海洋生物活性物质研究简述_陈曦

收稿日期：2011－12－20作者简介：陈曦，男，1982年生，助理研究员。

通讯作者：林能锋，男，1972年生，博士，副研究员（E －mail ：lnfeng@ ）。

海洋生物活性物质研究简述陈曦，陈秀霞，陈强，林能峰（福建省农业科学院生物技术研究所350003）摘要：海洋生物已成为天然药物的重要来源之一，从各类海洋生物中可提取分离到具有各种药用活性的化合物，具有开发成新药的潜力。

该文对海洋生物活性物质主要种类、研究方法和具体应用进行了简要阐述，同时对海洋生物活性物质的研究方向及前景进行了展望。

关键词：海洋生物；活性物质；抗菌；抗肿瘤Brief description to active material of marine organismCHEN Xi ，CHEN Xiu-xia ，CHEN Qiang ，LIN Neng-feng（Biotechnology Institute ，Fujian Academy of Agricultural Sciences 350003）Abstract ：Marine organism has become one of important source of natural medicines．Medicinal active compounds extracted and separated from which have the potential of being new medicines．In this paper ，the main kinds ，research method and concrete application of marine organism were briefly expounded ，and the research direction and foreground of marine organ-ism in near future were prospected．Key words ：Marine organism ；active material ；antibacterial ；antitumor海洋约占地球表面积的71%，生活着20多万种生物。

在高盐、高压及缺氧的环境下，很多海洋生物在长期进化过程中能够代谢产生一些结构独特的化学物质，其中具有重要作用的生物活性物质虽然众多，但真正进入临床应用的却非常稀少。

随着生物技术的发展，运用现代生化分离与分析手段，通过细胞培养、DNA 重组等技术，可能从海洋中获取大量低毒、高效的活性物质。

目前，海洋生物活性物质的主要活性研究侧重在抗癌与抗菌等方面，而具有生物活性的主要海洋生物资源是海洋无脊椎动物，如草履虫、海兔、海鞘、海绵、海藻（包括微藻）及海洋微生物等。

1国内外海洋生物活性物质研究现状美国是最早研究海洋生物抗菌肽物质的国家之一。

随着“回归自然”浪潮的出现，人们越来越关心环境生态与污染、化学致癌物等的关系。

天然产物的化学分离与化学分析的长足进步，使现在能以从前根本不可实现的速度进行分子的提取与鉴定。

日本海洋生物技术研究院及海洋科学和技术中心每年用于海洋生物活性物质开发的经费为1亿多美元。

在海洋生物活性物质方面的研究发展很快，对海洋微生物、微藻类、海绵、芋螺、海参等多种海洋动植物和微生物等所产生的活性物质进行研究，其中以海绵和海藻类研究最多［1］。

欧盟制订了海洋科学和技术计划，重点资助项目中有“从海洋生物资源中寻找新药”，近年来，发现了450多个具有不同生物活性的新海洋天然产物，其中31个化合物具有明显的抗肿瘤活性。

每年用于海洋药物开发的经费也有1亿多美元［2］。

我国利用海洋生物资源入药治疗、健体强身的历史非常悠久。

但现代海洋药物研究则始于20世纪70年代。

1997年我国启动海洋高技术计划，海洋药物的开发被列为重点，从而以沿海城市为中心，形成科研、生产、开发技工贸一体化的生产网络［3］。

2海洋生物活性物质的种类与生理作用2.1抗菌肽抗菌肽是动物机体具有天然免疫力的重要原因，其抗菌机制推测是其—helix 结构可在细菌的细胞膜上形成阳离子通道，从而杀死病原体。

目前，已有百余种抗菌肽被分离，有些抗菌肽不仅具有很强的杀菌能力，还能杀死肿瘤细胞，由于使用抗生素会导致人类致病菌对抗生素产生耐药性，所以使用抗菌肽代替抗生素是将来生物医学发展的必然，具有无限的发展前景。

通过生物活性监测的方法，发现了有某些抗菌肽可以杀死线虫。

而利用HPLC 、电泳等手段，还可以从被囊动物海鞘的血细胞中提取到含有α螺旋结构的系列肽Clavanins A 、B 、C 、D 。

抗菌试验证明，天然来源与合成的抗菌肽均具有广谱抗菌活性。

研究表明，至少7种甲壳纲动物里存在抗病毒、抗真菌的物质；扇贝柱提取物具有显著的抗菌活性；岸边蟹的颗粒血细胞里存在抗菌因子，对多种革兰氏阳性和阴性菌都有灭活作用；从东方鲎的血细胞经破碎后提取的鲎试剂，对真菌、流感病毒A 、口腔疱疹病毒、HIV 都有一定的抗性［4］。

2.2海洋生物毒素海洋生物毒素对人类活动影响很大，尤其是海洋有毒生物至今仍威胁着人类海上的生活和生产。

但是，海洋生物毒素具有重要的理论和应用研究价值。

这是由于它一方面可为神经生理学研究鉴定受体及其细胞调控分子机理提供丰富的工具药，如特异作用于Na 通道的高生物活性物质大部分均来自海洋生物毒素，包括河豚毒素、石房蛤毒素、芋螺毒素等，另一方面则对攻克人类面临的重大疑难疾病具有重要意义，如将海洋生物毒素直接开发为天然药物或作为先导化合物用于新药设计［5］。

已发现的重要海洋生物毒素主要包括：河豚毒素、石房蛤毒素、膝沟藻毒素、鱼腥藻毒素、海参毒素、冠柳珊瑚毒素、大田软海绵酸、海兔毒素、岩沙海葵毒素、刺尾鱼毒素、轮状鳍藻毒素、扇贝毒素、短裸甲藻毒素和西加毒素等。

2.3抗肿瘤因子来源于海洋生物的抗肿瘤因子的抗肿瘤机制多而复杂，目前已知的有免疫抑制（抗淋巴细胞癌变）、免疫增强、抑制血管生成、诱发癌细胞凋亡等［6］。

这些物质的抗癌机制是抑制血管形成，从而抑制肿瘤生长。

试验证明肿瘤周围血管丰富程度与肿瘤细胞转移相关。

血管生成抑制因子通过抑制细胞骨架的形成，阻止内皮细胞的运动迁移，从而抑制血管生成。

肿瘤周围毛细血管生长受到抑制，使肿瘤细胞得不到氧和营养物供应，可达到抑制肿瘤生长的作用［7］。

2.4抗氧化因子研究表明，环境污染、紫外线、放射线以及包括细胞呼吸在内的一些正常的代谢过程都可以产生自由基，而自由基可导致活细胞和组织的氧化损伤。

自由基的存在，也可加速衰老的进程。

抗氧化活性肽通过减少氧自由基、羟自由基，从而达到抗衰老的功能。

海洋动物中含量丰富的超氧化物歧化酶（SOD ）、过氧化酶（CAT ）和过氧化物酶（如Se －GSH －PX ），在细胞体内形成抗氧化防御体系。

特别是超氧化物歧化酶（SOD ），更是目前研究热点［6］。

2.5心血管活性肽水产蛋白酶解产物的降压机制一般是作为血管紧张素转换酶（ACE ）的竞争性抑制剂，阻碍具有升血压作用的血管紧张素Ⅱ的生成，抑制具有降血压作用的血管舒缓激肽的分解，使血压下降。

与其他抗高血压合成性ACE 抑制剂类药物相比，它们对正常状态下的肾、血管作用很小，具有安全性高、无不良反应等特点。

现已成功地从磷虾、金枪鱼、沙丁鱼、鲣鱼中分离获得了ACE 抑制肽［8］。

3海洋活性物质药物研究开发的技术方法3.1基于分子生物技术和基因工程技术的大规模筛选目前，国际上主要是以分子水平的药物模型为基础的大规模筛选技术，即使用生命活动中具有重要作用的受体、酶、离子通道、核酸等生物分子作为大规模筛选的作用靶点，来进行活性物质的筛选；借助基因工程技术，采用基因工程受体，如以癌基因和抑癌基因为作用靶点进行抗肿瘤药物筛选等。

3.2利用生物表达系统解决海洋活性物质的生产问题海洋药物研究与开发的瓶颈是药源问题。

目前，国际上对生物技术在海洋生物活性物质研究和开发中应用研究得最多的是基因工程，即分离、克隆活性物质的基因，转入高效、廉价的表达系统进行生产，以获得大量高质量的产物，确保海洋生物资源的持续性与有效性［9］。

此外，海洋生物发酵工程、生物反应器以及酶工程等均是解决海洋药物药源难题的有效途径。

3.3海洋生物活性物质的分离、纯化及制备新方法近年来，许多新技术应用于海洋生物活性物质的分离、纯化及制备过程中，如超临界流体萃取、双液相萃取、灌注层析、分子蒸馏、膜分离技术等，还有能提高化合物活性的分子修饰、组合技术，加速药物研制的计算机辅助药物设计技术等。

3.4建立海洋生物资源中心及样品库在政府的支持下，组织人力财力，联合海洋生物学家对海洋生物进行大规模采集，并建立起海洋生物资源样品库，是进行海洋药物研究的基础［10］。

3.5大力开展海洋生物活性物质的化学研究这是被称为“以活性检测为引导的天然产物研究”［11］，主要有如下3种方式：①组成引导型。

可将海洋生物活性物质次生代谢物作为新药的结构模式，对其进行化学修饰，以寻找高效、低毒的新化合物。

②化学结构引导型。

按构效关系，对化合物的衍生物进行研制，开发一系列新的海洋生物药用活性物质。

③活性引导型。

突破了传统的研究框框，完全是以利益为目的，即在研究之前先明确目标物质的功效、市场、竞争对手以及筛选成功的风险等。

3.6高通量药物筛选技术应用高通量药物筛选技术，对采集到的海洋生物提取物进行大规模、高效率、有秩序、多靶点的活性筛选。

由于容易采集，在已发现的海洋天然化合物中，海藻、腔肠动物、棘皮动物和海绵这4大类海洋生物占90%以上。

虽然被囊动物和海洋微生物因不易采集而所占的比例不高，但由于这类生物的次生代谢物所具有的极强的生物活性，必将成为今后海洋药物研究的热点。

4海洋肽类活性物质的应用4.1药物应用天然药物海洋蛋白高值化的最主要研究方向就是筛选纯天然的生物活性肽类药物，包括抗高血压、促进生长、免疫调节、抗氧化、抗衰老、抑制肿瘤等等。

近十几年来，通过对海洋生物中天然存在的活性物质的提取、分离和纯化，我国已有一大批海洋药物投放市场。

4.2海鲜调味品在过去的20年中，人们从鱼类、甲壳类中分离出来6000多种挥发性风味组分，包括醛类、酮类、醇类、含氮含硫的组分、呋喃类等化合物，并用作食品风味添加剂。

通过酶解生产的海鲜调味品是纯天然食品，比人工合成的风味添加剂更受消费者青睐，具有广阔的发展前景。

4.3保健食品海洋生物独特的生存环境使其形成许多功能特异、结构新颖的生理活性物质，海洋生物资源成为功能保健品的原料宝库。

目前，国内外利用海洋生物研究和开发的海洋保健品已形成多个系列，如鱼油系列、水解蛋白系列、海藻系列、贝类系列等。

4.4动物饲料海洋蛋白的水解产物中的氨基酸种类齐全、含量均衡，有些还有促进动植物生长、提高动物免疫力的特殊功能，因此可制成高品质的饲料添加剂，以提高饲料的品质。