氟对大鼠肾脏细胞凋亡的影响

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氟对泌尿生殖系统的毒性

氟对泌尿生殖系统的毒性

氟对泌尿生殖系统的毒性宣照林 中图分类号:R599.9 文献标识码:A 文章编号:1001-1889(2007)06-0437-01 肾脏是机体的主要排泄器官,也是氟中毒的重要的靶器官之一,氟主要从尿排出,尿排氟量与总摄氟量呈线性关系。

氟可通过干扰内分泌系统而影响生殖功能,亦可直接损伤生精细胞和精子。

1 氟对泌尿系统的毒性 高勤等人研究发现氟中毒时肾小球未见明显病变[1],近曲小管上皮细胞呈现胞浆疏松,淡染,发生水肿变性,偶见局灶性坏死。

肾小管上皮细胞的线粒体明显肿胀,变大变圆,基质变淡,嵴变短变少,甚至消失。

内质网扩张,囊泡化,粗面内质网核糖体脱颗粒,游离核糖体增加。

经抗氧化中药处理后肾小管上皮细胞线粒体、内质网及核糖体的变化不明显。

氟中毒动物肾组织自由基含量增多,光镜下可见肾小管上皮细胞出现胞浆疏松,淡染,发生水肿变性并呈局灶性坏死。

透射电镜下变性的肾小管上皮细胞线粒体发生基质型肿胀,部分线粒体嵴断裂、溶解、消失,内外界膜不清,出现髓鞘样结构,粗面内质网上核糖体脱落、减少,游离核糖体增多。

经抗氧化中药处理后肾组织中氟含量不增多,亦不无组织学和超微结构变化,表明肾脏的损伤与氟含量密切相关。

氟中毒时自由基增多,过多的自由基,攻击细胞生物膜,引起脂质过氧化过程加强,细胞膜流动性降低,线粒体、内质网等膜性结构发生变化。

肾小管上皮细胞经氟处理48h病理改变明显,细胞向凋亡方向发展,低浓度氟中毒时可促进骨桥蛋白的表达,从而发挥对肾的保护作用[2]。

氟中毒组大鼠肾近曲小管上皮细胞有明显的浑浊肿胀和空泡变性,并伴有少量炎细胞浸润,多数肾近曲小管管腔狭窄变形,局部出现坏死崩解。

发现氟中毒能明显诱导大鼠肾脏细胞凋亡,并存在坏死,提示氟中毒对大鼠肾脏细胞凋亡具有明显诱导作用。

贾丽红等人研究表明[3], NaF对肾细胞增殖反应具有双向作用,即低浓度NaF能刺激细胞增殖,高浓度NaF能抑制细胞增殖。

表明0.05 mmol/L NaF即可对体外培养的肾细胞造成一定的影响,可见肾脏是氟的非骨相损伤非常敏感的器官。

老年大鼠脑组织、肾脏细胞凋亡水平及有氧运动的干预效果

老年大鼠脑组织、肾脏细胞凋亡水平及有氧运动的干预效果
rs t n iae ta e b c e e cs a e u e t e e c sie a p o i t fte b an a d k d e n a e t . e e e to e u si d c t ta r i x ri C rd c x e sv p tssr e o r i i y i d r s T f c f l h o e n h o a h n n g a h manann e n r l iti ig t oma MMP ma e a ra o y a r b ce e cs a e u e t e a p o i fb an c l n a e t . h y b e s n wh e i x r ie C rd c p t sso r i el i d r s o n h o g a Ke r  ̄ e b c e ecs ; i g a po i mi c o d i mb -l tn i y wo ds a r i x rie a n ; p tss; t h n ra me r/e p e t o g o o d o l a
a poi r eo te ri adkd e e ru ( ru ) i e a a o u gg u ( ru ) hl teM f o s b nn p t s t f a i yi ad g p A G p i h hr n t t f on op Y G p w i MPo a h n ng o o s g t h y h r o e h
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A s atI ipp rw td dt f c f gn ntea poi l e adm t hn r e baep t t ( MP f bt c: t s ae, es i eeet o ai o p t se l i codi m m rn o ni M )o r nh ue h s g h o s v n o a e a l

硒对氟致肾损害的影响

硒对氟致肾损害的影响

硒对氟致肾损害的影响杜艾桦;杨克敌;王桂珍;刘世海【期刊名称】《华中科技大学学报(医学版)》【年(卷),期】2000(029)006【摘要】给SD大鼠饮用含氟、硒、及氟加硒的水溶液8周,观察硒对氟致肾损害的影响。

结果表明:氟可使肾脏脂质过氧化物含量明显增加,肾近曲小管上皮细胞变性、坏死,线粒体数目增多,线粒体嵴减少,基底膜局部增厚,并可使肾近曲小管上皮细胞的琥珀酸脱氢酶(SDH)和碱性磷酸酶(ALP)活性明显降低,乳酸脱氢酶(LDH)和酸性磷酸酶(ACP)活性明显增高。

补硒后则可促进肾脏的氟排泄,降低肾脏脂质过氧化物含量,肾脏的组织病理学和超微结构改变明显减轻,SDH活性增加,ACP活性降低。

结果提示,硒对氟导致的肾损害具有明显的拮抗作用。

【总页数】3页(P504-506)【作者】杜艾桦;杨克敌;王桂珍;刘世海【作者单位】同济医科大学公共卫生学院儿少卫生学教研室,武汉 430030;同济医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室,武汉 430030;同济医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室,武汉 430030;同济医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室,武汉 430030【正文语种】中文【中图分类】R599.1;R361【相关文献】1.氟致血管损伤和动脉硬化及硒影响作用研究 [J], 边建朝;蔺新英;杨晓霞;云中杰;王秀红;樊婷;侯小东;朱秋丽2.硒锗联合对氟致大鼠血清和肝肾抗氧化酶及钙镁元素变化的影响 [J], 袁秀娟;刘宁英;马福海;索芳;陈京闽;杨绯3.硒对氟致L-02细胞DNA损伤的影响 [J], 哈建利;褚启龙4.硒对氟致L-02细胞DNA损伤和凋亡的影响 [J], 褚启龙;哈建利;王爱国5.不同浓度硒对大鼠尿氟排泄及氟致肾损害影响的研究 [J], 杨克敌;陈军;刘世海因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。

大鼠肾衰实验报告

大鼠肾衰实验报告

大鼠肾衰实验报告
《大鼠肾衰实验报告》
在本次实验中,我们使用大鼠作为实验对象,研究了肾衰的发展过程以及可能的治疗方法。

肾衰是一种严重的疾病,如果不及时治疗,可能导致患者死亡。

因此,对于肾衰的研究具有重要的临床意义。

首先,我们在实验大鼠身上诱导了肾衰的模型,通过给予大鼠高蛋白饮食以及利尿剂,模拟了肾衰的发生过程。

随着实验的进行,我们观察到大鼠出现了尿量减少、血尿素氮升高、肾小球滤过率下降等肾功能损伤的表现,证实了我们成功建立了肾衰模型。

接下来,我们对肾衰大鼠进行了不同治疗方法的实验。

我们分别给予大鼠肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及肾上腺皮质激素等药物,观察它们对肾功能的影响。

结果显示,这些药物可以减轻肾衰大鼠的尿量减少、血尿素氮升高等症状,证实了它们在治疗肾衰方面的潜力。

通过本次实验,我们不仅成功建立了肾衰大鼠模型,还发现了一些潜在的治疗方法,为肾衰的临床治疗提供了新的思路。

希望我们的研究能够为肾衰患者带来希望,为医学研究领域做出贡献。

抗氧化剂与力竭运动对大鼠肾脏自由基代谢和细胞凋亡的实验研究

抗氧化剂与力竭运动对大鼠肾脏自由基代谢和细胞凋亡的实验研究
运动组 . 力竭运动 2 后取材 , 4h 利用原位末端标记法 ( U E T N L法) 测定大 鼠肾脏 细胞凋亡发生率 , 同
时测定 大鼠肾脏组织丙二醛 ( A) 超氧化物歧化酶 ( O 和谷胱甘肽过氧化酶 ( S P ) 结果 MD 、 S D) G H— x . 发现 : 急性力竭运动导致 肾小管远端细胞凋亡 , 但一次性补充抗氧化剂对肾脏 细胞凋 亡与 自由基代 谢影响不大 , 而且 自由基 代谢与肾脏细胞凋亡关 系不大. 关键词 : 力竭运动;细胞凋亡 ; 自由基 ;肾脏 氧
Ab t a t sr c :To e p oe t e e e to x u tv x r ie a d Vi mi s p lme tt n o x lr h f c f e ha sie e e cs n t n E u p e na i n a o r n la p o i d o i a v re r dc lme h nim fr t D a r a d ml i e a p tssa xd t e fe a ia c a s o as,1 S r t we e r o y d— o n i 8 s n v d d i t r e g o p i e no t e r u s:s d n ay c nr lgo p,e h u tv x r ie g o p a d e a s v h e e tr o to r u x a sie e e cs u n x u t e r h i e ec s r u wh c s pp is x r ie g o p ih u l Vi mi E. Ap po i o e a el s n e tg td y e t n a o tss f r n l c l wa i v siae b s TUNEL a d MDA 。 OD d GS —P fkd e swe e iv s g td to.I bsr e a p n S n a H x o in y r n e t ae o i to e v d t ta — h o tsso e a u l ri c e s d d rng e a sie e e cs . Bu tmi s p l me t— p o i fr n tbua n r a e u i x u tv x r ie l h tVi a n E u p e n a

Caspase-3及Cleaved-Caspase-3在氟中毒大鼠肝脏中表达

Caspase-3及Cleaved-Caspase-3在氟中毒大鼠肝脏中表达

Caspase-3及Cleaved-Caspase-3在氟中毒大鼠肝脏中表达李永宁;肖晶晶;赵建勇【摘要】目的探讨氟中毒大鼠肝脏组织中Caspase-3及Cleaved-Caspase-3的表达情况.方法选用36只健康SD大鼠分为对照组、低氟组、高氟组(饮用含氟量分别为<1 mg/L、5mg/L及50 mg/L的自来水),每组12只(雌雄各半).饲养6个月后,股动脉放血处死,氟离子电极法检测大鼠尿氟含量;自动血生化分析仪检测大鼠肝功能;免疫组织化学法和蛋白印记(Western blot)法检测Caspase3及Cleaved-Caspase-3蛋白表达水平.结果低氟组、高氟组大鼠尿氟[(1.85±0.13)、(2.23±o.10) mg/L均高于对照组[(1.63±o.11) mg/L] (P<0.05);低、高氟组大鼠血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶活性[(48.66±5.55)、(68.17±8.39)U/L及(142.57±16.21)、(165.89±28.26) U/L]均高于对照组[(38.49±2.98)、(117.98±9.88) U/L](P<0.05);高过剂量氟组Caspase-3及Cleaved-Caspase-3蛋白表达[(98.08±13.08)、(106.33±9.14)]明显高于对照组[(53.92±6.36)、(59.78±7.54)l(P<0.05).结论氟可促进Caspase-3及Cleaved-Caspase3蛋白的表达,其可能参与慢性氟中毒所致肝脏损伤发病过程.【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2016(040)003【总页数】3页(P239-240,封3)【关键词】氟中毒;Caspase-3;Cleaved-Caspase-3;细胞凋【作者】李永宁;肖晶晶;赵建勇【作者单位】贵州医科大学,贵州贵阳550004;贵州医科大学,贵州贵阳550004;贵州医科大学,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R392.11氟不仅可以导致骨质疏松、骨硬化、骨软化等一系列的骨相损害,还能造成中枢神经、心血管、消化、内分泌等多系统的非骨相损害[1]。

低温-复温对大鼠肾脏细胞凋亡的影响及丹参的保护作用

低温-复温对大鼠肾脏细胞凋亡的影响及丹参的保护作用

Wia t w r n o l dv e n ru s( s r a e r dmy ei di o4g p n=1 ) cn o g u ,o rsr t ng u ,ol gr— t rs e a d t o 2 :ot l r p cl peev i r p coi / r o d ao o n e
a o t sso a i ne p p o i fr tk d y
C E i i, NG C u—ag N hob H N Q— n WA hnyn , I a—i y S n
( eat etfUo g TeFr l i l oee H ri Mei l n e i H r n 100 , hn ) Dp r n o rl y, h it i c lg , ab d a i rt ab 50 1 C i m o sCna C l n c U v sy, i a A s at bet e T vsgt p t t ee et f a i m lori nr a igasc t pp s bt c:O jc v oi et a r e i f c o / ii h a o w r n- oi e ao t i r i n i e o cv f S v a tr z e m s ad os
wa mig p s r ain. n ava mit rhz ru T e a o tss o i n y tsu s x mi e 、 t r n r e t e v o a d s li li r ia go p. h p po i fk d e is e Wa e a n d v h TUN o i EL
s a a d t e e p so so s a 一 l2 we e d tce t mmu o h mia to Re u t T e a s y. n h x r sin fCa p e 3 a d Bc一 r ee td wih i e s n n c e c meh d. s l l s h

氟中毒对肾脏损害的研究综述

氟中毒对肾脏损害的研究综述
中图分类号: R 6 9 2 文献标识 码: A 文章编 号: 1 6 7 2 . 5 3 3 6 ( 2 0 1 4) O 2 — 0 0 8 1 — 0 2
地方性 的氟 中毒可 以根据氟 的来源不 同和人 摄入 氟 的途 径 的 不 同 , 可 以分为 饮 砖茶 型 , 饮 水 型和 燃 煤
上 皮细 胞的 坏死 , 即是 细胞 的凋 亡 。
… …
2 . 2诱 导 肾脏 细胞 凋亡
下转第8 — f a r  ̄ g n F o o d I n d u s t r y
一 十 1 _ 中 _ 外 食 品 静
较严 重的地 方病 。 从 地理 的分布 上亚 洲 , 非洲 , 北美洲 , 大 洋洲等 四十 多个 国家也都 有 氟 中毒 的流行 。 而我 国则是 这种 氟中 毒 的高发 地 区, 氟 中毒是 一种 氟摄入 多引起 的地 方病 , 在我 国主要 集 中在 西南以及 西北地 区, 给 当地人 民身体健 康带来 巨大 的危 害 , 也 带来 经 济上 的 巨大损 失 。 关键词: 氟 中毒 肾脏损 害
2 . 3 自由基 的损 害 自由基 是 免疫 系统 比较重要 的 成分 , 在机 体 中氟
污 染 型三 种 。 地 方性 的氟 中毒 会累 积 心血 管 , 消化 系 对 氧 的攻 击 , 会使 自由基 大 量生 成 。 氧 的 自由是 非常 它 的强 氧 化作 用 会使 脂质 的 发生 过氧 化 , 统, 内分 泌系 统 , 中枢神 经系统 等多 系统 的疾病 。 因为 不稳 定 的 , 氟 的排泄 器官 主要 是 肾脏 , 所 以摄入 过 多的氟 必然 会 是生 物膜 发生 结构 的改变继 而 影响功 能 的改变[ 2 ] 。 自 引 起 肾脏 的不 同程 度 损 害 。 所以, 氟 中毒 对 肾脏 的损 由基 对 肾小 管 的 损 伤 是 慢 性 氟 中 毒 主 要 的 致 病 因

氟化钠对小鼠睾丸组织的损伤及细胞凋亡的影响

氟化钠对小鼠睾丸组织的损伤及细胞凋亡的影响

稍作 修改 , 对照组 饲 喂普 通 饲 料 , 饮去 离 子 水 ; 氟 低 组、 中氟组 和高 氟组饲 喂普 通 饲 料 , 别 饮 用含 l , 分 0 2 ,0mg L氟 化钠去 离子 水 。定 时饲 喂饲 料 , 55 / 自由
采食 、 水 。环 境 温 度 2 ~ 2 q 饮 0 5C。实 验 期 间每 天
Ij r n o ts nTet l fi c x oe o nu ya dAp poi i s sCe so MieE p sd t s i l n
So i m uo i du Fl rde
Z HAO Y n f , HAN n S a —n Z i G Bi , ONG Gu .h a , I o l o u L U Ma —i ,G i ig n AO J— n p
氟 化 钠 水 , E染 色 观 察 睾 丸 组织 形态 病 理 学 变 化 , T N L法 检 测 小 鼠睾 丸 组 织 细 胞 凋 亡 。 果 氟 中 毒 能 诱 导 H 用 UE 结 小 鼠 睾 丸 T N L阳性 细 胞 , 凋 亡 细 胞 率 较 对 照 组 明显 增 高 。结 论 氟 中毒 可诱 导 小 鼠 睾 丸 组 织 细 胞 凋 亡 明 显 , UE 且 凋 亡 发 生 部 位 与 病 理 改 变 明 显 的部 位 相 吻合 , 中毒 小 鼠 睾丸 组织 细 胞 凋 亡 机 制 参 与 睾 丸 损 害 过 程 。 氟
雄 性生 殖 系统 的影 响 日益 受 到重视 。
本 研究 选用 小 鼠建立 氟 染 毒 模 型 , 氟 染 毒 小 对
鼠睾丸 组织 的结 构 和 组织 凋亡 进 行 分 析 , 察 氟 对 观
著, 可能通 过 增 强 脂 质 过 氧 化 作 用 , 制 物 质 和 能 抑 量代谢 过 程 , 损伤 D A等途 径对 雄性 生殖 系统 结构 N

大鼠肾脏组织病理染色方法及结果解读

大鼠肾脏组织病理染色方法及结果解读

肾脏组织病理主要的染色方式:HE染色显示各种细胞核呈蓝色,细胞质呈红色,主要用于观察细胞的种类和数量、坏死及管型成分。

观察的病变包括:肾小球的增生、坏死及渗出性病变,肾小管上皮细胞损伤,间质水肿、间质出血、炎细胞浸润、血管炎症等。

PAS染色显示基底膜、系膜基质、糖原及糖蛋白呈紫红色,细胞核呈蓝色,能很好的显示肾小球和肾小管的基底膜,主要用于观察肾组织的基本结构,进而发现病变,判断病变性质、累及部位和轻重程度,同时根据基底膜轮廓还能判断固有细胞种类。

观察的病变包括:肾小球基底膜增厚,毛细血管袢塌陷,包曼囊壁病变,透明滴,硬化,系膜细胞和基质增多,系膜溶解,毛细血管袢内/外增殖;肾小管上皮细胞内蛋白吸收滴,肾小管基底膜增厚,肾小管炎;血管透明变性,动脉内弹力层分层等。

Masson-Trichrome三色染色显示基底膜、系膜基质和型胶原呈绿色(或蓝色,取决于使用亮绿或甲苯胺蓝),免疫复合物、纤维素样坏死、血栓均呈红色,细胞核呈蓝黑色,主要用于观察坏死性病变、免疫复合物沉积。

观察的病变包括:肾小球免疫复合物沉积,血栓,纤维蛋白,血小板;肾小管萎缩,间质纤维化;血管血栓等。

PASM-Masson染色显示基底膜和系膜基质呈棕黑色,细胞质及免疫复合物呈红色,胶原呈绿色/或蓝色(取决于套染中使用亮绿或甲苯胺蓝),该染色对肾小球结构的显示较PAS染色更为精细,主要用于观察基底膜,免疫复合物及特殊沉积物。

观察的病变包括:肾小球基底膜“钉突”和空泡,基底膜双轨,基底膜和包曼囊壁断裂,间质纤维化和动脉内弹力层分层等。

免疫荧光、免疫组化冰冻切片较好,足细胞标志物如(nephrin WT-1, podocin 等,查看足细胞病变、肾小球硬化病理观察(电镜)肾小球:1.肾小球总数、球性、节段硬化的肾小球、缺血性肾小球2.病变分布:局灶或弥漫,节段或球性3.增生:系膜增生、毛细血管内增生或渗出性,浸润细胞类型或数量4.K-W结节5.毛细血管袢基底膜断裂、增厚、病变(钉突、空泡)肾小管间质1.肾小管急性损伤2.肾小管上皮细胞凝固性坏死3.肾小管基底膜异常4.肾小管炎5.间质炎细胞浸润6.间质出血水肿7.间质纤维化、肾小管萎缩血管动脉炎、动脉内皮细胞病变、动脉栓塞、管周毛细血管炎细胞浸润;动脉TMA病变、动脉硬化和小动脉硬化(透明变性和内膜增厚)HE 染色图解对于肾脏的观察要看肾小球、肾小管、肾间质及肾小动脉的病变,肾小球的病变又要观察肾小囊、系膜细胞及基质、毛细血管基底膜、足细胞等等等等,而且糖尿病不等于糖尿病肾病,如果是糖尿病肾病最典型的标志性病变是系膜基质无细胞性增生,形成K-W结节片子质量没有问题。

大鼠移植肾脏细胞凋亡通路与丙泊酚的影响

大鼠移植肾脏细胞凋亡通路与丙泊酚的影响

a o tss a d p oe trn l u ci n p po i, n r tc a n t .Up te m in l fe d g — e f o sr a sg aso n o e n t — t c o d in p t w y , s c s p o p o i a e C ei mi h n r ah a s e o o u h a h s h kn s , s n l i a g
t ss fs bsr t . Re ul o e tr Bl ts g e t h t od s o i o u ta e s t f W se n s o u g s t a c l i・
c e i rp r s n ijr c n c u e o st o e d g n t - t- h m a e e ui n y a a s n e f n o e e cmi - / f o u i - o
李 锦 ☆ , ,9 2年 生 , 西 省 临 汾 市 人 , 族 ,0 5年 首都 医科 大 学 女 17 山 汉 20 毕业 , 士, 博 医师 , 要 从 事 肾 移植 缺 血/ 灌 注 和 脑 血 管痉 挛 方 面 的研 主 再
究。
摘 要
背景 : 肾脏 缺 血/ 灌 注 损 伤 是 临 床 常 见 的病 理 生 理 改 变 , 麻 药 丙 泊 再 全 酚 已 证 实有 一 定 的 抗 缺 氧 损 伤 的作 用 ,有 关 细 胞 凋 亡 通 路 方 面 的 作 用 尚不明确。 目 的 :观察 丙 泊 酚 对 肾 移 植 大 鼠 肾脏 局 部 血 流 动 力 学 的 改 变 以 及 对 内 源性 线 粒体 凋 亡 信 号 通 路 中关 键 蛋 白表 达 的 干 预 ,探 讨 丙 泊 酚 是 否 具 有 保 护 肾脏 的作 用 。 设计 : 随机 对 照 动 物 实 验 。 单位 : 都 医科 大 学 附 属 天坛 医 院 麻 醉 科 , 都 医科 大 学 附 属 友谊 医 院 首 首 麻醉科 。 材 料 : 验 于 20 - 10 实 0 5 0 / 4在 北 京 友 谊 医 院 动 物 实 验 中心 完 成 。选 取 成 年近 交 系 L w s雄性 大 鼠 4 ei O只 , 机 数 字 表 法 分 为假 手 术 组 ( 随 8只 ) 单 、 纯 肾移 植 组 ( 体 8只 , 体 8只 ) 肾移 植 + 泊 酚 组 ( 体 8只 , 体 8 供 受 、 丙 供 受 只) 。丙 泊 酚 ( 大 利 A t z n c 意 s ae e a公 司 , 品批 号 C 4 4 。 r 产 G 1 )

氟对雄性小鼠生殖毒性的试验

氟对雄性小鼠生殖毒性的试验

氟对雄性小鼠生殖毒性的试验吴培福;曲伟杰;郭爱伟【摘要】@@ 氟是动物生长所必需的元素,适量的氟有利于机体预防龋齿、维持钙磷代谢和保持神经冲动传导,但摄入过量的氟可导致机体中毒,引起人和动物机体多系统功能损害,主要表现为氟骨症和氟斑牙,并对人和动物的健康及经济带来了巨大的损害.长期以来,氟中毒的研究主要集中于氟对骨骼、牙齿等骨相组织的损伤,而对非骨相组织的研究很少见到.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2011(047)006【总页数】4页(P32-35)【作者】吴培福;曲伟杰;郭爱伟【作者单位】西南林业大学保护生物学学院,云南昆明650224;云南农业大学动物科学技术学院,云南,昆明,650201;西南林业大学保护生物学学院,云南昆明650224【正文语种】中文【中图分类】S859.8氟是动物生长所必需的元素,适量的氟有利于机体预防龋齿、维持钙磷代谢和保持神经冲动传导,但摄入过量的氟可导致机体中毒,引起人和动物机体多系统功能损害,主要表现为氟骨症和氟斑牙,并对人和动物的健康及经济带来了巨大的损害。

长期以来,氟中毒的研究主要集中于氟对骨骼、牙齿等骨相组织的损伤,而对非骨相组织的研究很少见到。

近年来,随着氟化物在工农业生产中应用和对氟中毒病的研究,氟对非骨相组织的毒性作用逐渐被人们重视[1]。

本试验采用石蜡组织切片技术、细胞计数等方法,系统地探讨了氟对雄性小鼠生殖毒性的作用,为氟致非骨相组织损害的研究奠定基础。

1 材料与方法1.1 试验材料试验所用昆明系小鼠和鼠粮均购自昆明医学院实验动物中心;制作切片所用的甲醛溶液(分析纯)、丙酮(分析纯)、酒精、二甲苯(分析纯)、软蜡和硬蜡均来自本院重点实验室。

1.2 试验方法1.2.1 小鼠氟中毒模型的建立选用20只雄性昆明系小鼠,随机分为4组,分别饲喂含0 mg/L、50 mg/L、100 mg/L和150mg/L氟化钠的饮水120 d(用蒸馏水配制)。

大鼠肾脏巨噬细胞免疫荧光标记物

大鼠肾脏巨噬细胞免疫荧光标记物

大鼠肾脏巨噬细胞免疫荧光标记物1.引言1.1 概述概述部分的内容应该对研究的背景和目的进行简要介绍。

对于大鼠肾脏巨噬细胞免疫荧光标记物的研究,可以从以下几个方面进行概述:1. 背景介绍:大鼠肾脏巨噬细胞在免疫系统中起着重要的作用。

作为最重要的噬菌细胞,巨噬细胞能够通过吞噬和分解细菌、病毒和细胞碎片等外源性或内源性物质,发挥免疫防御和修复作用。

因此,研究大鼠肾脏巨噬细胞的功能和活性对于进一步了解肾脏疾病的发生机制以及免疫调节具有重要意义。

2. 研究背景:免疫荧光标记物是一种常见的研究方法,通过给目标细胞或分子标记上特定的荧光染料或抗体,可以在显微镜下直接观察到目标物的分布和定位,实现对细胞和分子水平的研究。

近年来,随着荧光标记技术的不断发展和进步,研究人员已经成功地将免疫荧光标记技术应用于大鼠肾脏巨噬细胞的研究中。

3. 研究目的:本文旨在介绍大鼠肾脏巨噬细胞免疫荧光标记物的研究进展和应用,并探讨不同标记物对巨噬细胞形态、功能和免疫活性的影响。

通过系统地总结和分析相关研究成果,旨在提供关于选择合适的免疫荧光标记物以及标记方法的参考和指导,为大鼠肾脏巨噬细胞的免疫研究提供技术支持和方法指导。

同时,通过对免疫荧光标记物在巨噬细胞研究中的应用进行探讨,展望其在未来的发展方向和应用前景。

通过以上的概述,读者可以对文章的背景、意义和目的有一个初步的了解,为后续文章的阅读和理解打下基础。

1.2文章结构文章结构部分的内容主要是介绍整篇文章的组织结构和各个部分的主要内容。

在本篇文章中,可以按照以下方式编写文章1.2的内容:第一部分:引言引言部分是文章的开篇,目的是引起读者的兴趣并介绍研究的背景和意义。

该部分包括概述、文章结构和目的。

1.2 文章结构本文将按照以下结构进行论述:第二部分:正文2.1 第一个要点在这一部分,我们将详细介绍大鼠肾脏巨噬细胞的免疫荧光标记物的研究进展。

我们将讨论免疫荧光标记物的选择、制备方法和应用等方面的内容。

氟化钠、亚砷酸钠对大鼠肝细胞增殖的影响

氟化钠、亚砷酸钠对大鼠肝细胞增殖的影响
设 五 个 浓 度 组 : .x 0 m l 、 .x 0 m l 、 .x 0 m l 、 10 l o/ 1 1 o/ 1 l o L L O L 0 /
与慢 性 砷 中毒 的 预 防提供 理 论依 据 。
1材 料 与方 法
11主 要 试 剂 .
1 x0 . 1 ~mo/ 10 1 ~mo/ Na s 2 五 个 浓 度 组 :.x O l L、 .x 0 l L, A O 设 10
1 - mo/ 10 0 l 10xl mo/ 1O O mo/ 10 07 l L、 .x1 - mo/ 6 L、 . 0 l L、 .xl  ̄ l L、 .x
1 ~ mo/ 联 合 组 : F( . 1 mo/ + a O ( . X 0 lL, Na 10X 0 lL) N As 2 10
1 细 胞 染 毒 . 3
取 生 长 良好 的 B L 3 细 胞 用 于 试 验 , 1 1 / L R 一A 以 ×0个 m 的密 度 10 L孔 接 种 于 9 0 / 6孔 细 胞 培 养板 培养 至 对 数生 长 期 , 以含 各 种 不 同 浓度 毒 物 的无 血 清 D M 培养 液 , a 换 ME NF
身 性疾 病 , 中肝 硬化 和 皮肤 癌 为 主要致 死 原 因 。 我 国 , 其 在 地 方 性氟 中毒与 地 方性 砷 中毒 常 相伴 存 在 , 近年 来 氟 与砷 之 间 的 联合 毒 性作 用逐 渐 被人 们 所重 视 。 实验用 氟 化 钠 和 鼠肝 本 细 胞 进行 单 独或 联 合 染 毒 , Mr 法 检 测 肝 细 胞 增 殖 抑 制 以 丌 率 来观 察 氟砷 联 合对 大 鼠肝 细胞 的毒 性作 用 , 为慢 性 氟 中毒
1 ×0 . 1 mo L浓度 下 , 0 l / 两者 联合 作 用 于大 鼠肝 细 胞 时 , 采用 2 2的析 因试 验分 析 其对 细胞 增 殖 的影 响 。结果 氟 、 x 砷

大鼠肾衰实验报告

大鼠肾衰实验报告

大鼠肾衰实验报告大鼠肾衰实验报告肾脏是人体重要的排泄器官之一,负责维持体内水、电解质和酸碱平衡,排除废物和毒素。

肾衰是指肾脏功能逐渐丧失,无法正常完成其生理功能。

为了研究肾衰的发病机制和寻找治疗方法,我们进行了一项大鼠肾衰实验。

实验设计:本实验采用了大鼠作为实验动物,以模拟人类肾衰的发生过程。

我们将大鼠随机分为实验组和对照组,每组10只。

实验组大鼠接受肾脏损伤诱导剂的注射,而对照组大鼠则接受生理盐水的注射。

实验过程:首先,我们给实验组大鼠注射肾脏损伤诱导剂。

这种诱导剂能够引起肾小管上皮细胞的损伤,模拟肾脏疾病的发生。

接着,我们每天监测大鼠的体重、尿量和尿液成分。

同时,我们还进行了血液生化指标的检测,包括血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)的测定。

这些指标可以反映肾脏功能的损害程度。

实验结果:通过实验观察和数据分析,我们发现实验组大鼠在接受肾脏损伤诱导剂后,体重逐渐下降,尿量减少。

与对照组相比,实验组大鼠的尿液中出现了蛋白质和红细胞,这表明肾小球滤过功能受损。

同时,实验组大鼠的BUN和Cr水平明显升高,说明肾脏排泄废物和代谢产物的能力下降。

讨论与分析:根据实验结果,我们可以得出结论:通过注射肾脏损伤诱导剂,我们成功地模拟了肾衰的发生过程。

实验组大鼠出现了肾小球滤过功能受损、尿液异常和血液生化指标异常等病理变化,与人类肾衰的临床表现相似。

这表明该实验模型可以用于研究肾衰的发病机制和寻找治疗方法。

然而,我们也要注意到实验的局限性。

首先,大鼠和人类在生理结构和代谢过程上存在差异,因此实验结果可能无法完全推广到人类。

其次,我们只进行了短期实验观察,无法观察到肾衰的长期进展和并发症。

未来的研究可以进一步改进实验设计,增加样本量和观察时间,以提高实验结果的可靠性和可重复性。

结论:通过大鼠肾衰实验,我们成功地模拟了肾衰的发生过程,并观察到了肾脏功能损害的各种病理变化。

这为我们深入研究肾衰的发病机制和寻找治疗方法提供了有力的实验依据。

氟与砷单独及联合暴露对子代大鼠肾脏毒性损伤与细胞自噬的影响

氟与砷单独及联合暴露对子代大鼠肾脏毒性损伤与细胞自噬的影响

169CARCINO GENESIS ,TERATO GENESIS &MUTA GENESIS收稿日期:2022-03-23;修订日期:2022-04-07基金项目:2020年度山西省研究生教育创新项目(2020BY051);国家自然科学基金(82173644)作者信息:田晓琳,E-mail :。

*通信作者,牛瑞燕,E-mail :;阎小艳,E-mail :yanxiaoyan @氟与砷单独及联合暴露对子代大鼠肾脏毒性损伤与细胞自噬的影响田晓琳1,杨玲玲2,赵倩2,仇玉兰2,孙子龙1,牛瑞燕1,*,阎小艳2,*(1.山西农业大学动物医学学院,山西省环境兽医重点实验室,山西晋中030801;2.山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室,山西太原030001)Effects of fluoride and arsenic alone and combined exposures on nephrotoxicity and autophagy in offspring ratsTIAN Xiaolin 1,YANG Lingling 2,ZHAO Qian 2,QIU Yulan 2,SUN Zilong 1,NIU Ruiyan 1,*,YAN Xiaoyan 2,*(1.Shanxi Key Laboratory of Environmental Veterinary Medicine,College ofVeterinary Medicine,Shanxi Agricultural University ,Jinzhong 030801;2.Department of Health Toxicology,School of Public Health,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi,China)【摘要】目的:评估妊娠期至成年期大鼠慢性氟与砷暴露对肾脏的毒性损伤,并探究潜在的调控机制,为完善氟与砷中毒的发病机制提供科学依据。

大鼠肾衰实验报告

大鼠肾衰实验报告

一、实验目的1. 了解大鼠肾衰竭模型的建立方法;2. 观察肾衰竭大鼠的病理变化;3. 探讨肾衰竭大鼠的肾脏功能改变。

二、实验材料1. 实验动物:雄性SD大鼠,体重200-220g;2. 实验试剂:血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿蛋白定量试剂盒;3. 实验仪器:电子天平、显微镜、离心机、生化分析仪等。

三、实验方法1. 实验动物分组:将大鼠随机分为正常组、模型组、治疗组和对照组,每组10只。

2. 建立肾衰竭模型:采用5/6肾切除术方法建立肾衰竭模型。

具体操作如下:(1)大鼠麻醉后,消毒腹部皮肤;(2)切开腹腔,找到左肾;(3)切除左肾上、下极;(4)缝合腹腔,术后给予抗生素预防感染。

3. 观察指标:(1)血清Scr、BUN、尿蛋白定量;(2)肾脏病理变化;(3)肾脏功能。

4. 治疗方法:治疗组在术后第2天开始给予中药灌胃,每天1次,连续灌胃8周。

对照组给予等体积的生理盐水灌胃。

5. 数据处理:采用SPSS 20.0软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)。

四、实验结果1. 血清Scr、BUN、尿蛋白定量结果:(1)与正常组相比,模型组大鼠血清Scr、BUN、尿蛋白定量显著升高(P<0.01);(2)与模型组相比,治疗组和对照组血清Scr、BUN、尿蛋白定量显著降低(P<0.05)。

2. 肾脏病理变化:(1)正常组肾脏组织结构完整,肾小球、肾小管和肾间质无明显病变;(2)模型组肾脏组织结构破坏,肾小球萎缩,肾小管扩张,肾间质纤维化明显;(3)治疗组和对照组肾脏组织结构较模型组有所改善,肾小球萎缩减轻,肾小管扩张减少,肾间质纤维化程度降低。

3. 肾脏功能:(1)与正常组相比,模型组大鼠肾脏功能显著降低(P<0.01);(2)与模型组相比,治疗组和对照组肾脏功能显著提高(P<0.05)。

五、实验讨论1. 肾衰竭模型的成功建立:通过5/6肾切除术方法成功建立了肾衰竭大鼠模型,模型组大鼠血清Scr、BUN、尿蛋白定量显著升高,肾脏组织结构破坏,肾脏功能降低,符合肾衰竭的临床表现。

细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用

细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(No.81670425)作者简介:周文琛ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬE-mail:150****1210@163.com通信作者:何朝勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:心血管药理ꎬTel:136****7442ꎬE -mail:chaoyonghe@cpu.edu.cn细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用周文琛ꎬ何朝勇(中国药科大学ꎬ江苏南京211198)摘要:脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ伴随着多个器官的急性损伤ꎮ脓毒症引起的急性肾损伤(acutekidneyinjuryꎬAKI)是与脓毒症相关的最严重的并发症之一ꎬ并可能转化为慢性肾病(chronickidneydis ̄easeꎬCKD)ꎮ其病理生理学涉及多种细胞ꎬ包括肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞和巨噬细胞等ꎮ这些细胞死亡之间的联系与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ内质网应激㊁线粒体动力学失衡和氧化应激等都是细胞死亡的主要诱因ꎮ关键词:脓毒症ꎻ肾损伤ꎻ细胞死亡中图分类号:R329.2+5㊀文献标志码:A㊀文章编号:2095-5375(2024)01-0060-007doi:10.13506/j.cnki.jpr.2024.01.012Theroleofcelldeathinsepsis-inducedkidneyinjuryZHOUWenchenꎬHEChaoyong(ChinaPharmaceuticalUniversityꎬNanjing211198ꎬChina)Abstract:Sepsisisasystemicinflammatoryresponsesyndromecausedbyinfectionꎬaccompaniedbyacuteinjurytomultipleorgans.Sepsis-inducedacutekidneyinjury(AKI)isoneofthemostseverecomplicationsandmayturnintochronickidneydisease(CKD).Thepathophysiologyinvolvesavarietyofcellsꎬincludingrenalvascularendothelialcellsꎬtubularepi ̄thelialcellsandmacrophages.Theassociationsbetweenthesecellsandcelldeatharestronglyassociatedwithkidneyinjuryinducedbysepsis.Endoplasmicreticulumstressꎬmitochondrialdynamicimbalanceandoxidativestressarethemaincausesofcelldeath.Keywords:SepsisꎻKidneyinjuryꎻCelldeath㊀㊀脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ是一种以严重的全身炎症和多器官功能障碍为特征的复杂疾病ꎮ脓毒症是急性肾损伤(AKI)最常见的病因ꎬ占病例的40%以上[1]ꎬAKI的主要特征是血清肌酐升高或尿量减少ꎬ代表肾脏功能丧失ꎮ脓毒症引起的系统性炎症起始于固有免疫系统对病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatternsꎬPAMPs)如革兰阴性菌外膜的主要结构成分脂多糖(lipopolysaccharideꎬLPS)的识别ꎮ之后通过Toll样受体(Toll-likereceptorsꎬTLRs)等信号通路触发炎症反应ꎬ释放多种炎症介质ꎬ导致细胞损伤或死亡ꎬ进一步释放损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularpatternsꎬDAMPs)ꎬ引发持续的炎症反应ꎮ除了全身炎症外ꎬDAMPs和PAMPs还能与肾脏近端小管中的受体相互作用ꎬ导致局部炎症反应ꎬ进而导致白细胞浸润和肾小管损伤ꎬ并伴有肾脏细胞死亡[2]ꎮ肾脏中多种细胞的损伤和死亡被认为是AKI的促发因素[3]ꎬ而细胞的内质网应激㊁炎症反应和线粒体损伤等进一步促进AKI向CKD转变[4]ꎮ脓毒症引起肾损伤的机制极其复杂ꎬ且至今仍没有标准化和令人满意的治疗策略ꎮ1㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡肾小管和肾小球是肾脏的主要组成部分ꎬ主要由肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞㊁肾小球系膜细胞和肾间质成纤维细胞组成[5]ꎮ这些细胞在肾脏的功能维持中起着重要作用ꎬ同时其功能障碍或死亡与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ肾血管分布复杂ꎬ包括肾动脉㊁肾小球小动脉㊁肾小球毛细血管网㊁弓状动脉和肾毛细血管ꎮ肾血管内皮细胞覆盖在肾血管内部ꎬ通过对水㊁关键营养素和电解质的重新吸收ꎬ维持全身渗透性㊁酸碱平衡和细胞外液量的稳态ꎮ血浆中存在的内毒素㊁DAMPs㊁炎性因子和活性氧(reactiveoxygenꎬROS)等可导致血管内皮细胞功能障碍和死亡ꎬ内皮受损ꎬ受损的内皮屏障导致血管通透性增加㊁促凝血途径激活和多种促炎细胞因子如IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α的释放[6]ꎬ大量液体㊁内毒素和炎性因子渗入肾间质ꎬ损伤肾间质细胞ꎬ加重肾脏损伤ꎮ同时ꎬ浸润的炎性细胞和炎症因子攻击肾小管上皮细胞ꎬ肾小管的损伤阻碍肾小管内液体流动ꎬ使肾单位失去过滤功能ꎮ另外ꎬ肾小管上皮细胞既是炎症因子的主要靶点也是重要来源ꎬ损伤的肾小管上皮细胞释放一系列炎症因子和生长因子ꎬ导致巨噬细胞浸润ꎬ系膜细胞增殖ꎬ以及肾间质成纤维细胞增殖和表型转化ꎬ促进肾小球硬化[4]和肾间质纤维化[7]ꎮ而作为先天免疫核心的巨噬细胞同样在肾损伤中发挥重要作用ꎬ受损组织释放的PAMPs或DAMPs激活并促进巨噬细胞向促炎表型(M1)转化ꎬ促进炎性因子ꎬ趋化因子和ROS的释放[8]ꎬ进一步影响上文提到的多种肾脏固有细胞ꎮ综上所述ꎬ肾脏中血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞㊁肾小球系膜细胞㊁肾间质成纤维细胞和巨噬细胞的损伤和功能障碍及其相互联系是脓毒症引起的AKI发生的病理生理基础ꎬ也与AKI转化为CKD后肾结构与功能的进一步恶化密切相关ꎮ2㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡类型脓毒症引起的肾损伤涉及多种细胞死亡途径ꎬ这些途径的分子机制不同但相互关联(见图1)ꎬ细胞死亡形式大致可分为凋亡㊁坏死㊁焦亡和自噬等ꎬ不同死亡形式对于肾损伤的影响也有所不同ꎮ2.1㊀细胞凋亡㊀细胞凋亡途径是脓毒症诱导的肾损伤的重要分子机制之一ꎮ根据起始caspase的不图1㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡途径同ꎬ哺乳细胞的凋亡可分为3种基本的途径ꎬ一种称为外在途径ꎬ由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族(TNFR)引发ꎻ一种称为内在途径或线粒体途径ꎬ由细胞受到刺激后线粒体中凋亡相关因子如细胞色素C的释放引发ꎻ另一种是内质网应激所诱导的CHOP引发的凋亡ꎮ在死于感染性休克患者的肾脏活检样本的组织学检查中ꎬTUNEL染色显示在所有脓毒症样本的近端和远端小管中都发现了凋亡细胞[5]ꎮ在CLP和LPS诱导的脓毒症动物模型中ꎬ在肾小管细胞和血管内皮细胞中观察到了凋亡[9-10]ꎮ而在LPS处理的肾小管上皮细胞HK-2细胞中ꎬ肾小管细胞损伤标记物KIM-1和NGALꎬcaspase-3活性ꎬTUNEL阳性细胞均有所增加ꎬ同时与凋亡相关的p53㊁Bax㊁C-PARP蛋白表达增加[11]ꎮ研究表明ꎬLPS刺激会导致TNF-α和Fas配体的水平上升ꎬ它们激活TNFR进而激活下游的caspase-3[12]ꎬ活化的caspase-3移位进入细胞核ꎬ导致底物裂解㊁DNA降解和蛋白质修饰ꎬ凋亡小体出现ꎮ同时ꎬ肾脏是最耗能的器官之一ꎬ富含线粒体ꎬ内毒素刺激也导致线粒体功能障碍和ROS产生ꎬ过量ROS会刺激p53和Bax而诱导凋亡ꎬ同时Bax可以促进线粒体跨膜电位的损失和细胞色素C向胞质的释放[13]ꎬ触发凋亡的内源性途径[14]ꎮ因此ꎬ凋亡信号通路与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ2.2㊀细胞焦亡㊀相比细胞凋亡ꎬ细胞焦亡会导致大量DAMPs和促炎因子的释放以及炎症细胞的活化ꎬ从而加剧炎症反应和各种组织的损伤ꎮPAMPs如LPS刺激会导致中枢炎症反应和炎症小体激活ꎬ包括NOD样受体蛋白3(NOD-likereceptorprotein3ꎬNLRP3)㊁caspase-1和凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingCARDꎬASC)ꎬ进而促进促炎细胞因子IL-1β和IL-18等的成熟ꎮ激活的caspase-1切割GSDMDꎬGSD ̄MD的N端序列结合到膜上并产生膜孔ꎬ导致细胞肿胀㊁膜破裂和细胞死亡ꎮ另外ꎬLPS也可直接激活人caspase-4ꎬ5或小鼠caspase-11ꎬ进而裂解GSDMDꎬ而不依赖于NLPR3和caspase-1的激活ꎬ且caspase-11激活诱导的细胞焦亡对小鼠的脓毒症休克至关重要[15]ꎮ巨噬细胞和肾小管上皮细胞中的细胞焦亡在脓毒症相关AKI的发病机制中起重要作用ꎮ研究表明ꎬM1型巨噬细胞释放的大量炎症介质是脓毒症时器官损害的重要原因之一[16]ꎬ而通过抑制M1型巨噬细胞的TNF-α/HMGB1信号通路可抑制LPS诱导的焦亡并改善肾功能[17]ꎮ条件性敲除小鼠单核/巨噬细胞㊁中性粒细胞和树突状细胞caspase-11后ꎬGSDMD㊁IL-1β和IL-18的激活均有所减弱[18]ꎮ在野生型小鼠肾小管上皮细胞中ꎬLPS处理后出现显著的细胞焦亡ꎬ伴随着caspase-11蛋白表达增加ꎬ而来源于caspase-11敲除小鼠的肾小管上皮细胞中焦亡细胞显著减少ꎮ同时ꎬLPS诱导的野生型小鼠肾脏损伤严重ꎬ其特征为肾小管变性和扩张ꎬ失去刷状缘ꎮ而caspase-11敲除小鼠中观察到的LPS诱导的肾损伤程度显著降低[19]ꎮCaspase-1抑制剂的使用也减少了NLRP1炎症小体的表达和肾小管上皮细胞的焦亡ꎬ并改善CLP诱导的小鼠AKI[20]ꎮ另外ꎬ研究表明Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1(Rhoassociatedcoiled-coilcontainingproteinkinases1ꎬROCK1)可能通过TLR2介导的内质网应激/细胞焦亡轴调节脓毒症诱导的AKI[21]ꎮROCK1在CLP诱导的小鼠肾脏和LPS处理的HK-2细胞中表达显著上升ꎬ而敲低ROCK1显著降低LPS诱导的HK-2细胞焦亡ꎮ这些结果表明肾脏细胞焦亡可能是脓毒症引起肾损伤的主要机制之一ꎮ2.3㊀细胞坏死㊀细胞坏死是严重的病理性因素诱发的病理性细胞死亡ꎮ受体相互作用蛋白激酶1(receptorinteractingproteinkinase1ꎬRIPK1)通过激酶依赖性和非依赖性功能调节细胞死亡和炎症ꎬ可作用于RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed-lineagekinasedomain-likeproteinꎬMLKL)[22]ꎬMLKL是细胞坏死的下游效应器ꎬRIPK3介导其磷酸化[23]ꎬp-MLKL形成寡聚体并转运至细胞质膜ꎬ导致细胞膜通透性增加ꎬ细胞肿胀ꎬ最终细胞裂解并释放出内含物ꎬ引起炎症反应[24]ꎮ在LPS诱导的脓毒血症小鼠模型中ꎬRIPK1突变提高了小鼠的存活率ꎬ且RIPK1突变小鼠的原代巨噬细胞受到LPS刺激后的坏死减少[25]ꎮ在CLP小鼠模型中肾脏p-RIPK3和p-MLKL水平显著升高ꎬ而RIPK3敲除减缓了肾小管的损伤ꎬ同时在HK-2细胞中ꎬ使用RIPK3抑制剂进行前处理或敲除RIPK3均改善了LPS诱导的线粒体功能障碍[26]ꎮ另外ꎬ在肾缺血/再灌注小鼠模型中ꎬ使用RIPK1抑制剂Nec-1减少肾小管细胞坏死并改善了肾损伤[27]ꎮ另外ꎬRIPK3介导的坏死和GSDMD介导的焦亡在脓毒症中ꎬ协同促进巨噬细胞和内皮细胞中的炎症和组织因子释放ꎬ从而导致组织损伤[28]ꎮ2.4㊀细胞自噬㊀与其他形式的细胞死亡不同ꎬ细胞自噬可能改善脓毒症引起的肾损伤ꎮ在饥饿㊁缺氧㊁压力等应激条件下ꎬ细胞通过PI3K㊁PTEN㊁Akt和mTOR等关键分子调控自噬[29]ꎬp53也可通过负调控mTOR促进自噬ꎮ细胞内的病原体㊁受损的蛋白质和功能失调的细胞器被包裹在自噬体中ꎬ并在溶酶体中被清除ꎬ因此自噬被认为是维持细胞内稳态和应激反应的必要因素[30]ꎮ自噬的过程主要包括自噬体的形成㊁溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体以及自噬溶酶体中底物的降解ꎮ研究表明ꎬ与自噬密切相关的SIRT6和LC3B-II/LC3B-I的表达水平在LPS处理后的小鼠肾脏中显著增加ꎬ表明在脓毒症引起的肾损伤中细胞自噬的存在ꎮ而在HK-2细胞中过表达SIRT6降低了LPS诱导的TNF-α和IL-6的表达ꎬ并减少了细胞凋亡[31]ꎮ另外ꎬα2-肾上腺素受体激动剂右美托咪定(dexmedetomidineꎬDEX)可通过α2-AMPK-mTOR信号通路增强自噬ꎬ抑制NLRP3炎症小体的激活以及IL-1β和IL-18的表达ꎬ进而缓解LPS诱导的AKIꎬ而自噬抑制剂3-MA减弱了DEX的作用[32]ꎮ在CLP大鼠模型DEX中同样抑制了炎症因子的上调ꎬ改善肾损伤[33]ꎮ另外ꎬ受损的线粒体可以通过被称为线粒体自噬的选择性自噬作用降解ꎬ通过被吞噬到自噬体中进行降解来促进受损线粒体的更新ꎮ由PINK1-Parkin途径介导的线粒体自噬可清除线粒体ROS并阻止随后的NLRP3炎症小体的活化ꎬ进而减少肾小管上皮细胞死亡和组织损伤[34]ꎮ这些研究表明ꎬ自噬可以通过抑制细胞凋亡和焦亡来减缓脓毒症引起的肾损伤ꎮ3㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡机制在脓毒症引起的肾损伤中ꎬ内质网应激㊁线粒体动力学失衡㊁氧化应激和线粒体功能障碍都参与对细胞死亡的调节ꎮ深入理解脓毒症引起的肾损伤中细胞死亡机制可以促进有效治疗和预防方法的发展ꎮ3.1㊀内质网应激㊀在一些异常损伤因素的影响下ꎬ内质网不能正常转运蛋白质ꎬ导致未折叠蛋白的积累和内质网应激ꎬ引发未折叠蛋白反应(unfoldedproteinreactionꎬUPR)以维持细胞稳态ꎮ肌醇需求酶1㊁PKR样内质网激酶(PKR-likeendoplasmicre ̄ticulumkinaseꎬPERK)和激活转录因子6(activatetranscriptionfactor6ꎬATF6)3种跨膜蛋白在内质网应激时被激活并激活下游的ATF4㊁C/EBP同源蛋白(C/EBPhomologousproteinꎬCHOP)和葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulatingprotein78ꎬGRP78)等ꎬ加速UPR[35]ꎮ但过度的内质网应激会导致CHOP介导的细胞凋亡[36]等ꎮ在脓毒症诱导的AKI过程中ꎬ内质网应激同样起着重要作用[37]ꎮ在LPS处理的HK-2细胞中ꎬ内质网应激的重要标记物ATF4ꎬCHOP和p-eIF2α水平显著上调ꎬ使用黄酮类药物松属素(pinocembrinꎬPINO)显著改善了LPS引起的内质网应激并减少了细胞凋亡和炎症因子的产生ꎬ而在内质网应激激动剂衣霉素的作用下ꎬPINO的保护作用被减弱[38]ꎮ在CLP小鼠模型中ꎬ含甲烷的盐水溶液可通过抑制内质网应激相关的GRP78/ATF4/CHOP/caspase-12凋亡信号通路ꎬ发挥其抗炎㊁抗氧化和抗凋亡作用ꎬ改善脓毒症诱导的AKI[35]ꎮ而在肾小管上皮细胞中敲低GRP78抑制了CHOP和caspase-12的激活ꎬ减少了LPS诱导的细胞凋亡[39]ꎮ另外ꎬ使用牛磺酸脱氧酸盐抑制内质网应激ꎬ降低了对乙酰氨基酚诱导的肝细胞IL-1β的分泌和活性caspase-1的产生ꎬ减少了细胞死亡ꎬ表明细胞焦亡也与内质网应激显著相关[40]ꎮ另有研究表明ꎬROCK1在调节细胞焦亡㊁炎症和内质网应激中起着至关重要的作用[41]ꎬ在HK-2细胞中ꎬROCK1敲除可抑制LPS诱导的TLR2㊁CHOP和GRP78蛋白水平ꎬ同时HK-2细胞焦亡率下降ꎬ使用TLR2激动剂PAM3CSK4则减弱了这种抑制作用ꎮ在CLP小鼠模型中ROCK1敲除同样了减轻了小鼠肾组织细胞的内质网应激和细胞焦亡ꎬ同时改善了肾功能ꎬ提高小鼠的存活率[21]ꎮ这些结果表明ROCK1通过TLR2介导的内质网应激调节细胞焦亡进而改善了脓毒症诱导的肾损伤ꎮ3.2㊀线粒体动力学失衡㊀线粒体是一类高度动态的细胞器ꎮ在生理条件下ꎬ线粒体的分裂和融合是一个持续进行的过程ꎬ在线粒体质量控制和细胞能量代谢中起着关键作用ꎬ融合通过将部分受损的线粒体内容物作为一种补充形式进行混合来帮助缓解压力ꎻ分裂产生新的线粒体ꎬ同时将线粒体受损的部分与正常部分分开[42]ꎮ在哺乳动物细胞中ꎬ线粒体融合涉及线粒体融合蛋白1㊁线粒体融合蛋白2和OPA1ꎬ分裂则依赖于动力蛋白相关蛋白1(dynamin-relatedprotein1ꎬDrp1)㊁线粒体分裂蛋白1(mito ̄chondrialfissionprotein1ꎬFis1)等ꎮ在应激条件下ꎬ细胞可能出现线粒体动力学失衡ꎬ在脓毒症引起的AKI中表现为线粒体分裂增加而融合减少ꎬ进而造成一系列负面影响ꎮ在CLP诱导的AKI小鼠模型中ꎬ肾脏线粒体生物合成和融合受到抑制ꎬ而裂变增加ꎬ其特征是过氧化物酶体增殖激活受体辅激活因子-1α(peroxisomeproliferation-activatingreceptorcoactivator-1αꎬPGC-1α)和OPA1水平降低ꎬDrp1水平升高ꎬ同时晚期CLP小鼠肾脏中的线粒体自噬功能受损ꎬ表现为COXIV和LC3的共定位减少ꎬ进一步导致了受损线粒体的积累㊁氧化应激和细胞死亡[43]ꎮ在肾脏缺血/再灌注和顺铂诱导的肾毒性实验模型中ꎬDRP1在肾小管细胞损伤早期易位至线粒体ꎬ随后发生线粒体断裂㊁Bax/Bak激活㊁细胞色素C释放以及caspase酶的激活ꎬ进而引起细胞凋亡ꎬ使用Drp1药物抑制剂mdivi-1减少了肾小管细胞的凋亡ꎬ改善小鼠的肾损伤[44]ꎮ而在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中ꎬmdivi-1下调了NLRP3炎症小体相关蛋白表达ꎬ改善线粒体功能并减轻了肾小管上皮细胞的焦亡[45]ꎮ3.3㊀氧化应激和线粒体功能障碍㊀普遍认为ꎬ急性和慢性肾脏疾病的发展可能均主要归因于控制氧化应激的分子机制失衡[46]ꎬ而超氧阴离子介导的肾小管损伤可能是AKI进展的重要因素[47]ꎮ正常情况下ꎬ通过糖酵解和脂肪酸的β-氧化进行的葡萄糖代谢是肾脏的主要能量来源ꎬ近端小管细胞主要将脂肪酸作为量来源ꎬ产生ATP的主要机制是有氧呼吸[48]ꎮ而在脓毒症和缺氧状态下ꎬ近端小管细胞通过将丙酮酸转化为乳酸这种效率更低的机制产生ATPꎬ同时三羧酸循环被阻断ꎬ这种代谢变化是由AKT/mTORC1/HIF-1α信号通路介导的[49]ꎮ糖酵解的增加会产生大量丙酮酸ꎬ丙酮酸在线粒体内积聚并形成琥珀酸ꎬ而当组织重新供氧时ꎬ琥珀酸被迅速氧化ꎬ大量超氧阴离子产生[3]ꎮ在正常条件下ꎬ超氧阴离子可被超氧化物歧化酶(superoxidedis ̄mutaseꎬSOD)转化为H2O2ꎬ随后被过氧化氢酶(cat ̄alaseꎬCAT)分解为H2Oꎬ但在脓毒症状态下ꎬ肾组织SOD和CAT水平显著降低ꎬROS水平显著增加ꎬ这通常是由酶诱导的ROS产生和抗氧化剂消耗的结果[50]ꎮ过量的ROS导致氧化应激并进一步引起线粒体功能障碍ꎬ影响细胞的凋亡和焦亡等ꎮROS可激活p53ꎬ抑制BCL-2ꎬ进一步激活BAX复合物并在线粒体形成膜孔而诱导凋亡[51]ꎮ同时ROS㊁受损的线粒体膜脂和氧化形式的mtDNA均是NLRP3的活化配体ꎬ会诱导NLRP3的激活进而促进细胞凋亡和焦亡[34]ꎮ在许多与肾脏中ROS生成有关的酶系统中ꎬ烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamideade ̄ninedinucleotidephosphateoxidaseꎬNOX)似乎是最重要的贡献者ꎬ通过消耗NADPH产生超氧阴离子和ROS[52]ꎮ在小鼠肺内皮细胞中ꎬ脓毒症导致NOX1㊁NOX2和NOX4显著上调ꎬ使用siRNA干扰NOX1和NOX4能显著减少ROS的产生ꎬ且NOX4干扰降低了CLP诱导的脓毒症小鼠的死亡率[53]ꎮ而在LPS或顺铂刺激的肾小管上皮细胞中ꎬNOX的亚单位p47phox㊁p22phox和NOX4表达上调ꎬ且p47phox的膜转位和ROS的产生明显增加[11]ꎮ另外ꎬ在CLP诱导的AKI模型中ꎬRIPK3在肾小管上皮细胞中表达增加且促进肾小管损伤ꎮ同时ꎬRIPK3增强了NOX4的表达并促进NOX4向线粒体转运ꎬ进而促进氧化应激和线粒体功能障碍ꎬ而RIPK3和NOX4敲除均显著改善了小鼠肾小管损伤[26]ꎮ这些结果均表明了氧化应激和线粒体功能障碍在脓毒症诱导的肾损伤中的重要作用ꎮ4㊀总结与展望脓毒症引起的肾损伤是一个非常复杂的过程ꎬ涉及肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞和巨噬细胞等多种细胞的参与ꎮ其中ꎬ肾血管内皮细胞功能障碍和死亡导致内皮受损ꎬ肾微循环障碍ꎬ炎性因子渗入肾间质ꎻ肾小管上皮细胞死亡导致肾小管的结构和功能异常ꎻ巨噬细胞的焦亡和坏死可全身或局部放大炎症反应ꎬ这些都是脓毒症引起的肾损伤的病理生理基础ꎮ而内质网应激㊁线粒体动力学失衡和氧化应激等被认为是细胞死亡的主要诱因ꎮ相信通过针对肾脏细胞死亡探索有效的治疗靶点并开发有效的治疗药物ꎬ有望改善脓毒症引起的肾损伤并降低脓毒症的死亡率ꎮ参考文献:[1]㊀ZHONGXꎬHEJꎬZHANGXꎬetal.UCP2alleviatestubularepithelialcellapoptosisinlipopolysaccharide-in ̄ducedacutekidneyinjurybydecreasingROSproduction[J].BiomedPharmacotherꎬ2019(115):108914. 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箱反应 3 ℃ O分 钟 。 用 F S 4 0 型 流 式 细 胞 仪 进 行 检 AC 2 测 。 检 测 条 件 为 2 氩 离 子 激 光 器 。 出 功 率 为 3 0 m. 发 W 输 0n 激 波 长 为 4 8 m。 射 波 长 为 6 5 m, 量 数 据 和 图 形 输 入 HP 8n 发 0n 测
中 图 分 类 号 : 9 8 2 R 2 . R 8 .; 3 92 文 献标 识码 : A
S u y o l o ieo d e l Ap p o i t X T o t d fF u rd n Kin yCel o tssi Ra n a ,yL Ri r, , — l RAN n e 1 De a t nt fEn io me tl a Pe g, t . p rme a o v r n n a He lh,T n j dia olg , a h n iest fS in ea d Teh oo y( u a 3 0 0 Ch n at o g iMe c lC le e Hu z o g Un v ri o ce c n c n lg W h n 4 0 3 , ia) y
氟 不 仅 能 引起 氟斑 牙 和 氟骨 症 , 且 还 具 有 遗 传 毒 性 。 而 研 究表 明 . 外 染 毒 后 氟 可 引 起 大 鼠大 脑 神经 细 胞 D 体 NA 损 伤 , 现 DNA 链 断 裂 u . 且 氟 中 毒 大 鼠 还 可 引 起 肝 细 胞 凋 出 ]而 亡 【 。 但 在 体 内 实 验 中 . 脏 是 氟 排 泄 的 主 要 器 官 , 易 受 损 2 ] 肾 是 害 的 非 骨 相 靶 器 官 之 一 。 本 实 验 采 用 TUNEL法 ( d 介 导 TT 的 d P缺 1 末 端 标 记 法 ) 流 式 细 胞 术 研 究 氟 对 肾 脏 细 胞 UT : 3 和 凋亡 的影 响。现 报告 如 下 。
ne y,t e a o otc r ts o u ide t e e dne el e e hi he ha ho e o he c ntolsg fc nty. o l ins T hi h p pt i a e f f or — rat d ki l y c l w r g r t n t s ft s o r iniia l C ncuso s r u ti c t ha u ide c u d i s e l ndia e t tf or d l o l ndu e ki ne e l p pt i fr t . c d y c ls a o o s o a s s Ke y wor ds: u ide; p pt i l f or ao o s s
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中 国公共 卫生 2 0 0 2年 第 l 8卷 第 8期 C NA P L C HE LT HI UB I A H V 1 1 N 8A“ 0 2 o . 8,o. g2 0 87 9
文 章 编 号 :0 10 8 (0 2)80 9 —2 1 0 —5 0 2 0 0 —8 70
Ab ta t 0be tv Tosu yefcso u d n a o tsso in yc l frt . eh d W itrr t r rvd d sr c : jcie t d f t ff r eo p po i fkd e el o as M t o s e li s sa asweep o ie
的 细 胞 悬 液 , 1× 1 个 / , 速 离 心 去 掉 固 定 液 , P S 约 0 L低 用 B 液 洗 涤 2次 , 入 E 染 液 ( 度 为 l o / , l / 柠 檬 加 B 浓 O g ml含 mg ml
酸 三 钠 ; . 4 mg mlNa 1 0 0 mg mlRNA 酶 , H 4 , 0 5 6 / C 和 .1 / p 7. )
【 题报道】 专
氟 对 大 鼠 肾 脏 细 胞 凋 亡 的 影 响
华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 环 境 卫 生 学 教 研 室 ( 汉 4 0 3 ) 夏 涛 余 日安 冉 鹏 王 爱 国 陈 学 敏 武 3 0 0
摘 要: 目的 探 讨 氟 对 肾 脏 细 胞 凋 亡 的 影 响 。 方 法 给 w s r 鼠饮 用 含 5 mg L 氟 化 钠 的 高 氟 水 , ia 大 t 0 / 6个 月 后 . 用 TUNE L法 和 流 式 细 胞 术 检 测 大 鼠 肾 脏 细 胞 凋 亡 。 结 果 氟 能 诱 导 大 鼠 肾 脏 TUNEL阳 性 细 胞 , 且 凋 亡 细 胞 率 较 对 而 照组 明显增 高 。结 论 研 究提 示氟 可诱 导 大 鼠肾脏 细胞 凋 亡 。 关 键 词 : ; 胞 凋 亡 : 脏 细 胞 氟 细 肾
wih dsie trc n ann F( 0 / t itldwae o ti igNa 5 mg L)f rsxmo h . d e e p po i r ee tdb l o i nts Kin y cl a o t swe ed tce yTUNEL( T— dae s Td me it d d UTP Nik En b ln ) n o c tmer Reu t TUNEL p stv e sc udb ee t n f o d -ra e a i— c d La e ig a d f w y o ty. s l l s — o i ecl l ed tce i u r ete t r tkd i o d l i d
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