LCZ696治疗心衰的研究进展-论文

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LCZ696

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ（ＨＦ１ｉｓａｃｏｍｐｌｅｘｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｃａｒｄｉａｃｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｎｄ
学》、《临床医师口袋丛书》、《心脏病学高级教程》、《实用冠心病学》等医学著作８部，发表
论文７０篇，ＳＣＩ收录８篇。
摘要：心力衰竭（心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其发病率、病死率高。。肾素一血管紧张素一醛固酮系统（ＲＡＡＳ）的长期激活在心衰发生发展的病理生理学机制中发挥着重要作用。血管紧张索转换酶抑制剂（ＡｃＥＩ）、血管紧张素受体拮抗剂（ＡＲＢ）以及醛固酮受体拮抗剂（ＭＲＡ）已经被大规模临床试验证实对心衰具有良好的治疗效果，在心衰药物治疗策略中处于重要地位。２０１４年８月３０日在欧
ＬＣＺ６９６ｉＳｅｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ：ｂａｓｅｄｏｎＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦｄａｔａ
ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｔｃａｎｌｅａｄｔｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｆｉｌｌｉｎｇａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙｗｉｔｈｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ．Ｔｈｅｃｏｎｓｔａｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｎｎｉｎ — ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ — ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍ（ＲＡＡＳ）ｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．

沙库巴曲缬沙坦钠治疗心力衰竭的研究进展

沙库巴曲缬沙坦钠治疗心力衰竭的研究进展作者：王月平温慧华来源：《医学食疗与健康》2019年第13期[摘要]心力衰竭又称心衰，心力衰竭持续的时长、产生速度、严重度的不同又有慢性衰以及急性心衰之分。

当中的急性心衰往往是由骤然发生的较为严重的心肌损害、心律失常或者心脏负荷过重等因素造成的，导致正常状态下的心功能或在代偿期的心脏在突然产生衰竭或慢性心衰在短时间内恶化。

急性左心衰在临床中较为常发，以畸形肺水肿或心源性休克为主要表现。

慢性心衰的发展进程较长，通常情况下代偿性心脏扩大或肥厚以及很多的代偿机制参与其中。

急性与慢性心力衰竭均严重影响患者正常的工作生活质量水平，且该疾病复发率、残疾率和病死率居高不下，且呈上升趋势，损害患者身心健康。

因此，寻求合适的药物治疗方案来满足心力衰竭患者的临床治疗需求、改善预后具有十分重要的临床意义。

本研究就沙库巴曲缬沙坦钠治疗心力衰竭的研究进展进行阐述。

[关键词]心力衰竭;沙库巴曲缬沙坦钠;研究进展;致病机制[中图分类号]R541.6 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）19-0211-02心力衰竭不是单一的病症，而是一组综合症状。

心脏因为功能或者结构性异常造成心室充盈，对射血功能造成损害，已经满足不了正常组织的代谢要求，主要表现为肺循环和（或）体循环产生淤血，对器官、组织的血液灌注能力差。

心力衰竭的临床病症表现为呼吸障碍、正常活动困难以及体液潴留。

心力衰竭主要体现为左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭，其中左心衰竭是由左心室代偿功能不全引起的，主要表现为肺循环淤血。

右心衰竭在肺源性心脏病和一些先天性心脏病中较为常发，主要特征为体循环淤血。

在左心出现衰竭后会相应的增高肺动脉压水平，从而加剧右心压力负荷量，产生右心衰竭，此时左心以及右心均出现衰竭。

并且，心肌炎、心肌病也会同时损害患者的左右心功能，造成全心心力衰竭。

当前，沙库巴曲缬沙坦钠在心力衰竭中有着较为广泛的使用，临床治疗效果较好。

LCZ696

Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸｕＹａｎｍｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｙａｎｍｉｎｐｈｄ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｂａｓｅｄｏｎａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔｃｈｒｏｎｉｃｏｖｅｒ－ａｔｃｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｒｅｎｉｎ．ａｎｇｉｏｔｎｓｅｉｎ－ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍ（ＲＡＡＳ）ｐｌａｙｓａｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｒｏｌｅｉｎＩ－ＩＦｐａｈｏｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｄｒｕｇｓｉｎｈｉｂｉｉｔｎｇｋｅｙ
ａｃｔｉｏｎｓｏｆＡｎｇ — ＩＩｃｎａｂｅａｂｒｏｇａｔｅｄｂｙｄｉｒｅｃｔｎｇａｉｏｔｎｓｅｎｉｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓ（
【关键词】心力衰竭；脑啡肽酶；酶抑制剂；受体，血管紧张素
ＳｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆＬＣＺ６９６ｍａｎａｇｍｅｎｔｉｎｐａｉｅｔｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｓｉｖｔｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅＸｕＹａｎｍｉｎ。Ｃｕｉ

LCZ696治疗心力衰竭的研究进展

酶抑制剂前体ＡＨＵ３７７按１：ｌ的摩尔比组成㈣．分子式为Ｃ猢Ｈ３３０Ｎ３６ｏ４ｓＮａ１５Ｈ２０，通过抑制血管紧张素 Ⅱ受体
和脑啡肽酶达到抑制ＲＡＡＳ的目的，从而治疗心力衰竭。
其中脑啡肽酶抑制剂通过抑制心房利钠肽（ＡＮＰ）的降解提高循环中ＡＮＰ水平。ＡＮＰ能够与Ａ型钠尿肽受体
徐梦林综述，黄晶审校（重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆４０００１０）
【关键词】心力衰竭；血管紧张素 Ⅱ１型受体拮抗剂；脑啡肽酶；ＬＣＺ６９６；综述ｄｏｉ：１０．３９６９６．ｉｓｓｎ．１００９－５５１９．２０１５．０８．０２０文献标识码：Ａ文章编号：１００９．５５１９（２０１５ｌ０８，１１７６ — ０３
现代医药卫生２０１５年４月３０日第３１卷第８期ＪＭｏｄＭｅｄＨｅａｌｔｈ，Ａｐｉｒｌ３０，２０１５，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．８
ＬＣＺ６９６治疗心力衰竭的研究进展
ＬＣＺ６９６由颉沙坦和ＡＨＵ３７７组成。在人体内，有
研究，目前认为，ＲＡＡＳ的过度激活是心力衰竭的主要
病理生理之一．ＲＡＡＳ抑制剂被普遍认为是药物治疗心力衰竭的基石［２－４［。ＶａｌＨｅＦＴ和ＣＨＡＲＭ实验表明。血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ）是血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）合适的ＰＲ．Ａ）结合，激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内环磷酸鸟苷（ｃＧＭＰ）水平的升高，从而发挥扩张血管、促进肾脏

左西孟旦治疗难治性心力衰竭的有效性和安全性探讨

左西孟旦治疗难治性心力衰竭的有效性和安全性探讨前言难治性心力衰竭（Refractory Heart Failure，RHF）是指即使采取了最佳的药物治疗和高水平心脏治疗，在限制液体和钠盐摄入、调整体位等措施下，仍然存在持续的症状和心功能下降。

RHF的发生率逐年增加，治疗难度也逐渐加大。

目前，利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物是治疗RHF的首选，但是存在耐药性和副作用等问题。

近年来，左西孟旦被认为是治疗RHF的新途径，其疗效和安全性备受关注。

左西孟旦介绍左西孟旦（LCZ696）是一种新型的心血管药物，由血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）受体拮抗剂瓦利普利（Valsartan）和抗利钠肽酶（NEP）抑制剂西力帕达（Sacubitril）合成而成。

瓦利普利是血管紧张素转换酶抑制剂，可以拮抗血管紧张素Ⅱ的作用；西力帕达则是NEP抑制剂，可以促进利钠肽的降解，有利于降低血容量、血压水平以及降低血管压力。

左西孟旦是一种新型的ARNI药物（Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor），有望成为治疗心衰的新手段。

左西孟旦治疗RHF的有效性左西孟旦的疗效在多个临床试验中得到了证实。

PARADIGM-HF试验在瓦利普利和左西孟旦两组患者中进行比较，结果显示，左西孟旦组的患者心衰再次住院率和心衰导致死亡率均显著降低。

在ATMOSPHERE试验中，对于心衰NYHA II/III级和糖尿病患者群体，左西孟旦组的总死亡率和心衰再次住院率显著降低，与安慰剂组相比，降低幅度分别为20%和21%。

不难看出，在治疗RHF方面，左西孟旦的有效性不言而喻。

左西孟旦治疗RHF的安全性一些研究表明，左西孟旦治疗RHF是安全的。

在PARADIGM-HF试验中，左西孟旦组和瓦利普利组的患者，病理性病变和实验室检查的异常发生率基本相同，而左西孟旦组患者的低钠血症等副作用表现得相对较少。

在ATMOSPHERE试验中，与安慰剂组相比，左西孟旦组的腹泻发生率更高，其它方面表现出与安慰剂组相似的安全性。

心衰药Entresto(LCZ696)获FDA批准

ｕｓｉｎｇｓｈｏｔｇｄａｔａ・－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎａｌｙｓｅｓ
［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１２，１２（３）：５００ — ５０４．［９］ＫＯＵＴＲＯＵＫＩＤＥＳＴＡ，ＢＡＨＮＳ，ＭＡＲＴＩＮＳＤ，ｅｔ１．ａ
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Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｓｅｒｕｍｄｅｐｌｅｔｏｍｅｂｙｌａｂｅｌ —
［１７］ＮＥＬＳＯＮＤ，ＣＯＸＭ．ＰｉｒｎｃｉｐｌｅｓｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｙ［ｒＭ］．Ｆｉｆｔｈ
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｇｌｏｂａｌｃｅｒｅｂｒｌａｉｓｃｈｅｍｉａ，ａｎｄｔａｒｇｅｔｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ：Ａｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｔｈｅｃｏｎｔｉｂｒｕｔｉｏｎｓｏｆ
［Ｊ］．药学学报，２０００，３５（８）：５６１．５６５．［２１］ＣＨＥＵＮＧＷＹ．Ｃｌａｍｏｄｕｌｉｎｐｌａｙｓａｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｕｌａｒ

CHMP 已加快对诺华心力衰竭治疗新药 LCZ696的审批

由以上４个病例分析可以看出，我院围手术期不合理使用抗菌药物现象突出表现在无指征使用抗菌药物；用药时机不
当；选用抗菌药物不当；抗菌药物术后用药时间过长；术前术后随意更换抗菌药物品种；联合用药不当等方面。究其原因一方面，由于医患关系紧张，医师出于自我保护，认为只要为患者用
知识的临床药师，对医嘱进行审核，干涉不合理使用抗菌药物的医疗行为，对保障用药安全、提高医疗水平能起到积极的作用。
参考文献
１卫生部，国家中医药管理局，总后卫生部．抗菌药物临床应用指导原
则［Ｄ］．卫医发［２００４］２８５号，２００４ — ８ — １９．
３．１典型病例患者 பைடு நூலகம் ，男，１岁７月，诊断为左侧腹股沟斜疝，行疝修补术。手术时间：２０１３年１０月１５日９：３６～１０：０５，
用药时机：术前０．５ｈ开始用，术中未追加。３．２用药情况见表３。表３临床用药情况
（收稿日期：２０１４— ０８—１５）
ＣＨＭＰ已加快对诺华心力衰竭治疗新药ＬＣＺ６９６的审批
・药讯快递・
诺华宣布欧洲人用药品委员会（ＣＨＭＰ）已批准加快审批ＬＣＺ６９６，一种适用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者（ＨＦｒＥＦ）的试验性药物。这是迄今为止首个在心血管领域获得欧洲药品管理局（ＥＭＡ）加速审批的新药，也是为数不多的启动加速审批流程

沙库巴曲缬沙坦抑制心脏重构的研究进展

沙库巴曲缬沙坦抑制心脏重构的研究进展段骁睿，李广平△摘要：心脏重构是心血管疾病发生、发展的重要病理生理基础，与患者预后关系密切。

沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，可同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ）和利钠肽系统，主要用于治疗射血分数降低的心力衰竭。

在不同类型的心血管疾病中，与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI ）比较，LCZ696能够显著抑制心脏重构，改善心功能及心血管病预后。

本文就LCZ696对心脏重构抑制作用的机制及研究现状作一综述。

关键词：心力衰竭；心肌梗死；心肌疾病；心脏重构；沙库巴曲缬沙坦中图分类号：R542.2，R541文献标志码：ADOI ：10.11958/20200785Research progress on the inhibition of cardiac remodeling by Sacubitril/ValsartanDUAN Xiao-rui,LI Guang-ping △Tianjin Key Laboratory of Ionic-Molecular Function of Cardiovascular Disease,Department of Cardiology,Tianjin Institute ofCardiology,the Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China△Corresponding Author E-mail:*********************Abstract:Cardiac remodeling is an important pathophysiological basis for the occurrence and development ofcardiovascular disease and is closely related to the prognosis of patients.LCZ696is an angiotensin receptor neprilysin inhibitor,which acts on both renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)and natriuretic peptide system.It is mainly usedin the treatment of heart failure with decreased ejection fraction.Recent studies have shown that compared with renin-angiotensin system inhibitor (RASI),LCZ696can significantly inhibit cardiac remodeling and improve cardiac function and prognosis in different types of cardiovascular diseases.This article reviews the mechanism and research status of theinhibitory effect of LCZ696on cardiac remodeling.Key words:heart failure;myocardial infraction;cardiomyopathies;cardiac remodeling;sacubitril and valsartan 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81570304）作者单位：天津市心血管病离子与分子机能重点实验室，天津医科大学第二医院心脏科，天津心脏病学研究所（邮编300211）作者简介：段骁睿（1994），男，硕士在读，主要从事心房纤维化的机制研究△通信作者E-mail ：*********************在当前中国面临的重大公共卫生问题中，心血管疾病居于首位，占居民疾病死亡构成的40%以上［1］。

沙库巴曲缬沙坦用于高血压的有效性

获益
总结总结1 Nhomakorabea沙库巴曲缬沙坦以其独特的双通道作用机制和多重降压效果，为高血压患者提供了全新的治疗选择
2
它不仅能够有效控制血压，更可以对心、脑、肾血管提供全面的保护，从而降低心血管事件的发生几率
对于那些患有原发性高血压、老年高血压、盐敏感性高血
3 压、高血压合并左心室肥厚以及高血压合并心力衰竭的患
沙库巴曲缬沙坦用于高血压的有
效性
-
沙库巴曲缬沙坦用于高血压的有效性
沙库巴曲缬沙坦，又称为LCZ696，是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
它通过独特的双通道作用机制，即抑制脑啡肽酶的同时阻断AT1R，发挥强大的降压效果
此外，沙库巴曲缬沙坦的优势不仅在于血压控制，更在于对心、脑、肾血管的保护和改善作用
者来说，沙库巴曲缬沙坦无疑是一个理想的治疗方案
4
其全面保护心血管系统的特性，使得患者在心血管事件链的全过程中都能获得获益
尽管沙库巴曲缬沙坦在治疗高血压方面取得了显著的成果，
但每个患者的情况都是独特的。在使用沙库巴曲缬沙坦或
5
其他任何药物之前，都应咨询医生，根据个体情况制定合适的治疗计划。通过科学合理的治疗方案，我们可以有效
卓越的降压效果
卓越的降压效果
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网状meta分析显示，沙库巴曲缬沙坦相对于其他降压药如阿利沙坦酯，效果更优
它控制血压的时间更长、更平稳，可以实现24小时长效控压
2
3
临床上常用于原发性高血压、老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并左心室肥厚、高血压合并心力衰竭等患者的降压治疗
心、脑、肾血管的保护作用
控制高血压，减少心血管事件的发生，提高患者的生活质

LCZ696治疗心力衰竭有效性与安全性meta分析

㊃循证研究㊃基金项目:国家临床重点专科建设项目(2013年)通信作者:刘永铭,E m a i l :c a r d t o n m@263.n e tL C Z 696治疗心力衰竭有效性与安全性m e t a 分析贺玉琴1,刘永铭2,闫芳芳1(1.兰州大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.兰州大学第一医院老年心血管科,甘肃兰州730000) 摘要:目的通过检索国内外有关L C Z 696(沙库巴曲缬沙坦钠)治疗心力衰竭的R C T s ,评价L C Z 696治疗心力衰竭的有效性与安全性㊂方法通过C o c h r a n e l i b r a r y㊁P u b m e d ㊁W e bo f s c i e n c e ㊁C N K I ㊁V I P ㊁万方数据库检索有关L C Z 696治疗心力衰竭的文献,根据纳入排除标准进行文献筛选,采用C o c h r a n e 干预措施系统评价手册5.1.0版中的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价,所有结局指标均使用R e v M a n5.3软件进行m e t a 分析㊂结果共选入6篇R C T s 研究,共计14967例患者被纳入,合并结局指标结果显示,与依那普利和缬沙坦比较,L C Z 696治疗后左心室容积指数(L A V I )[WMD =-2.18,95%C I (-3.63,-0.74),P =0.003]㊁舒张早期二尖瓣最大充盈速度与舒张早期二尖瓣环最大速度比值(E /e ')[WMD =-1.01,95%C I (-1.89,-0.12),P =0.03]㊁病死率[R R =0.89,95%C I (0.83,0.96),P =0.003]㊁因心力衰竭再住院率[R R =0.83,95%C I (0.78,0.88),P <0.01]下降更明显,而生活质量评分[WMD =1.32,95%C I (0.69,1.95),P <0.01]㊁症状性低血压发生率[R R =1.46,95%C I (1.34,1.60),P <0.01]升高更为明显㊂结论 L C Z 696可以明显降低心力衰竭患者的病死率和再住院率,且不增加肾功能损伤㊁血管性水肿㊁高血钾不良事件风险㊂关键词:心力衰竭;沙库巴曲缬沙坦钠;m e t a 分析中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)07-0581-08d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.07.001M e t a a n a l y s i s o f e f f i c a c y a n d s a f e t y ofL C Z 696i n t r e a t m e n t o f h e a r t f a i l u r e H eY u q i n 1,L i uY o n g m i n g 2,Y a nF a n g f a n g11.F i r s tC l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e o f L a n z h o uU n i v e r s i t y ,L a n z h o u 730000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f G e r i a t r i cC a r d i o l o g y ,F i r s tH o s p i t a l o f L a n z h o uU n i v e r s i t y ,L a n z h o u 730000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uY o n g m i n g ,E m a i l :c a r d t o n m @263.n e t A B S T R A C T :O b je c t i v e T oe v a l u a t et h eef f i c a c y a n ds a f e t y o fL C Z 696i nt h et r e a t m e n to fh e a r tf a i l u r eb y s e a r c h i ng i t sR C T sa th o m ea n da b r o a d .M e t h o d s T h eC o c h r a n eli b r a r y ,P u b m e d ,W e bo fs c i e n c e ,C N K I ,V I P ,W a n f a n g d a t a b a s ew e r e s e a r c h e d f o r l i t e r a t u r e s o nL C Z 696f o r h e a r t f a i l u r e .A n d t h e l i t e r a t u r ew e r e s c r e e n e d a c c o r d i n gt o t h e i n c l u s i o na n de x c l u s i o n c r i t e r i a .T h e b i a s r i s k a s s e s s m e n t t o o l i nC o c h r a n e i n t e r v e n t i o n s ys t e me v a l u a t i o nm a n u a l v e r s i o n 5.1.0w a su s e d t o e v a l u a t e t h e q u a l i t y o f i n c l u d e d s t u d i e s ,a n dR e v M a n5.3s o f t w a r ew a su s e d t oc o n d u c t t h e m e t a -a n a l y s i s o f a l l o u t c o m e i n d e x e s .R e s u l t s At o t a l o f 14967p a t i e n t sw e r ee n r o l l e d i n6R C T s s t u d i e s .C o m b i n e d o u t c o m e i n d i c a t o r ss h o w e dt h a tL C Z 696,L A V I (WMD =-2.18,95%C I [-3.63,-0.74],P =0.003),E /e '(WMD =-1.01,95%C I [-1.89,-0.12],P =0.03),m o r t a l i t y (R R =0.89,95%C I [0.83,0.96],P =0.003),t h e r a t e o f r e -h o s p i t a l i z a t i o n f o r h e a r t f a i l u r e (R R =0.83,95%C I [0.78,0.88],P <0.01)d e c r e a s e dm o r e s i g n i f i c a n t l y a f t e r t h e t r e a t m e n t ,w h i l e t h e q u a l i t y of l i f e s c o r e (WMD =1.32,95%C I [0.69,1.95],P <0.01)a n d t h ei n c i d e n c e o fs y m p t o m a t i c h y p o t e n s i o n (R R =1.46,95%C I [1.34,1.60],P <0.01)i n c r e a s e d m o r e s ig n i f i c a n t l y .C o n c l u s i o n L C Z 696c a ns i g n i f i c a n t l y r e d u c eth e m o r t a li t y a n dr e -h o s p i t a l i z a t i o nr a t eo f p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e ,a n d i t d o e sn o t i n c r e a s e t h e r i s ko f a d v e r s e e v e n t s s u c ha s r e n a l i nj u r y ,a n g i o e d e m a a n dh y pe r k a l e m i a .K E Y W O R D S :h e a r tf a i l u r e ;L C Z 696;m e t a a n a l ys i s 心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损,心排血量不能满足机体组织代谢需要,以肺循环和(或)体循环淤血,器官㊁组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征,主要表现为呼吸困难㊁体力活动受限和体液潴留㊂其发病机制有:心室重塑㊁交感神经兴奋性增强㊁肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R A A S)激活等㊂心力衰竭为各种心血管疾病的严重和终末阶段[1],随着人口老龄化的加剧,其发病率及病死率在全球范围内均呈升高趋势,是当今重要的心血管病之一,也是临床医生面临的一大挑战㊂目前的治疗㊃185㊃‘临床荟萃“ 2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2020,V o l 35,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.包括药物及非药物两个方面,药物治疗有利尿剂㊁血管紧张素转换酶抑制剂(A C E I)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(A R B)㊁β-受体阻滞剂㊁醛固酮受体拮抗剂㊁地高辛等,非药物治疗包括C R T㊁I C D等[2]㊂L C Z696 (沙库巴曲缬沙坦)是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,它是A R B类药物缬沙坦(A T1)和脑啡肽酶抑制剂前体药A HU377按物质的量1ʒ1结合的复合制剂[3],前者阻断R A A S,后者抑制脑啡肽酶,减少利钠肽㊁缓激肽㊁肾上腺髓质素等内源性血管活性肽的降解,两条通路均能够产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩㊁水钠潴留和适应性重构等病理生理学改变的作用,从而治疗心力衰竭[4]㊂近年来,针对L C Z696治疗心力衰竭的研究陆续发表[5],P A R A D I GM-H F等[4]临床试验表明L C Z696在降低心力衰竭患者死亡率和住院率方面优于A C E I/A R B㊂本研究通过对已发表的L C Z696治疗心力衰竭的R C T s试验结果进行分析和评价,从而进一步证明其疗效和安全性㊂1资料与方法1.1资料来源通过检索C o c h r a n el i b r a r y㊁P u b m e d W e bo f s c i e n c e㊁C N K I㊁V I P㊁万方数据库等方式获取2009-2019年发表的有关L C Z696治疗心力衰竭的文献643篇,根据纳入排除标准进行文献筛选,最终有6篇文献入选m e t a分析[4,6-10]㊂1.2纳入标准 ①随机对照试验;②研究对象大于100例;③内容涉及L C Z696(沙库巴曲缬沙坦钠/ A R N I/E n t r e s t o/诺新妥)治疗心力衰竭;④至少报告两项拟定的结局指标㊂1.3排除标准①观察性研究;②动物研究,③其他新型药物干预的研究;④文献应用的结局指标无法提取或计算获得;⑤数据重复发表㊂1.4质量控制由2名研究人员分别进行文献筛选,严格按照纳入排除标准确定入选研究后进行核对,当对于某一研究有异议时,咨询第3位研究人员意见,最终确定入选研究,文献筛选流程图见图1㊂2名研究人员共同提取各个纳入研究的资本资料(第一作者㊁发表年份㊁研究方法㊁研究对象㊁样本量㊁平均年龄㊁疗程)及结局指标(心超指标㊁死亡率㊁因心力衰竭再住院率㊁症状性低血压㊁肾功能损伤率㊁高血钾㊁血管性水肿发生率)㊂采用C o c h r a n e干预措施系统评价手册5.1.0版中的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价,质量评估结果见图2㊂图1文献筛选流程图2质量评价㊃285㊃‘临床荟萃“2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2020,V o l35,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.1.5 统计方法所有结局指标采用R e v M a n5.3软件进行数据分析统计,根据异质性检验结果确定效应模型,I 2ȡ50%提示异质性较大,选择随机效应模型(R E );I 2ɤ50%提示异质性在可接受范围内,选择固定效应模型(F E )㊂连续性变量指标采用加权均数差(WM D )合并,二分类变量指标采用R R 进行合并,当P <0.05时,认为各个结局指标的变化差异有统计学意义㊂对于异质性指标进行亚组分析,得出异质性来源,使用敏感性分析(逐篇排除法)评估单个研究对整体结果的影响㊂2 结果2.1 纳入文献的基本特征通过文献筛选总共纳入6篇R C T s 研究,包括5篇英文文献,1篇中文文献,共有14967例患者被纳入,其中治疗组7476例,对照组7491例,文章基本信息见表1㊂表1 纳入文献的基本特征第一作者年份干预/对照方案例数研究对象平均年龄(岁)女(%)疗程观察指标M c M u r r a y [4]2014 L C Z 696(200m g 2次/d )依那普利(10m g 2次/d )41874212H F (L V E F ɤ40%,N Y H A Ⅱ~Ⅳ级)63.8ʃ11.563.8ʃ11.32122.627月④⑤⑥⑦⑧⑨⑩S o l o m o n [6]2019 L C Z 696(200m g 2次/d )缬沙坦(160m g 2次/d )24072389H F (L V E F ȡ45%,N Y H A Ⅱ~Ⅳ级)72.7ʃ8.372.8ʃ8.551.651.829月 ④⑤⑥⑦⑧⑨⑩S o l o m o n [7]2012 L C Z 696(50~200m g 2次/d )缬沙坦(40~160m g 2次/d )149152H F (L V E F ȡ45%,N Y H A Ⅱ~Ⅲ级)70.9ʃ9.471.2ʃ8.957 5636周 ①②③④⑤⑥⑦⑧⑨V e l a z q u e z [8]2018 L C Z 696(200m g 2次/d )依那普利(10m g 2次/d )440441A D H F (L V E F ɤ40%)616325.730.28周⑤⑥⑦⑧⑨⑩D e s a i [9]2019 L C Z 696(200m g 2次/d )依那普利(10m g 2次/d )231233H F (L V E F ɤ40%,N Y H A Ⅰ~Ⅲ级)67.8ʃ9.866.7ʃ8.5262112周①②③ 李江[10]2019 L C Z 696(100m g 2次/d )依那普利(10m g 1次/d )6264C H F (L V E F ɤ40%)68.1ʃ6.367.1ʃ5.438.743.712月①⑤⑥⑦⑨⑩注:①L V E F (左心室射血分数);②L A V I (左心房容积指数);③E /e '(舒张早期二尖瓣最大充盈速度与舒张早期二尖瓣环最大速度比值);④8月K C C Q (生活质量量表)临床评分;⑤死亡率;⑥因心力衰竭再住院率;⑦症状性低血压;⑧肾功能损伤;⑨高血钾;⑩血管性水肿2.2 连续型指标2.2.1 L C Z 696对于L V E F 的影响纳入研究中3项报道了L V E F ,试验组共442例,对照组共449例,检测异质性较高[I 2=83%,P =0.003],选择随机效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A RB 组L V E F 比较差异无统计学意义[WMD =0.03,95%C I (-2.09,2.16),P =0.98],表明L C Z 696对于心力衰竭患者E F 无明显改善作用,见图3㊂图3 L C Z 696治疗组与对照组L V E F 的m e t a 分析森林图2.2.2 L C Z 696对于L A V I 的影响纳入研究中2项报道了L A V I ,试验组共380例,对照组共385例,检测异质性低[I 2=0%,P =0.78],选择固定效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组的L A V I 小于A C E I /A RB 组[WMD =-2.18,95%C I (-3.63,-0.74),P =0.003],表明L C Z 696治疗后患者L A V I 改善更明显,见图4㊂2.2.3 L C Z 696对于E /e '的影响纳入研究中2项报道了E /e ',试验组共380例,对照组共385例,检测异质性低[I 2=32%,P =0.23],选择固定效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组的E /e '小于A C E I/A R B 组[WMD =-1.01,95%C I (-1.89,-0.12),P =0.03],表明L C Z 696治疗后患者E /e '改善更明显,见图5㊂㊃385㊃‘临床荟萃“ 2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2020,V o l 35,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图4 L C Z 696治疗组与对照组L A V I 的m e t a分析森林图图5 L C Z 696治疗组与对照组E /e '的m e t a 分析森林图2.2.4 L C Z 696对于8个月内K C C Q 临床总分评分变化的影响纳入研究中2项报道了K C C Q ,试验组共6594例,对照组共6601例,检测异质性高[I 2=100%,P <0.01],选择随机效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A R B 组比较8个月内K C C Q临床总分评分变化差异有统计学意义[WM D =1.32,95%C I (0.69,1.95),P <0.01],表明与依那普利和缬沙坦比较,L C Z 696对于心力衰竭患者生活质量改善更明显,见图6㊂图6 L C Z 696治疗组与对照组8个月内K C C Q 临床总分评分变化的me t a 分析森林图2.3 二分类指标2.3.1 L C Z 696对于病死率的影响纳入研究中5项报道了病死率,试验组共1073/7245,对照组1206/7258,检测异质性低[I 2=0%,P =0.56],选择固定效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A RB 组比较总病死率减低[R R =0.89,95%C I (0.83,0.96),P =0.003],表明L C Z 696治疗后患者病死率下降更明显,见图7㊂图7 L C Z 696治疗组与对照组相比病死率的m e t a 分析森林图2.3.2 L C Z 696对于因心力衰竭再住院率的影响纳入研究中4项报道了因心力衰竭再住院率,试验组共1279/7096,对照组1545/7106,检测异质性较低[I 2=47%,P =0.13],选择固定效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A R B 组比较因心力衰竭再住院率下降[R R =0.83,95%C I (0.78,0.88),P <0.01],表明L C Z 696治疗后患者再住院率下降更明显,见图8㊂㊃485㊃‘临床荟萃“ 2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2020,V o l 35,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图8 L C Z 696治疗组与对照组相比因心力衰竭再住院率的m e t a 分析森林图2.3.3 L C Z 696对于症状性低血压发生率的影响纳入研究中5项报道了症状性低血压,试验组共1063/7245,对照组729/7258,检测异质性低[I 2=0%,P =0.42],选择固定效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组较A C E I /A R B 组发生症状性低血压的概率明显增加[R R =1.46,95%C I (1.34,1.60),P <0.01],表明L C Z 696治疗增加了心力衰竭患者症状性低血压发生的风险,见图9㊂图9 L C Z 696治疗组与对照组相比症状性低血压发生率的m e t a 分析森林图2.3.4 L C Z 696对于肾功能的影响纳入研究中4项报道了肾功能损伤发生率,试验组共190/7183,对照组244/7194,检测异质性较高[I 2=53%,P =0.13],选择随机效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A R B 组比较对肾功能的影响差异无统计学意义[R R =0.75,95%C I (0.55,1.02),P =0.06],表明L C Z 696治疗心力衰竭并不增加肾功能损伤风险,见图10㊂图10 L C Z 696治疗组与对照组相比肾功能损伤率的m e t a 分析森林图2.3.5 L C Z 696对于血钾的影响纳入研究中5项报道了肾功能损伤发生率,试验组共1065/7245,对照组1145/7258,检测异质性较低[I 2=48%,P =0.12],选择固定效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A R B 组比较对血钾的影响差异无统计学意义[R R =0.93,95%C I (0.86,1.01),P =0.07],表明L C Z 696治疗心力衰竭并不增加高血钾风险,见图11㊂2.3.6 L C Z 696对于血管性水肿发生率的影响纳入研究中4项报道了血管性水肿发生率,试验组共34/7096,对照组20/7106,检测异质性较高[I 2=68%,P =0.04],选择随机效应模型㊂M e t a 分析显示,L C Z 696组与A C E I /A R B 组比较对血管性水肿发生率的影响差异无统计学意义[R R =1.43,95%C I (0.41,4.98),P =0.57],表明L C Z 696治疗心力衰竭并不增加血管性水肿风险,见图12㊂㊃585㊃‘临床荟萃“ 2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2020,V o l 35,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图11 L C Z 696治疗组与对照组相比高血钾发生率的m e t a分析森林图图12 L C Z 696治疗组与对照组相比血管性水肿发生率的m e t a 分析森林图2.4 亚组分析对于肾功能损伤发生率㊁血管性水肿发生率进行亚组分析及敏感性分析,结果表明,L V E F ㊁对照组用药方案不同及随访时间可能是异质性来源,敏感性较高,分析的结果稳健性较低,见图13~15㊁表2㊂图13 肾功能损伤发生率亚组分析的m e t a 分析森林图(对照组用药方案分组)图14 肾功能损伤发生率亚组分析的m e t a 分析森林图(L V E F 分组)㊃685㊃‘临床荟萃“ 2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2020,V o l 35,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图15血管性水肿发生率亚组分析的m e t a分析森林图(随访时间分组)表2敏感性分析数据列表项目排除文献P值I2(%)值R R值95%C I下限上限肾功能损伤发生率/0.008530.780.650.94V e l a z q u e z20180.005610.730.580.91M c M u r r a y20140.006630.710.550.91S o l o m o n20190.2100.880.711.08S o l o m o n20120.01640.790.660.95血管性水肿发生率/0.06681.700.982.96V e l a z q u e z20180.00702.361.264.41M c M u r r a y20140.33841.490.673.32李江20190.06681.700.982.96S o l o m o n20190.50791.260.652.423讨论心力衰竭已经成为重要心血管疾病之一,发病率极高,目前临床治疗方案金三角(A C E I/A R B+β-受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂) 已得到普遍应用㊂L C Z696作为第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,其在心脏方面的作用受到临床医生的广泛关注㊂2017年‘美国心脏病学会心力衰竭指南“[11-12]㊁2018年‘中华医学会心血管病学分会心力衰竭指南“[2]推荐用L C Z696替代A C E I/A R B治疗可耐受的射血分数减低心力衰竭(H F r E F)患者,以进一步减少心力衰竭的病死率,但对于射血分数保留心力衰竭(H F p E F)的作用指南尚未说明㊂P A R A G O N-H F 研究[6]表明L C Z696可以显著改善H F p E F患者的预后,我们的m e t a分析较W a n g等[13-17]的比较,纳入了最新发表的高质量研究进行数据合并分析,进一步说明L C Z696对于心力衰竭的疗效及安全性,从而为临床医生用药提供更多依据㊂本m e t a分析共纳入6篇R C T s研究,其中高质量文献5篇,1篇质量相对较低,合并结果得出L C Z696与依那普利及缬沙坦比较,其左心房结构功能改善更明显,病死率及再住院率下降更为显著,然而存在更高的低血压发生率㊂对于存在异质性的结局指标进行敏感性分析提示,我们的数据稳健性低,这可能与纳入文献的样本量㊁研究对象等相关[18],我们纳入了更多的射血分数减低㊁依那普利作为对照组的研究,这本身可能会导致结果出现偏倚㊂为此,进一步对于肾功能损伤㊁血管性水肿结局指标进行亚组分析显示,射血分数㊁随访时间㊁对照组用药的不同是影响异质性的因素㊂由于目前对于L C Z696治疗心力衰竭的大型临床试验较少,且存在结局指标的缺失,因此我们纳入的研究相对较少,无法再进一步分组分析㊂我们的研究与真实世界的研究一致[19-20],均证明L C Z696有显著降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院风险㊁改善临床疗效的作用,虽然症状性低血压发生较A C E I和A R B类药物多见,但因此停药的报道并没有增加㊂目前L C Z696对于H F r E F的疗效已经得到肯定,但对于H F p E F的治疗价值仍存在争议,我们的研究虽然证实L C Z696对于H F p E F存在益处,但仅纳入两项R C T s,且这两项R C T s对照组㊃785㊃‘临床荟萃“2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2020,V o l35,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.治疗方案较其他组也有所不同,因此需要更多的数据来支持这一结果㊂限制及不足:①我们的研究纳入总共6篇研究,纳入数量相对较少,对于发表偏倚未进行分析,且仅纳入了已经发表的研究,对于正在进行或未发表的研究未纳入,不排除发表偏倚导致阳性结果增加㊂②我们纳入的研究对象大多为成人慢性心力衰竭,其中急性心力衰竭研究仅纳入1篇,对于儿童心力衰竭的研究目前已发表的有1篇未被纳入[21],我们的结果并不能说明L C Z696对于儿童心力衰竭的疗效及安全性,未来对于儿童心力衰竭及急性心力衰竭疗效需要更多大型试验数据的研究㊂综上所述,L C Z696可以改善心力衰竭患者的病死率和再住院率,但是对于儿童心力衰竭和急性心力衰竭的疗效及安全性需要更多R C T s研究支持㊂参考文献:[1]周波.沙库巴曲缬沙坦钠对慢性充血性心力衰竭患者心功能的影响及可能机制[J].心血管病防治知识(学术版),2018, 16(10):42-44.[2]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2018,46(10): 760-789.[3]王玉红,冯牡丹.E n t r e s t o治疗心力衰竭的进展[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(7):895-896.[4] M c M u r r a y J J,P a c k e r M,D e s a i A S,e t a l.A n g i o t e n s i n-n e p r i l y s i n i n h i b i t i o n v e r s u se n a l a p r i li n h e a r tf a i l u r e[J].NE n g l JM e d,2014,371(11):993-1004.[5] P e t e rK,G h a z a lK,S a r m a dS,e t a l.E n t r e s t o,a n e w p a n a c e af o r h e a r t f a i l u r e[J].C a r d i o v a s c H e m a t o l Ag e n t s M e dC h e m,2018,16(1):5-11.[6]S o l o m o nS D,M c M u r r a y J J V,A n a n dI S,e ta l.A n g i o t e n s i n-n e p r i l y s i ni n h i b i t i o ni n h e a r tf a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o nf r a c t i o n[J].NE ng l JM e d,2019,381(17):1609-1620.[7]S o l o m o n S D,Z i l e M,P i e s k e B,e t a l.T h e a n g i o t e n s i nr e c e p t o r n e p r i l y s i n i n h i b i t o r L C Z696i n h e a r tf a i l u r e w i t hp r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n:a p h a s e2d o u b l e-b l i n dr a n d o m i s e dc o n t r o l l ed t r i a l[J].L a n ce t,2012,380(9851):1387-1395.[8] V e l a z q u e zE J,M o r r o w D A,D e V o r eA D,e t a l.A n g i o t e n s i n-n e p r i l y s i n i n h i b i t i o n i na c u t ed e c o m p e n s a t e dh e a r t f a i l u r e[J].NE n g l JM e d,2019,380(6):539-548.[9] D e s a iA S,S o l o m o nS D,S h a hAM,e t a l.E f f e c t o f s a c u b i t r i l-v a l s a r t a nv s e n a l a p r i l o na o r t i cs t i f f n e s s i n p a t i e n t sw i t hh e a r tf a i l u r e a n d r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n:a r a n d o m i z e d c l i n i c a l t r i a l[J].J AMA,2019,322(11):1077-1084.[10]李江,曹佳宁,刘文娴,等.沙库巴曲缬沙坦治疗老年人扩张型心肌病致慢性心力衰竭的疗效观察[J].中华老年医学杂志,2019,38(5):520-524.[11] Y a n c y C W,J e s s u p M,B o z k u r tB,e ta l.2017A C C/A H A/H F S AF o c u s e dU p d a t e o f t h e2013A C C F/A H A G u i d e l i n e f o rt h eM a n a g e m e n t o fH e a r tF a i l u r e:A R e p o r t o f t h eA m e r i c a nC o l l e g e o fC a r d i o l o g y/A m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o nT a s kF o r c eo nC l i n i c a l P r a c t i c eG u i d e l i n e s a n d t h eH e a r t F a i l u r e S o c i e t y o fA m e r i[J].JA m C o l l C a r d i o l,2017,136(6):e137-e161.[12]许顶立,白煜佳.2017A C C/A H A/H F S A心力衰竭管理指南更新解读[J].中国全科医学,2017,20(29):6-10. 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沙库巴曲缬沙坦钠与培哚普利治疗慢性射血分数减少心力衰竭的疗效观察

沙库巴曲缬沙坦钠与培哚普利治疗慢性射血分数减少心力衰竭的疗效观察慢性心力衰竭（CHF）是一种常见的心血管疾病，其发病率随着人口老龄化的加剧而不断增加。

慢性射血分数减少心力衰竭（HFrEF）是CHF的一种类型，其临床特点包括心脏收缩功能减弱、心肌代偿不足、血流动力学改变以及组织器官功能障碍等。

治疗HFrEF的目标是通过改善心肌收缩力和/或降低心脏前负荷和后负荷来减缓疾病进展、改善患者的生存质量和延长患者的生存期。

目前，沙库巴曲缬沙坦钠（Sacubitril/Valsartan，简称LCZ696）与培哚普利（perindopril）是两种常用的治疗HFrEF的药物。

沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型的利钠肽酶抑制剂和类飞地尔受体阻断剂的联合制剂，已被证实具有优异的降血压和改善左心室功能的作用。

培哚普利是一种常用的血管紧张素转换酶抑制剂，能够通过抑制肾素-血管素-醛固酮系统（RAAS）和降低心肌肥厚等方式来改善心衰症状。

本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦钠与培哚普利治疗HFrEF的疗效，并探讨两者在临床应用中的价值。

一、研究目的评估沙库巴曲缬沙坦钠与培哚普利治疗HFrEF的疗效，包括对左心室功能的改善、心衰症状的缓解、患者生活质量的改善以及不良事件的发生率。

二、研究对象1. 纳入标准：符合HFrEF诊断标准的患者，包括左心室射血分数（LVEF）≤40%，并有典型的心衰症状（如呼吸困难、乏力、水肿等）；年龄在18岁以上；符合临床研究伦理审查要求。

2. 排除标准：合并其他严重器质性心脏疾病（如主动脉瓣狭窄、重度二尖瓣反流等）、严重肝肾功能不全、未能耐受ACEI或ARB治疗等患者。

三、研究方法1. 设计：本研究采用前瞻性、开放性、随机对照的临床观察研究设计。

2. 分组：将符合纳入标准的患者随机分为沙库巴曲缬沙坦钠组和培哚普利组，每组患者数量约为100例。

3. 干预：沙库巴曲缬沙坦钠组患者口服LCZ696，初始剂量为49mg/51mg，每12小时1次；培哚普利组患者口服perindopril，初始剂量为2mg，每日1次。

新型降压药物LCZ696挑战传统心力衰竭治疗

新型降压药物LCZ696挑战传统心力衰竭治疗李文鹏(综述);赵虹(审校)【摘要】心力衰竭是一种复杂的临床症状群，其发病率和死亡率较高，患者生活质量明显降低，是各种心血管疾病的终末阶段。

肾素—血管紧张素—醛固酮系统阻断剂是治疗心力衰竭的基石。

最新研究发现，新型降压药物血管紧张素Ⅱ受体—脑啡肽酶双重抑制剂 LCZ696在降低心血管死亡率及主要终点（心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点）发生率方面具有令人信服的优越性。

【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2016(031)007【总页数】3页(P723-725)【关键词】综述;LCZ696;高血压;心力衰竭【作者】李文鹏(综述);赵虹(审校)【作者单位】150001 哈尔滨市，黑龙江省医院心内二科;150001 哈尔滨市，黑龙江省医院心内二科【正文语种】中文【中图分类】R54心力衰竭（心衰）是一组由心脏功能或结构异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，慢性心衰是多数心血管疾病的最终归宿。

Gasiorowski等［1］的流行病学调查发现，全球45岁以上人群中心衰的发病率为3%～5%。

肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）长期过度激活在慢性心衰的病理生理机制中起重要作用，RAAS阻断药物目前已成为治疗心衰的基石。

大规模临床试验已经证实，在传统心衰治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）以及醛固酮受体拮抗剂（MRA）对心衰具有良好的治疗效果，在心衰药物治疗策略中处于重要地位［2］。

然而，在2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的PARADIGM-HF研究中，复方制剂LCZ696（ARB联合脑啡肽酶抑制剂）治疗慢性心衰取得了优异成效，挑战着传统药物治疗慢性心衰的地位。

1.1 抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统RAAS系统的长期激活在心衰发生、发展的病理生理学机制中发挥着重要作用，可导致炎症反应和氧化应激反应活性增加，进而促使心肌肥厚、间质纤维化，心肌细胞凋亡，最终导致心室重构［3］。

沙库巴曲缬沙坦钠对于原发性高血压疗效及安全性研究进展

世界最新医学信息文摘 2021年第21卷第5期45投稿邮箱：zuixinyixue@·综述·沙库巴曲缬沙坦钠对于原发性高血压疗效及安全性研究进展郭倩文1，肖谦2＊（通信作者）（1.重庆医科大学全科医学科，重庆 402460；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400010）0　引言中国高血压调查最新数据显示，2012-2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%（标化率23.2%）患病率总体呈增高的趋势[1]。

我国国民对于高血压疾病的知晓率、治疗率、控制率总体而言还处在较低的水平。

血压的有效控制能够在一定程度上有效预防脑卒中和其他心血管疾病。

目前临床上高血压的用药基本是2-3种联用，但是控制率仍然较差，这不仅跟患者用药意识差相关，而且和部分高血压药物敏感性低有关。

沙库巴曲缬沙坦钠具有抗增殖、肥大的作用，其利尿、利钠作用可减少高盐饮食对血管和心脏带来的危害，对于临床上某些难治性高血压可能有更优疗效[2-3]。

1　沙库巴曲缬沙坦钠的作用机制1.1　抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（r e n i n -angiotensin-aldosterone system ，RAAS ）。

RAAS 中发挥主要作用的肽类、肾素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮，对于心脏、血管及肾脏结构和功能的调节产生了十分重要的影响。

其活性如果过强，长期作用会导致心脏结构重构、心肌肥厚，最终导致心力衰竭。

沙库巴曲缬沙坦钠不仅可抑制血管收缩、醛固酮分泌，增加尿钠排泄。

同时，还可以通过抑制AT1受体、盐皮质激素受体、醛固酮介导的炎症，减轻心脏、血管和肾脏的损伤。

此外，该药竞争性地抑制了血管紧张素Ⅱ与血管和其他组织的AT1受体结合，故其能改善慢性心力衰竭患者的症状、血流动力学和预后[4]。

1.2　减少利钠肽的降解。

脑啡肽酶最主要的生物学功能为对利钠肽的降解作用，心房钠尿肽（ANP ）、脑钠肽（BNP ）主要存在于心房和心室，心衰患者心房、心室压力增高时，ANP 和BNP 合成、分泌增多。

LCZ696在心血管疾病中的研究进展

LCZ696在心血管疾病中的研究进展周华【摘要】LCZ696为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),通过对肾素-血管紧张素系统(RAAS)及内源性活性肽降解的双重抑制,加强对神经内分泌系统保护,从而起到扩张血管、降低血压、抑制心肌肥厚和纤维化、抑制水钠潴留、保护靶器官的作用.由于其独特的作用机制、临床作用及安全性,于2015年7月提前6周获美国FDA批准在美国上市,并于今年获得美国、欧盟指南力挺作为治疗心力衰竭的新药.本文就LCZ696在心血管病中的作用机制及临床应用进展作一综述.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2017(030)011【总页数】3页(P1585-1586,1591)【关键词】LCZ696;血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;心血管疾病;高血压;心力衰竭【作者】周华【作者单位】天津市蓟县邦均医院 301900【正文语种】中文【中图分类】R714.252心血管疾病严重危害着人们的健康，其在全球发病率最多、医疗支出最大、死亡率最高,尤其在我国，仍然呈不断上升的趋势。

近年来研制的治疗心血管疾病的药物很多,但在阻止病情进展及预后方面仍不容乐观。

故对新药的研究迫在眉睫,LCZ696是瑞士诺华开发的一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂, 通过对肾素-血管紧张素系统及内源性活性肽降解的双重抑制，加强对神经内分泌系统保护,从而起到扩张血管、降低血压、抑制心肌肥厚和纤维化、抑制水钠潴留、保护靶器官的作用。

尤其在高血压及心衰患者中作用显著。

于2015年7月获美国FDA批准上市,2016年5月获得由美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)、美国心衰协会以及欧洲心脏病学会(ESC)联合发布的心力衰竭指南的Ⅰ类推荐。

LCZ696作为首个上市的同时抑制RAAS及脑啡肽酶(NEP)药物，为 ARB的缬沙坦及脑啡肽酶抑制剂(NEPI)前体 AHU377按物质的量1∶1结合的复合制剂,前者阻断 RASS系统,通过缬沙坦基团抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用,后者转化为LBQ657,抑制NEP，阻止钠尿肽降解,两者共同作用,较其中任一成分治疗效果增加,从而更好地改善高血压及心力衰竭等患者的心血管功能[1]。

LCZ696心衰治疗中新星

LCZ696心衰治疗中最猛的新星研究背景血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为心衰治疗基石药物迄今已近25年时间。

然而，与β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂相比，抑制肾素血管紧张素系统（RAS）的药物[ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）]对射血分数降低心衰（HFrEF）患者的生存率作用较小，仅使死亡率降低10%~16%。

所以。

这类药物的生存率获益有限。

内源性血管活性肽可抑制神经激素活化、降低血管张力、减少心肌纤维化和肥大、降低钠潴留。

而脑啡肽酶可将内源性血管活性肽降解为无活性的代谢产物。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）LCZ696可抑制脑啡肽酶，同时通过其缬沙坦基团抑制血管紧张素1型受体介导的血管紧张素Ⅱ作用。

研究设计和方法目的PARADIGM-HF研究通过比较LCZ696400mg/d与依那普利20mg/d，旨在替代现有的ACEI和ARB作为心衰治疗的基石药物。

入选标准NYHAⅡ~Ⅳ级；左室射血分数≤40%，后改为35%；BNP≥150pg/ml 或NT-proBNP≥600pg/ml，若12个月内因心衰住院，可降低1/3；能耐受稳定剂量的依那普利10mg/d至少4周；使用指南指导的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂；随机化时收缩压≥95mm Hg，eGFR≥30ml/min/1.73m2以及血钾≤ 5.4mmol/L。

研究设计依那普利10mg bid使用2周，继以LCZ696100mg bid使用1~2周后逐渐滴定至200mg bid使用2~4周的单盲导入期后，对两种药物均耐受者进入双盲治疗期，1:1随机分组至LCZ696200mg bid组或依那普利10mg bid组，并加用指南推荐的治疗。

研究终点主要终点为心血管死亡或心衰再住院率，但PARADIGM-HF研究设计的是一项心血管死亡试验。

试验样本量由心血管死亡而非主要终点决定。

数据监查委员会允许当观察到心血管死亡（加上主要终点）显著作用时终止试验。

LCZ696在心力衰竭治疗中的临床疗效研究进展

LCZ696在心力衰竭治疗中的临床疗效研究进展
宋翠;赵建勇;郑刚
【期刊名称】《中国心血管病研究》
【年(卷),期】2016(014)011
【摘要】心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂的临床综合征,其临床表现主要为乏力、呼吸困难、活动耐量受限及液体潴留（肺淤血和外周水肿）.心衰为心脏疾病的终末期,发病率及病死率均高.有研究对我国10 714例心衰病例进行回顾性调查,结果表明各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管疾病,主要死亡原因分别为左心衰竭（59％）、心律失常（13％）和猝死（13％）.目前最有效的治疗靶点是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldoster-one System,RAAS）.
【总页数】4页(P970-973)
【作者】宋翠;赵建勇;郑刚
【作者单位】300250天津市,天津市第三中心医院分院心内科;天津中医药大学第二附属医院重症医学科;300250天津市,天津市第三中心医院分院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R541.6
【相关文献】
1.LCZ696在慢性心力衰竭治疗中的研究进展 [J], 涂静
2.LCZ696治疗心力衰竭的研究进展 [J], 徐梦林(综述);黄晶(审校)
3.曲美他嗪在缺血性心肌病心力衰竭治疗中临床疗效观察 [J], 赵娟; 金晶; 吕学祥
4.沙库巴曲缬沙坦钠在慢性心力衰竭治疗中的临床疗效分析 [J], 黄菲;戴玮鑫;张文彬
5.LCZ696在心力衰竭治疗中的研究进展 [J], 陶金;龚开政
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血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展邱爽(综述);杨波;平海芹;王慧;周三凤(审校)【摘要】心力衰竭（心衰）的传统治疗致力于神经体液系统过度激活，如肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）在心衰的病理生理中扮演基础作用，然而基于传统的心衰治疗方案，心衰患者的死亡率仍很高，远期预后及生活质量差，新近出现的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（LCZ696）为心衰患者带来了新的希望，既阻断RAAS又增加利尿钠肽，脑啡肽酶抑制剂抑制脑啡肽酶降解钠尿肽，增加钠尿肽从而发挥促进血管舒张和尿钠排泄，抑制病理性生长，抑制RAAS和交感神经系统活性和增加副交感神经系统活性的作用。

具有双重抑制作用的LCZ696开创了新的心衰的治疗方法。

【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2015(000)011【总页数】3页(P1131-1133)【关键词】血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;心力衰竭;研究进展【作者】邱爽(综述);杨波;平海芹;王慧;周三凤(审校)【作者单位】430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R541心力衰竭（心衰）是各种心脏结构性、功能性疾病导致心室充盈及射血功能受损引起的一组综合征[1]。

某些情况下心肌收缩力尚可维持射血功能正常，但出现舒张功能障碍、左心室充盈压异常增高，肺静脉血液回流受阻，导致肺循环淤血，见于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原发性肥厚型心肌病等，称之为舒张期心衰，即射血分数保留性心衰（HFpEF）。

几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可导致心衰。

而慢性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿和最主要死亡原因。

引起慢性心衰的基础性心脏病在过去以风湿性心脏病为主，近几年冠心病、高血压比例明显上升[2]。

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ＬＣＺ６９６耐受性较好，与依那普利组患者相比，ＬＣＺ６９６组患者较少被发现。肾损伤、高钾、咳嗽及少有不良反应引起的停药等，未增加严重血管性水肿风险，在改善ＨＦＰＥＦ患者的ＮＴ — ｐｒｏＢＮＰ水平、ＮＹＨＡ分级、左房容积及容积指数都有明显疗效。
表１。
表１ＬＣＺ６９６与依那普利临床结果的ＨＲ值（９５ＣＩ）
角度来讲，它相当于ＡＲＢ（缬沙坦）＋脑啡肽酶抑制
剂（ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）。ＬＣＺ６９６在超过８０００例ＣＨＦ患者的应用中展示出了其临床优越性，且在安全性方面
综上所述，ＬＣＺ６９６与依那普利相比，有令人信服的
优越性，可预见未来将会有更多的该类药物临床试
验结果，将会挑战目前ＣＨＦ治疗的药物方案，使更
上述研究结果表明，与依那普利相比，ＬＣＺ６９６组主要终点事件显著降低，随着ＣＨＦ症状的改善，ＬＣＺ６９６组患者住院率显著降低，全因病死率显著降
１ＰＡＲＡＤＩＭ— ＨＦ临床试验背景ＰＡＲＡＤＩＭ— ＨＦ试验全称为ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎ— ｒ
ｐａｒｉｓｏｎｏｆＡＲＮ１ｗｉｔｈＡＣＥＩｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｉｍｐａｃｔｏｎｇｌｏｂａｌｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｍｏｒｂｉｄｉｔｙｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｔｒｉ —
ｍｇ，每日２次）明显比常规剂量（８０ｍｇ，每１３１次）治疗ＣＨＦ效果显著，具体表现为能够明显地降低患者血清ＢＮＰ水平，改善心功能］。ＡＲＢ与ＡＣＥＩ联合治疗对ＣＨＦ患者的血压控制、左室重塑作用优于二者的单独治疗，必要时联合治疗可取长补短。
用药物，广泛应用于临床，明显降低了ＣＨＦ死亡风
险。２０１４年８月３０日欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）年会
上公布了ＰＡＲＡＤＩＭ— ＨＦ研究中治疗ＣＨＦ的血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ＡＲＮＩ）
ａｌ，它是一项平均随访时间长达２７个月的大型 Ⅲ期
缓激肽、内皮素一１、Ａ型脑钠肽（ＡＮＰ）、ＢＮＰ、Ｃ型
脑钠肽（ＣＮＰ）。国外研究表明＿６脑啡肽酶抑制剂可影响大鼠血流动力学。ＬＣＺ６９６通过双重作用机制，
医学临床研究
２０１５年６月第３２卷
第６期
ＪＣｌｉｎＲｅｓ，Ｊｕｎ．２０１５，Ｖｏｌ３２，Ｎｏ６
ＬＣＺ６９６治疗心衰的研究进展
・综述与讲座・
周沛宁（综述）苏欣
血管内科，湖南长沙
低。
多的ＣＨＦ患者在改善ＣＨＦ症状等方面获益。
［参考文献］
［１］ＭｃＭｕｒｒａｙＪＪ，ＰａｃｋｅｒＭ，ＤｅｓａｉＡＳ，ｅＬａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ — ｎｅ —
ｐｒｉｌｙｓｉｎＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓｅｎａｌａｐｒｉｌｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌ
赵水平。（审校．中南大学湘雅二医院心
（１．中南大学湘雅医学院临床医学２０１２级卓越医师班，湖南长沙４１００００）
［关键词］受体，血管紧张素／拮抗剂和抑制剂；脑啡肽酶／拮抗剂和抑制剂；心力衰竭／药物疗法；综述
＊通讯作者：Ｅｍａｉｌ，３８５６４６１８７＠ｑｑ．ｃｏｎｒ
患者因ＣＨＦ住院与心血管死亡的发生风险（无论是
医学临床研究
２０１５年６月第３２卷
第６期
ＪＣｌｉｎＲｅｓ，Ｊｕｎ．２０１５，Ｖｏｌ３２，Ｎｏ
独立风险还是复合风险）均下降了约２ｏ，全因死亡率下降为１６左右，ＬＣＺ６９６组患者的心血管死亡或ＣＨＦ住院率为２１．８，而依那普利组为２６．５９／６；ＬＣＺ６９６组和依那普利组患者的全因死亡率分别为１３．３和１６．５９／６，两药物临床结果ＨＲ值见
ＪＭｅｄ，２０１４，３７１（１１）：９９３ — １００４．
ＰＡＲＡＭｏＵＴ研究为ＬＣＺ６９６用于射血分数保留的心力衰竭（ＨＦＰＥＦ）患者的临床试验， Ⅱ期临
Ｅ２］ＧｒａｎｇｅｒＣＢ，ＭｃＭｕｒｒａｙＪＪ，ＹｕｓｕｆＳ，ｅ１．ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅａｎｄｅ —
ＡＨＵ３７７可抑制脑啡肽酶活性，脑啡肽酶广泛分布于全身各处，其中肾近端小管处浓度最高，其参与了各种内源性血管活性多肽的分解，包括血管紧张素、
ＬＣＺ６９６，本文就该药物的临床试验背景、作用机制、临床疗效、不良反应、应用前景几个方面综述如下。
临床试验，观察ＡＲＮＩ和ＡＣＥＩ对ＣＨＦ患者主要终点事件（主要是ＣＨＦ再次住院或心血管病死亡）的
影响。
该研究共纳入了８３９９例ＮＹＨＡ分级为 Ⅱ～ Ⅳ 级的ＣＨＦ患者，纳入标准：左心室射血分数（ＬＶＥＦ） ≤３５，血清Ｂ型脑钠肽（ＢＮＰ） ≥１５０Ｐｇ／ｍＬ或氨基末端Ｂ型脑钠肽前体（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ） ≥
ｉｎｇ — ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅＣＨＡＲＭ－Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｒｉａｌ［Ｊ］．
心力衰竭（ＣＨＦ）是由于心脏结构或功能异常所
随机分为ＬＣＺ６９６组（２００ｍｇ，Ｂｉｄ）和依那普利组
（１０ｍｇ，Ｂｉｄ）。
导致的心室充盈和射血功能受损，最终导致心室泵血功能下降的一种临床综合征，是心血管疾病的严重终末阶段，死亡率高，预后不良。随着ＣＨＦ病理生理的深入研究，治疗ＣＨＦ的药物从传统利尿剂、洋地黄、血管扩张剂，发展到血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、血管紧张素 Ⅱ受体抑制剂（ＡＲＢ）、Ｊ３受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂。治疗心衰不仅仅需要改善症状，更重要的需延缓心室重塑的发展ｌ１］。上述药物已被国内外ＣＨＦ治疗指南列为心衰的常
［中图分类号］Ｒ５４１．６１［文献标识码］Ｃ［－ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１ — ７１－７１．２０１５．０６．Ｏ５１］［文章编号］１６７１ — ７１７１（２０１５）０６ — １１８８ — ０２
６００ｐｇ／ｍＩ（若入选前１２个月内曾因ＣＨＦ住院，则
要求ＢＮＰ≥ １００ｐｇ／ｍＬ或ＮＴ — ｐｒｏＢＮＰ≥ ４００Ｐｇ／
可以更好地延缓甚至逆转心肌重构＿７］，ＰＡＲＡＤＩＭ—
能耐受ＡＣＥＩ者，ＡＲＢ可替代作为一线治疗＿２］。但
对于口服过ＡＣＥＩ和能耐受ＡＣＥＩ的患者，ＡＣＥＩ仍为治疗ＣＨＦ首选 “ ］。临床应用大剂量缬沙坦（起
始剂量８Ｏｍｇ，每日１次，血压稳定２周后剂量为８Ｏ
ＨＦ研究证实ＬＣＺ６９６治疗ＣＨＦ有效，未来可能为