罗璨-临床常用真菌药物的PKPD-不含不良反应

肌酐清除率的计算方法

2
估算CCr的方法: Cockcroft公式 男性CCr = (140-Y)*W/ (0.818*SCr) (umol/L) 女性CCr = 0.85*男性CCr *不适用于老年、儿童、肥胖者
土曲霉
镰刀菌属 足放线病菌： 尖端赛多孢子菌 足放线病菌： 多育赛多孢子菌 接合菌纲 (如毛霉/根霉)
-
++
± ±
+++
++ +++ ± -
+++
++ +++ ± +++
++
± -
++ (脂质剂型) ± ± +++ (脂质剂型)
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效) ++有活性，二线用药(临床作用稍差) ；+++有活性，一线用药(临床常常有效)
主要通过肝细胞色素 P450酶代谢 在肝脏经水解和N-乙 酰化作用缓慢代谢 在肝脏经代谢
35h
少量以原形从粪便中排出， 不能经透析清除 尿排出原形微量 代谢产物从尿中排出
代谢产物从粪便和尿排出 代谢产物从粪便和尿排出 可经血液透析清 除 不能经透析清除 不能经透析清除
伏立康唑
卡泊芬净 米卡芬净
6h
9-11h 15-17h
分子量越小： 药物体内分配性好、口服生物利用度越高； 口服、静脉两种剂型： 住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药； 便于门诊患者给药； 方便医师针对病人个体的情况作剂型选择； 患者依从性高。
常用抗真菌药物的药代动力学
——吸收和分布
过 程 评估参数
给药途径 给药剂量 食物影响 吸 收 药时曲线下面积 (AUC) 生物利用度 达峰时间 血药峰浓度 分 布 表观分布容积 蛋白结合率 1h 2-4 mg/mL (SS) 4～5L/kg 91%～95% 6.7mg/L (SD) 50L/kg 11-12%
药物
两性霉素B、制霉菌素、多马霉素 三唑类(一代) ： 氟康唑、伊曲康唑
三唑类(二代) ：
伏立康唑、泊沙康唑
根据药物PK/PD制定治疗方案 促进抗真菌药物的合理应用
抗真菌药物
免疫
真菌
感染
人 体
• 抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据 • PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用
Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28-39.
常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱
真菌 曲霉菌 黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 土曲霉 念珠菌 白色念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 新生隐球菌 AmBa + ± + + + + + + + + + 氟康唑 + + ± + + + + 伊曲康唑 + + + ± + + + ± ± + + + + 伏立康唑 + + + + + + + + + + + + + 卡泊芬净 + + + + + + + + + + ± + 米卡芬净 + + + + + + + + + + ± + -
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌)
微生物 烟曲霉 黄曲霉
抗真菌药物
氟康唑 伊曲康唑 ++ ++ 伏立康唑 +++ +++ 泊沙康唑 +++ +++ 棘白菌素类 ++ ++ 两性霉素B ++ ++(MIC高)
内
容
常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性 常用抗真菌药物的PK
常用抗真菌药物的PK/PD
主要抗真菌药的发展历程
氟康唑90 卡泊芬净01 氟胞嘧啶72 两性霉素B58 伊曲康唑92 伏立康唑02 泊沙康唑06
酮康唑
阿尼芬净06 两性霉素B脂 质剂95-97 米卡芬净02
Mckinsey DS. Infect Med. 2003;20:392-9.
常用抗真菌药物的药代动力学
－代谢和排泄
代谢
两性霉素B(脱氧
胆酸盐)
消除半衰期
24h 20-50h
排泄
缓慢从尿中排出
透析
不能经透析清除
无 无
主要以肾脏排泄，80％以 可经血液透析清 原形在尿中排出 除 以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能丌全患者用药是否用影响呢？ 氟康唑 伊曲康唑
主要通过肝细胞色素 P450酶代谢
两性霉素B
口服丌吸收, 必须静脉给药 0.4-0.7mg/kg
氟康唑
口服完全吸收 400mg po 或IV 餐中或空 腹服用 800mg po或IV 餐中或空 腹服用
伊曲康唑
口服可吸收 200mg po 溶液 空腹 29.3μghr/ml (24h)
伏立康唑
口服吸收完全迅 速 200mg po q12h 空腹 39.8μghr/ml (24h) 96%
+++
+++ +++ + +++
+++
+++ + +++ + +
+++
+++ ++ +++ ++ +++
+++
++(MIC高) +++ ++(MIC高) ++ -
+++
+++ ++ ++ ++ +++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效) ++有活性，二线用药(临床作用稍差) ；+++有活性，一线用药(临床常常有效)
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
内
容
常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性
常用抗真菌药物的PK
常用抗真菌药物的PK/PD
常用抗真菌药物化学分子量及剂型
药物 米卡芬净 (米开民®) 卡泊芬净 (科赛斯®) 两性霉素B及其衍生物 伊曲康唑 (斯皮仁诺®) 伏立康唑 (威凡®) 氟康唑 (大扶康®) 分子量 1270.27 1213.42 924.09 705.64 349.31 306.28 剂型 冻干粉剂 冻干粉剂 静脉注射液 口服液、注射液(欧美国家现已很少应用) 薄膜衣片、注射粉剂 胶囊、静脉注射液
抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者ห้องสมุดไป่ตู้剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退（<50 mL/min）需 调整用药剂量 氟康唑在病人肌酐清除率下降（<40 mL/min）时需要调整剂量 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的β-环糊精成分可在肾脏蓄积， 伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药 剂量（维持剂量） 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净 慎用于肝功能丌全患者
1% 1%
2%1% 3% 5% 18%
9%
71%
17% 21%
89%
总体 n=829
Data on file.
血液(n=347)
脑脊液(n=68)
抗真菌药物的种类众多,如何选择？
临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类
作用位点 类别
多烯类 咪唑类： 酮康唑、克霉唑 真菌细胞膜 唑类 益康唑、咪康唑 奥昔康唑、硫康唑 噻康唑 烯丙胺类 真菌细胞壁 DNA/RNA合成 其他 棘白菌素类 抗代谢药 其他类 阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 5-氟胞嘧啶(5-FC) 灰黄霉素
第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌)
微生物 白色念珠菌 光滑念珠菌 抗真菌药物 氟康唑 +++ ± 伊曲康唑 +++ ± 伏立康唑 +++ + 棘白菌素类 +++ +++ 两性霉素B +++ ++
热带念珠菌
近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌
－组织分布
两性霉素B 在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5％，其余依次递减：脾(5.2 ％) 、肺(3.2％) 、肾(1.5％) ，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲 状腺和骨组织均(<1％) 卡泊芬净 肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9 和2，小肠、肺和脾 的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度 伊曲康唑 肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍， 中枢神经系统渗透较低 氟康唑 伏立康唑
常用抗真菌药物的作用机制
甘露糖蛋白
β-(1,6)葡聚糖 β-(1,3)葡聚糖
角质素 细胞膜磷脂双分子层 麦角固醇 β-(1,3)葡聚糖合酶 棘白菌素类
卡泊芬净 米卡芬净
多烯类
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑
唑类
麦角 固醇 合成 通路
两性霉素Ｂ 制霉菌素
鲨烯 丙烯胺类
特比萘芬 布特奈芬
氟尿嘧啶 5-氟胞嘧啶 DNA/RNA合成
球孢子菌
芽生菌 组织胞浆菌 镰刀菌 尖端赛多孢子菌 多育赛多孢子菌 接合菌
+
+ + ± ± ±
+
+ + -
+
+ + ± -
+
+ + + + ± -
±b
±b ±b -
±b
±b ±b -
+，有活性；-，无活性； ±，可变活性；AmB，两性霉素B；a 包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对 二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。 Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.
伏立康唑的组织分布
组织部位 眼 心脏 肾 平均值 [μg/g] 18.3 16.2 23.9 样本数 1 3 3
肝
肺 脾 脑 脑脊液[μg/ml]
44.0
14.7 23.6 35.1 6.7
4
7 4 2 8
最近Blair Capitano 报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液(ELF) 的药物浓度为血浆的11倍
卡泊芬净
口服丌吸收, 必须静脉给药 70mgIV1次后 100mgIVqd
米卡芬净
口服丌吸收, 必须静脉给药 150mg IV qd
17μg hr/ml
90%以上 90%以上 1-2h 14mg/L (SD)
87.3μghr/ml (24h)
167μghr/ml (24h)
低
0.30.7mg/L (SD) 796L/kg 99%
2010 CHIF-NET
念珠菌属 隐球菌属 毛孢子菌属 其他真菌 近平滑念珠菌 白念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 新型隐球菌 其他念珠菌
1% 1%1%2% 2% 2% 4 % 5% 30% 14%
葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 克柔念珠菌 毛孢子菌属 其他 未生长
新型隐球菌 白念珠菌 罗伦隐球菌
热带念珠菌 毛孢子菌属 光滑念珠菌
选择抗真菌药时需考虑的因素
抗真菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌， 同时尽量避免ADR和减少耐药菌
对细菌MIC
药物
感染部位浓度 药代动力学
• 吸收、分布、 代谢、排泄 • 给药方案
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
药效学
• 杀菌剂/抑菌剂 • 抗菌机制 • 抗菌谱 • 组织渗透


氟康唑的组织分布
组织或体液 脑脊液† 唾液 氟康唑比值 组织 (体液) /血浆浓度* 0.5-0.9 1
痰
水疱液 尿 正常皮肤 指甲 起泡的皮肤 阴道组织 阴道液
1
1 10 10 1 2 1 0.4-0.7
Relative to concurrent concentrations in plasma in subjects with normal renal function. † Independent of degree of meningeal inflammation.
抗真菌药物 PK/PD与合理使用
常见致病真菌分类
真菌
酵母菌
霉
菌
双相真菌
皮肤癣菌
念珠菌
曲菌
组织胞浆菌
隐球菌 毛孢子菌
结合菌 镰刀菌
芽生菌 孢子菌丝 球孢子菌
发癣菌
小孢子菌 表皮癣菌
致病真菌菌种分布
2011 CHIF-NET
念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高
3.7mg/L(SS) 4.6L/kg 58%
9.9mg/L(SD) 9.7L/kg 97%
16.4mg/L(SS) 0.39L/kg 99%
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
SS多剂量 ；SD单剂量
用常抗真菌药物的药代动力学