物料和产品的状态标识和标签控制②设备和设施的状态标识控制③物料和产品处置、储存和转运中的物理隔离、工艺流程和安全④生产不同产品之间生产线的清场⑤意外使用待清洁设备⑥取样过程中引入其它产品⑦生产过程中引入其它产品⑧无意中将产品从一个容器转移至另一个含有不同产品/物料的容器⑨操作员培训不到位、对工艺操作的理解出现偏离、工作强度大、工作现场环境（光照/噪音/温度）不适宜、工艺过于复杂等因素导致的人为错误。
多产品共线风险评估的范例
多产品共线风险评估的范例目录1.概述32.范围33.基本原则34.风险管理的基本方法34.1.启动条件34.1.1.首次风险评估：34.1.2.风险再评估34.2.资源准备34.2.1.文件资料34.2.2.组织机构和人员45.风险管理的过程45.1.危害识别45.2.来源分析45.3.原因分析45.4.影响因素分析55.5.风险评价55.6.风险控制65.7.风险交流66.参考文件和附件66.1.危害严重性分析71. 概述多产品共线是制药行业最常见的生产方式，随着模块化多功能设备的制药设备的发展，多产品共线生产将成为制药行业的常态。
本指导原则旨在为对多产品共线存在的风险开展评估时提出一个基本的参考。
2. 范围适用于公司多产品共线情况下的风险评估。
3. 基本原则多产品共线生产的风险管理需要开展正式的风险管理，对可能存在的风险进行评估，当发生与多产品共线生产相关的变更时，需要对变更可能带来的对于多产品共线产生的。
4. 风险管理的基本方法4.1. 启动条件4.2. 资源准备4.2.1. 文件资料开展多产品共线的风险管理前需要由技术、设备或生产部门准备相应文件资料以供风险评估使用，需要准备的文件资料包括但不限于以4.2.2. 组织机构和人员开展多产品共线的风险管理工作的组织机构应基于各公司现有的5. 风险管理的过程5.1. 危害识别多产品共线的危害识别主要是针对多产品共线时相互之间可能存在的相互影响，多产品共线可能产生的危害主要包括但不限于以下几5.2. 来源分析多产品共线生产的风险的来源分析可以按照产品生产的工艺流程来分析，逐步分析可能存在的危害，并进一步分析每个步骤产品危害的原因，然后根据产生危害的原因逐步制定风险控制措施。
5.3. 原因分析多产品共线生产中产生危害的原因主要从人、机、物、法、环几个涉及到具体分析时需要详细叙述各个原因，并根据原因分析的结果开展后续的各项分析。
5.4. 影响因素分析多产品共线生产产生危害的可能性可以从交叉污染、混淆和人为差5.5. 风险评价5.6. 风险控制5.7. 风险交流6.1.危害严重性分析交叉污染可能带来的危害多产品共线生产最大的风险是交叉污染，。
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多产品共线风险评估
137
目录
1 为什么进行多产品共线风险评估？
2
多产品共线风险评估执行概述
3
需要进行哪些准备工作？
4
多产品共线风险评估执行流程
138
第一部分
为什么执行多产品共 线风险评估？
139
中国GMP对多产品共线的要求
• 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生 产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及 相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下 列要求：
在新工艺实施过程中进行重复 的风险评估和风险控制活动
风险审核
质量风险管理生命周期活动 150
多产品共线风险评估的目的
评估交叉污染或 多产品共线相关的
风险
多产品共线 风险评估
确定控制交叉污染 的策略使风险 最小化
151
多产品共线存在的危害
交叉污染
混淆
多产品共线 的危害
人为差错
152
多产品共线存在的持性工序
胶塞的准备
• 由于胶塞在产品储存，处理或使用过程中可能与产品直接接触， 因此胶塞应是无菌的，不含内毒素和污染物。
• 因此，生产商应确定从供应商处收到的胶塞常见的污染物的性质 和受污染程度。确定可靠处理工艺，将这些污染物（包括内毒 素）去除或减少到可接受的程度。
180
拟共线生产产品的工艺说明-轧盖
污染
•轧盖机是污染源，它在封盖的时候会产生金属颗粒。 •轧盖机应与灌装加塞机分开，并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区 域。
181
拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序
直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原
• 通过清洗和淋洗，去除外来微粒和化学物质。然后通过对容器进 行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解。
交叉污染
• 应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液不会溶出过滤器总的化学物质，也不会降解
滤膜。 •应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改 变料液的组成。 •应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间，最高压差或最大流速） 的影响。 •当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将 倒灌引起的的系统污染风险降至最低。
• 当高压灭菌后物料与组件不能采用A级保护时，这些物料与组件 应采用双重包装后 灭菌，包装材料既可以排出空气/使蒸汽进入 并排除冷凝水，还可保持包装完整性以维护无菌状态。
184
拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序
工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌
• 在批次生产和阶段性生产间隙，应对生产设备中与产品直接接触 的部件以及其它有可能对产品产生污染的部件进行清洗。清洗应 将交叉污染的可能性降低至可接受的水平。
• 注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水，并且不含有 任何清洁剂等添加剂。
• 容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。 • 除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型。 • 容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度，以防
止倒灌时影响产品或者对传输带出口处的单向保护气流造成不利 的影响。
141
中国GMP对特殊药品的要求
• （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必 须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并 与其他药品生产区严格分开；
142
中国GMP对特殊药品的要求
• （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品 应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备； 特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证， 上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设 施和设备；
179
拟共线生产产品的工艺说明-冻干
交叉污染
• 进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式。自动进料系统 为首选的进料方式。 •可定期对腔体进行彻底清洁。 •可定期对腔体进行彻底灭菌。 •每种产品的冻干周期（产品种类，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷 冻，升华，脱附，压塞，出料需要的真空度，腔内加塞压力和气流量）。 •批量。
175
拟共线生产产品的工艺说明-备料和称重
交叉污染
• 应注意配料间内物料之间存在的交叉污染问题。 • 对多产品车间而言，交叉污染的风险则来自于不同产品的平行配料导致前一 批不同产品的残余物料传到下一批。 • 这种交叉污染应通过合理的设计来预防。一些推荐的减少交叉污染风险的方 法包括：
• 空调系统的设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，以防止其在配料区 之间的传播。 •制定不同批次间的清洁制度，以降低批次间交叉污染的风险。
-CFDA药品GMP问答（一）
149
多产品共线风险评估的执行阶段
现场选择/初始工 艺符合性评估
启动变更 记录
工厂引入 新产品
启动 确认
完成 确认
整合数据
厂房设施变更 引起的生产操
作风险评估
启动现场转移
的工艺变更风 险评估
多产品共
线风险评 估和报告
批准
风险管理报告 批准
基于新知识和数
据进行的风险管 理文件审核
交叉污染
上一产品的成分残 留至下一产品中直 接产生危害
与下一产品的
物质产生反应 或残留物分解 进入下一产品 产生危害
153
多产品共线存在的危害-混淆
物料混淆
混淆
产品混淆
154
多产品共线存在的危害-人为差错
•共线生产工艺不一致
•物料用错
155
多产品共线风险评估的要求
经可行性评估确定可以共线生产的，应列出共 线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单 ，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用 阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产 计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用 设备或容器具等等。
176
拟共线生产产品的工艺说明-配制
交叉污染
• 应配制之前，应清洗操作容器及其组件以防止前批的配制残留造成的生物污 染。应检验清洗的有效性。 •若后续的配制是无菌生产工艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进 行灭菌。 •应考虑空气洁净度要求以及预防交叉污染的措施。
177
拟共线生产产品的工艺说明-除菌过滤
156
第三部分
执行多产品共线风险 评估的准备工作
157
准备工作-评估团队准备
评估团队--Subject Matter Experts(SMEs)
在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等
），个人拥有的资格和特殊技能。
团队成员应具备与系统、相关控制及客户（内部的和外部的）期望有关的知识。
• 收集危害信息 • 产品处理的专用设备 • 获得适当的标准来支持清洁 • 清洁（滞留） • 混淆 • 机械转运 • 空气转运 • 多产品设施中的应用 • 工序步骤中的清洁标准 • 隔离受污染的设备
147
第二部分
多产品共线风险评估 执行概述
148
什么叫共线生产？
共线生产系指， 在药品生产中， 有多个产品使用 共用的厂房、设 施、设备等情 况。
其他支持 资料
159
准备工作-选择风险管理工具
决策树
初始
流程图
过程中
FMEA
后期
160
准备工作-文件准备
SOP
▪ FMEA SOP ▪简单风险管理工具SOP ▪ 多产品共线风险评估SOP
文件准备
模板
▪ 多产品共线风险评估 报告模板
规程
▪质量风险管理程序 ▪工艺规程
161
第四部分
多产品共线风险评估 执行流程
167
活性 药物活性是指该药物治疗 某种疾病时的有效成分
168
致敏性
致敏病人对某种药物 的特殊反应。药物或 药物在体内的代谢产 物作为抗原与机体特 异抗体反应或激发致 敏淋巴细胞而造成组 织损伤或生理功能紊 乱。
该反应仅发生于少数
病人身上，和药物已 知作用的性质无关， 和剂量无线性关系， 反应性质各不相同， 不易预知，一般不发 生于首次用药。
• （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因 素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性， 并有相应评估报告；
140
中国GMP对特殊药品的要求
• （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉 素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备 而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施 和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相 对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要 求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
178
拟共线生产产品的工艺说明-灌装
交叉污染
• 灌装是关键操作，尤其是对于无菌药品，为了进一步降低被污染的可能性，应尽可能
的缩小灌装和加塞的间隔时间。 •在可能的情况下，灌装机应位于RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，这样可 以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。 •接触胶塞的表面应采用采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、 容器和胶塞的生物污染。 •机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。 •CIP/SIP的应用。
SME小组 QRM负责/风险评估小组主导人 研发专家 产品专家 技术转移人员 生产操作人员 工程人员 项目人员 验证人员 QA QC 供应商（如适用）
158
准备工作-资料准备
项目计划（VMP、QRMP） 产品清单和化学品安全说明书（MSDS）
工艺说明（PFD） 厂房布局图（人物流向图） 工艺设备布局图（P&ID）
144
ISPE 基准指南7:Risk-MaPP
• 应提供一个基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生 产过程中交叉污染的风险。尽管初始关注点应该是GxP提 到的交叉污染内容，但是工业卫生也应该给予类似的高度 关注，尤其是涉及到两个不同的区域时。