Daklinza(达卡他韦[daclatasvir])片使用说明书2016年第四版
噻奈普汀钠片使用说明书
噻奈普汀钠片使用说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用噻奈普汀钠片使用说明书【药品名称】通用名称：噻奈普汀钠片商品名称：达体朗英文名称：TATINOL (Tianeptine Sodium Tablets)【成份】噻奈普汀钠【性状】白色包衣片。
【适应症】抑郁发作（即典型性）。
【规格】12.5mg【用法用量】推荐剂量是每日三次：一次一片（含噻奈普汀钠12.5mg），于三餐（早、中、晚）前口服。
对于慢性酒精中毒病人，无论是否存在肝硬化，均无必要改变剂量。
对于超过70岁的病人，和存在肾功能不全的病人，剂量应限制在每日二片，或遵医嘱。
【不良反应】罕见，一般并不严重：·上腹疼痛，腹痛，口干，厌食，恶心，呕吐，便秘，胀气；·失眠，嗜睡，恶梦，虚弱；·心动过速，期外收缩，心前区疼痛；·眩晕，头痛，晕厥，震颤，颜面潮红；——呼吸不畅，喉部堵塞感；——肌痛，背痛等。
【禁忌】·对本品或本品中任何成分过敏者；·未满15岁的儿童；·与MAOI（单胺氧化酶抑制剂）类药物合用；·在开始噻奈普汀治疗前，必须停用MAOI类药物二周。
而本来服用噻奈普汀改为MAOI类药物治疗的病人，只需停服噻奈普汀24小时。
【注意事项】·带有遗传性自杀倾向的抑郁症病人服用本药时必须密切监护，特别是在治疗伊始。
·如需进行全身麻醉，应告知麻醉师病人正在服用本药，并在手术前24或48小时停药。
·需进行急诊手术时，可不必有停药期，需进行术前监测。
·与所有治疗精神疾病药物相同，如中断治疗，需逐渐减少剂量，时间为7至14天以上。
·对驾车或操纵机器能力的影响·部分病人会出现警觉力下降。
因此，司机或机器操纵者需注意服用本药时易出现嗜睡的危险。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期在动物，研究发现本药对生殖功能无不良影响，仅有极少量的药物通过胎盘，未见胎儿体内蓄积作用。
抗癫痫药物使用
对失神及肌阵挛发作无效。
各种心理、精神、疼痛综合征。
三叉神经痛和吞咽神经痛。
能够诱导药酶活性加速自身代谢，称为自身诱导。
5～10 mg/kg.d，每 1～2 周增加 1/3，或每周增加 5～10 mg/kg.d，1～4 周内加至维持量 10～30 mg/kg.d。
丙戊酸钠（VAP）
VPA、TPM、CZP
LEV
CBZ、OXC 可能加重
伴枕部爆发活动的儿童良性癫痫
VPA、CBZ、LTG、OXC
LEV、TPM
儿童失神癫痫
VPA、LTG、ESM（乙琥胺）
LEV、TPM
CBZ、OXC、PHT（苯妥英钠）可能加重
青少年肌阵挛
VPA、LTG
LEV、CZP
CBZ、OXC、PHT（苯妥英钠）可能加重
婴儿痉挛症
ACTH、VPA、CZP
CZP、VPA、TPM
CBZ、OXC
兰诺克斯综合征（LGS）
VPA、TPM、LTG
CZP、LEV
CBZ、OXC
根据发作类型选药
发作类型
一线药物
二线药物
可能加重
强直-阵挛发作
VPA
LEV、TPM
失神发作
VPA、LTG
TPM
CBZ、OXC、TPM
肌阵挛发作
VPA、TPM
地西泮
10 mg/支
易激惹，肌张力低下，镇静，呼吸暂停，低血压，心跳停止。
各型癫痫持续状态的首选用药。
开始剂量 0.2～0.3 mg/kg ，注射速度不超过 2 mg/min , 一次用量不超过 10 mg。必要时 15～30分钟可重复一次。
根据癫痫综合征选药
发作类型
丙型肝炎的直接抗病毒药物
㊃专题㊃通信作者:孔丽,E m a i l :k o n g l i y o u x i a n g@s i n a .c o m 丙型肝炎的直接抗病毒药物崔 坡,孔 丽,赵素贤(河北医科大学第三医院中西医结合肝病科,河北石家庄050051) 摘 要:丙型肝炎病毒(H C V )感染是全球性的公共卫生问题之一㊂清除H C V 感染,达到治愈是丙型病毒性肝炎治疗的最主要目标㊂近年来直接抗病毒药物(D A A )发展迅猛,可以有效清除病毒,而且安全性和耐受性均较好,国际上已广泛用于H C V 感染者的治疗㊂本文就D A A 的分类㊁特点㊁耐药问题及不同H C V 基因型的治疗方案等的研究进展进行概述㊂关键词:丙型肝炎;肝炎病毒属;抗病毒药中图分类号:R 512.63 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0727-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.008D i r e c t -a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s i nh e pa t i t i sCv i r u s i n f e c t i o n C u i P o ,K o n g Li ,Z h a oS u x i a n D e p a r t m e n t o f H e p a t o l o g y ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K o n g L i ,E m a i l :k o n g l i y o u x i a n g @s i n a .c o m A B S T R A C T :H e p a t i t i sCv i r u s (H C V )i n f e c t i o n i s o n e o f t h e g l o b a l p u b l i c h e a l t h p r o b l e m ,a n d t h e e r a d i c a t i o no f i n f e c t i o n i s t h e m o s t i m p o r t a n t g o a l i n H C Vt h e r a p y .I nr e c e n t y e a r s ,d i r e c t -a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s (D A A )d e v e l o p q u i c k l y .D u e t o t h eb e t t e r s a f e t y a n d t o l e r a b i l i t y i n t h e r a p y f o rH C Vi n f e c t i o n ,t h e s en e wa g e n t s a r eu s e d g e n e r a l l yi n m a n y c o u n t r i e s .T h i sr e v i e wa i m sa t t h er e c e n ta d v a n c e so fD A Ai nc h a r a c t e r i s t i c s ,r e s i s t a n c ea n dc u r r e n to p t i m a l m a n a g e m e n t f o rH C Vv a r i o u s g e n o t y pe s i n p a t i e n t sw i t hH C Vi nf e c t i o n s .K E Y W O R D S :h e p a t i t i sC ;h e p a c i v i r u s ;a n t i v i r a l a ge n ts 孔丽,女,教授,主任医师,医学博士,硕士研究生导师㊂河北省有突出贡献的中青年专家㊂现任中国民族医药学会肝病分会常务理事,河北省肝病学会副主任委员,河北省中医药学会常务理事,石家庄市中医药学会肝病专业委员会副主任委员㊂发表S C I 及国家级论文80余篇,主编㊁副主编㊁参编著作7部,获河北省科技进步二㊁三等奖7项,承担河北省厅级课题17项㊂丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(h e pa t i t i sC v i r u s ,H C V )感染引起的肝脏疾病,全球大约有1.7亿~2亿多的H C V 感染者,这些H C V 感染者容易发展成慢性肝炎,并进展为肝硬化甚至肝细胞癌,是威胁人类健康的严重疾病㊂我国2006年流行病学调查显示,1~59岁人群抗-H C V 流行率为0.43%,一般人群感染者大约560万,加上高危人群及高发地区,大约有1000万例H C V 感染者[1]㊂因此,清除H C V ㊁获得治愈㊁清除或减轻H C V 相关肝损害㊁阻止进展为肝硬化㊁失代偿期肝硬化㊁肝功能衰竭或肝癌㊁改善患者的长期生存率㊁提高患者生活质量是丙型肝炎治疗的总的目标[1]㊂聚乙二醇干扰素α(P E G -I F N α)联合利巴韦林(R B V )是丙型肝炎的标准治疗方案(S O C ),但临床疗效有限,不良反应严重,尤其对基因1型患者有效率相对较差,复发率高,阻碍了临床应用㊂近几年来针对H C V 的小分子直接抗病毒药物(D A A )研发取得了重要进展,有多种药物在美国㊁欧洲或其他各国已经获得批准上市,还有更多的D A A 正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床研究,相比以干扰素(I F N )为基础的标准治疗,D A A 能强效抑制H C V 复制,迅速降低H C V R N A 水平,缩短治疗周期,显著提高持续病毒学应答(S V R )率,现将这些药物的特点进行阐述㊂1 H C V 结构和基因型H C V 属黄病毒科,为单股正链R N A 病毒,基因组全长含9600个核苷酸,基因组两端为结构保守的非编码区,中间是长约9000个核苷酸的开放阅读框架,编码长约3000个氨基酸组成的多聚蛋白前体N H 2-C -E 1-E 2/P 7-N S 2-N S 3-N S 4A -N S 4B -N S 5A -N S 5B -C O O H ,在宿主细胞信号肽酶和病毒蛋白酶的作用下裂解成10余种病毒蛋白,包括核心蛋白和包膜蛋白(E 1和E 2),离子通道蛋白p 7,及非结构蛋白N S 2㊁N S 3㊁N S 4A ㊁N S 4B ㊁N S 5A 和N S 5B ,这些非结构蛋白㊃727㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.对病毒生命周期的各个过程起着重要的调控作用,其中非结构蛋白N S3/4A㊁N S5A和N S5B是目前D A A的主要作用靶位㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶参与对H C V病毒多肽链的多位点的裂解和剪切,N S5A 复制复合体蛋白在病毒复制和装配过程中起重要作用,N S5B在H C V复制过程中编码R N A聚合酶㊂D A A通过抑制H C V生命周期中的这些重要病毒蛋白,从不同阶段阻断H C V肝内复制进而发挥抗病毒疗效㊂H C V基因容易发生变异,目前可至少分为6个基因型及多个亚型㊂我国以H C V1b型为主(56.8%),其次为2a型(24.1%)和3型(9.1%),未发现基因4型和5型,6型相对较少(6.3%)[1]㊂不同基因型间的序列差异为30%~35%,病毒基因型可影响抗病毒的治疗效果㊁疾病进展和疫苗的研发㊂D A A的治疗应答与H C V基因型存在显著的相关性㊂2D A A的特点和应用目前D A A主要分为3类:N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂㊁N S5B聚合酶抑制剂和N S5A复制复合物蛋白抑制剂㊂2.1 N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂 N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂通过与N S3/4A蛋白酶活性中心发生可逆共价或非共价结合,竞争性地抑制酶活性,在翻译后水平上干扰H C V复制[2],因此能迅速降低H C V R N A水平,提高S V R率㊂特拉匹韦(T e l a p r e v i r)和波普瑞韦(B o c e p r e v i r)2011年5月相继在美国和欧洲上市的第一代D A A药物,二者可靶向作用于N S3/4A丝氨酸蛋白酶㊂T e l a p r e v i r与P E G-I F Nα和R B V(P/R)联合用于H C V基因1和4型患者的治疗,结果显示S V R率较单独应用明显提高[3]㊂B o c e p r e v i r与P/R联合应用还可提高对H C V基因2㊁3型的S V R率[4]㊂但是,T e l a p r e v i r和B o c e p r e v i r在治疗过程中有时会并发严重的不良反应,如B o c e p r e v i r可能会出现贫血㊁味觉障碍, T e l a p r e v i r可能会出现皮疹㊁瘙痒和贫血㊂而且T e l a p r e v i r和B o c e p r e v i r存在耐药位点多㊁不良反应发生率高㊁易受基因型影响等问题[5],单药治疗4天即可出现耐药现象[6-7],影响了临床的应用,目前已经不被推荐应用㊂2016年4月颁布的世界卫生组织(WHO)丙型肝炎治疗指南2016年更新版亦强调不再推荐包含T e l a p r e v i r或B o c e p r e v i r的治疗方案用于治疗慢性H C V感染患者[8]㊂西咪匹韦(S i m e p r e v i r)和阿那匹韦(A s u n a p r e v i r)是第2代N S3/4A蛋白酶抑制剂,主要用于治疗基因1㊁4型H C V感染,疗效优于第1代D A A,且不良反应较少㊂研究显示,S i m e p r e v i r联合索非布韦(S o f o s b u v i r),加或不加R B V治疗12~24周,存在轻度肝纤维化的经治患者的S V R率可达到90%,在经治或初治的晚期肝硬化患者中,S V R率可达到94%[9]㊂S i m e p r e v i r于2013年9月27日获日本医药品医疗器械综合管理机构(P M D A)批准上市,而且S i m e p r e v i r联合S o f o s b u v i r是日本第一个正式批准用于治疗H C V感染的无干扰素㊁无利巴韦林全口服用药方案㊂S i m e p r e v i r于2013年11月22日获美国食品药品监督管理局(F D A)批准上市,美国肝病学会将S i m e p r e v i r与S o f o s b u v i r加或不加R B V联合用于基因1㊁4㊁5㊁6型丙型肝炎患者的治疗[10]㊂S i m e p r e v i r于2014年5月14日获欧洲药品管理局批准上市,欧洲肝病学会推荐S i m e p r e v i r与P/R联合,或者S i m e p r e v i r与S o f o s b u v i r联合用于基因1㊁4型丙型肝炎的治疗[11]㊂A s u n a p r e v i r于2014年7月获日本P M D A批准上市,A s u n a p r e v i r与达卡他韦(D a c l a t a s v i r)联合治疗慢性H C V基因1型合并或不合并代偿性肝硬化患者,获得了很高的S V R率,美国F D A亦于2014年审批通过A s u n a p r e v i r+D a c l a t a s v i r组合方案用于H C V基因1b型感染的治疗㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂P a r i t a p r e v i r (A B T-450),与N S5A复制复合物蛋白抑制剂O m b i t a s v i r(A B T-267)和C Y P3A抑制剂R i t o n a v i r 组成复方制剂(O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r),于2015年7月获美国F D A批准上市㊂在S A P P H I R E-I的Ⅲ期研究中,针对初治无肝硬化的患者,O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r联合D a s a b u v i r加R B V治疗12周,基因1a型和基因1b 型的S V R可分别达到95%㊁98%[12]㊂该药联合R B V或联合D a c l a t a s v i r已经被美国肝脏病学会推荐用于H C V基因1,4型的治疗[10]㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂G r a z o p r e v i r (MK-5172)与N S5A复制复合物蛋白抑制剂E l b a s v i r(MK-8742)的组合制剂Z e p a t i e r,研究显示针对肝硬化或者无肝硬化的初治患者,Z e p a t i e r治疗12周,可使基因1a型患者S V R达到95%,基因1b 型患者S V R达到99%[13],因此已经获得美国F D A 的批准用于H C V基因1,4型的治疗㊂其他N S3/ 4A丝氨酸蛋白酶抑制剂还有丹诺普韦(D a n o p r e v i r)㊁V a n i p r e v i r(MK-7009)㊁F a l d a p r e v i r 等㊂2.2 N S5B聚合酶抑制剂 N S5B是R N A依赖性㊃827㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.R N A聚合酶(R d R p),参与H C V R N A复制,根据其结构不同分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类[14],这两类药物作用机制不同,可以联合应用㊂核苷类聚合酶抑制剂(N P I)是经过糖基化或碱基化修饰的核苷类似物,通过模拟酶的天然底物,竞争作用于N S5B的催化活性位点,插入到新合成的核苷酸链中,使链的延伸终止,从而阻断H C V的生命周期[2]㊂N S5B的活性位点具有高度保守性,因此对H C V所有基因型均有效㊂S o f o s b u v i r是2013年12月被美国F D A首次批准上市的N S5B核苷类聚合酶抑制剂,在N E U T R I N OⅢ期试验中,S o f o s b u v i r加P/R治疗12周可以使H C V基因1a型初治患者S V R达到92%,基因1b型为82%,基因4型为96%[15]㊂S o f o s b u v i r 联合R B V治疗基因2型的经治患者12周,可使S V R达到96%[16]㊂但对基因3型疗效欠佳,对基因3型的经治患者,S o f o s b u v i r加P/R联合治疗12周, S V R只有83%[16]㊂因为其良好的疗效,S o f o s b u v i r 于2014年1月获欧盟药品管理局批准其在德国㊁英国㊁法国等十几个欧洲国家上市,欧洲肝病指南推荐S o f o s b u v i r可以与P/R或D a c l a t a s v i r或与S i m e p r e v i r等联合,几乎用于各种基因型的丙型肝炎的治疗[11]㊂2016年WHO最新的丙型肝炎指南[8]推荐S o f o s b u v i r+D a c l a t a s v i r用于基因1㊁3㊁4型治疗,S o f o s b u v i r+L e d i p a s v i r用于基因1㊁4㊁5㊁6型的治疗,S o f o s b u v i r+R B V用于基因2㊁3型的治疗㊂但S o f o s b u v i r联合R B V治疗方案不推荐用于治疗基因1型患者,因为此方案在E L E C T R O NⅡ期试验中的有效性次于初期目标[17]㊂其他N S5B核苷类聚合酶抑制剂还有M e r i c i t a b i n e(R G-7128)㊁A C H-3422㊁MK-3682等[2]㊂非核苷类聚合酶抑制剂(N N P I)以非竞争方式与N S5B聚合酶催化部位的变构位点结合,在延伸复合物形成前,导致多聚蛋白复制复合体的重要构象发生改变,从而抑制N S5B聚合酶活性中心的催化效率,干扰病毒的体内复制过程[18]㊂目前至少有5个变构位点可作为N N P I药物的靶位点(N N P l-1~ 5),N N P I-1与N N P I-2位于拇指区,N N P I-3~5位于手掌区,这也是其独特的耐药位点㊂与核苷类聚合酶抑制剂相比,非核苷类聚合酶抑制剂基因屏障较低,容易发生耐药,停药后易复发,且不能对所有基因型均有抗病毒作用[19]㊂所以,现在这类药物的研究热点是与其他高耐药屏障的口服药物联合抗病毒治疗,以减少耐药发生[19]㊂D a s a b u v i r(A B T-333),A b b V i e公司将非核苷类聚合酶抑制剂D a s a b u v i r(A B T-333)与O m b i t a s v i r/ P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r复合片剂组合(V i e k i r aP a k)用于H C V基因1,4型感染者的治疗,并取得了较好的疗效,美国肝病学会推荐可与R B V联合用于H C V基因1,4型感染者的治疗[10]㊂在2015年亚太肝病学会(A P A S L)年会上,来自美国的F r e d e r i c k P o o r d a d报告,应用非核苷类聚合酶抑制剂B e c l a b u v i r75m g与D a c l a t a s v i r30m g和A s u n a p r e v i r200m g联合用于H C V基因1型无肝硬化患者,显示具有良好的抗病毒活性㊁安全性和耐受性㊂在既往未治患者中,12周持续病毒应答率(S V R12)为92%㊂在既往经治患者中,S V R12为89%㊂S e t r o b u v i r亦为非核苷类聚合酶抑制剂N N P I-3药物,研究显示S e t r o b u v i r+P/R三联治疗慢性H C V感染者R V R和cE V R均高于P E G-IF N+ R B V对照组患者,但S e t r o b u v i r三联治疗后复发率高,而且复发患者存在M414㊁G554和D559位点变异㊂因此目前该类药物研究的热点不是三联治疗,而是与其他高耐药屏障的D A A联合,以减少耐药发生[19]㊂2.3 N S5A复制复合物蛋白抑制剂 N S5A复制复合物蛋白抑制剂(R C I)通过抑制N S5A的高度磷酸化,或改变N S5A的亚细胞定位,而干扰H C V病毒基因组的复制和子代病毒组装过程[2]㊂N S5A复制复合物蛋白抑制剂是目前已知抗病毒活性最强的小分子抑制剂,对H C V各个基因型均有较好的抗病毒效果㊂D a c l a t a s v i r(D a k l i n z a)是N S5A抑制剂的代表药物,于2014年7月获日本P M D A批准上市㊂于2014年8月22日获得欧洲药物管理局(E MA)批准上市,与其他D A A药物联合用于治疗慢性H C V基因1㊁2㊁3和4型感染的成人患者[11]㊂A I444040Ⅱ期研究显示,D a c l a t a s v i r与S o f o s b u v i r加或不加R B V 治疗12~24周,可以使基因1型初治患者S V R达到98%㊂在应用N S3/4A抑制剂T e l a p r e v i r或B o c e p r e v i r治疗失败的患者中,应用此方案同样可以使S V R达到98%[20]㊂欧洲肝病学会推荐D a c l a t a s v i r与P/R联合用于基因1㊁4型的治疗, D a c l a t a s v i r与S o f o s b u v i r联合用于基因1㊁3㊁4型的治疗[3]㊂D a c l a t a s v i r于2015年7月24日获美国F D A批准上市㊂N S5A复制复合物蛋白抑制剂L e d i p a s v i r(G S-5885)的抗病毒活性主要针对H C V基因1a及l b亚型㊂L e d i p a s v i r与S o f o s b u v i r组成的复方制剂㊃927㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.H a r v o n i于2014年10月被美国F D A批准治疗慢性H C V基因1型感染㊂I O N-1的Ⅲ期试验结果显示应用H a r v o n i加或不加R B V治疗12~24周,可使基因1型初治患者S V R达到97%~99%,而且R B V及治疗疗程对S V R几乎无影响[21]㊂对于无肝硬化的基因1型初治患者,应用S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r联合治疗方案可使疗程缩短至8周[22]㊂对应用N S3/4A蛋白酶抑制剂治疗失败的基因1型肝硬化患者,换用S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r复合制剂治疗依然有效[23]㊂S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r复合制剂对基因4型患者同样有效[24]㊂同时L e d i p a s v i r 也是泛基因型药物,对非基因1型H C V感染也有较好疗效㊂美国肝病学会[10]和WHO[8]均推荐对慢性丙型肝炎初治基因1㊁4㊁5㊁6型患者首推H a r v o n i (L e d i p a s v i r+s o f o s b u v i r)12~24周治疗㊂O m b i t a s v i r(A B T-267)是另一种N S5A复制复合物蛋白抑制剂,它与P a r i t a p r e v i r和R i t o n a v i r组成的复方制剂(O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r)联合R B V或联合D a c l a t a s v i r已经被美国肝脏病学会推荐用于H C V基因1,4型的治疗[10]㊂其他的N S5A复制复合物蛋白抑制剂还有A C H-3102㊁V e l p a t a s v i r(G S-5816)㊁B M S824393等,对多种基因型均有强效的抗病毒作用,估计在不久的将来可以进入临床㊂3D A A临床应用中的耐药问题近年来,D A A药物的研发迅猛发展,但H C V病毒复制时的高自然错配率及R N A聚合酶低保真性的特点使得病毒高耐药性成为D A A临床应用中的主要挑战,而且各种D A A均存在特异的耐药位点,并且与H C V基因型和亚型相关,因此也是临床用药中需要加以关注的问题㊂研究显示在一些未治患者中可以检测到天然耐药的变异H C V(R A V s)[19]㊂应用N S3蛋白酶抑制剂㊁N S5A抑制剂或非核苷类N S5B抑制剂治疗后未达到S V R的患者中,发现H C V分别在N S3蛋白酶㊁N S5A㊁N S5B位点出现氨基酸替换导致其产生耐药㊂例如,在T e l a p r e v i r联合P/R治疗失败的患者中发现N S3位点V36A/G/ I/L/M㊁T54A/S㊁I132V(仅基因1a型)㊁R155G/K/ T/M㊁A156F/N/S/T/V㊁和D168N变异的R A V s[25]㊂同时,在S i m e p r e v i r/联合P/R治疗失败的患者中,确认存在N S3位点80㊁122㊁155㊁168(基因1a型主要为R155K,基因1b型为D168V)变异的R A V s[26]㊂存在N S5A和N S3氨基酸替换的R A V s 出现在A s u n a p r e v i r联合D a c l a t a s v i r治疗失败的患者中㊂特别注意的是,存在N S5A的L31V/M和Y93C/N变异的病毒具有很强的耐药性[27-28]㊂相比之下,很少有报道在S o f o s b u v i r治疗失败的患者中检测到耐N S5B聚合酶抑制剂的H C V(S282T)㊂一般来说,S o f o s b u v i r具有更高的耐药屏障㊂D A A治疗失败后的R A V s有另一个有趣的特点,随着时间推移,R A V s比例会发生变化㊂N S5A耐药的病毒(Q30E/R㊁L31V/M㊁Y93C/N)持续存在,但N S3耐药的病毒(V36M㊁R155K㊁D168A/E/V/Y)普遍减少[25,28]㊂2015年美国肝脏病学会[10]和我国2015年丙型肝炎指南[1]中指出,目前已知的D A A药物相关位点有:①N S3/4A靶点相关:S i m p r e v i rQ80K/R㊁S122G/R/A/I/T㊁R155K/Q㊁D168E/V/A/H/F/ T㊁I*V170T;P a r i t a p r e v i r V36A/M㊁V55I㊁Y56H㊁R155K㊁D168A/V/Y/E/K;②N S5A靶点相关:L e d i p a s v i r M28T㊁Q30E/R/H㊁L31M㊁H58D㊁Y93C/H/N/S;O m b i t a s v i r M*I28T/V/S㊁Q30R㊁H58D㊁Y93C㊁H㊁N;③N S5B靶点相关:S o f o s b u v i r L159F㊁S282T㊁V321A;D a s a b u v i rC316Y㊁M414T/ I㊁Y448H㊁A553T㊁G554S㊁S556G㊁D559G/N㊂4D A A面临的问题D A A s已在多个国家获批上市,但在我国尚处于临床试验阶段,一些D A A s在我国的临床试验也已完成,相信不久将获批用于临床[1]㊂以D A A s为基础的抗病毒方案包括1个D A A联合P R,D A A s联合利巴韦林,以及不同D A A联合或复合制剂[1]的应用,这些D A A临床疗效较好,S V R较高,但也应该注意到,在清除H C V病毒后,晚期肝纤维化或肝硬化患者仍有进展为肝癌的风险,对这些患者仍需要密切随访和观察㊂同时D A A的耐药问题也开始显现,因此联合应用不同靶位的D A A,或开发适合H C V全基因型的复方制剂,以提高疗效,减少耐药的发生亦是今后的研究方向㊂参考文献:[1]中华医学会肝病分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].中华实验和临床感染病杂志:电子版,2015,9(5):590-607.[2]王靖,何小羊.抗丙型肝炎病毒药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2015,42(5):551-560.[3] B e n h a m o uY,M o u s s a l l i J,R a t z i uV,e t a l.T e l a p r e v i r a c t i v i t yi n t r e a t m e n t-n a i v e p a t i e n t s i n f e c t e dh e p a t i t i sCv i r u s g e n o t y p e4:ar a n d o m i z e dt r i a l[J].JI n f e c tD i s,2013,8(6):1000-1007.[4]S i l v aMO,T r e i t e lM,G r a h a m D J,e t a l.A n t i v i r a l a c t i v i t y o fb oc e p r e v i r m o n o t h e r a p y i n t r e a t m e n t-n aïv e s u b j e c t s w i t hc h r o n i ch e p a t i t i s C g e n o t y p e2/3[J].JH e p a t o l,2013,59(1):31-37.[5] H a y e sC N,C h a y a m a K.E m e r g i n g t r e a t m e n t sf o rc h r o n i c㊃037㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. 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All Rights Reserved.。
达卡他韦
2015年8月，达卡他韦（daclatasvir）这款口服小分子直接抗病毒药，再次成为丙肝治疗领域的焦点.
蒙特利尔，8月20日，加拿大卫生部正式批准施贵宝生产的（daclatasvir）用于治疗慢性丙型肝炎感染。
批准包括用于治疗成人患者的丙型肝炎基因1型和2型的代偿期肝病包括肝硬化和符合条件的代偿期肝病包括肝硬化3型患者的治疗，为加拿大医生治疗这些患者提供新的选择。
作为丙肝DAAs界的宠儿，达卡他韦和另一款DAAs药物索菲布韦（sofosbuvir），被誉为丙肝治疗领域的双星。
这两款药物的联合使用方案，在2015年7月24日，被美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准适用于慢性丙型肝炎治疗，尤其对难治疗基因3型适用。
daclatasvir达卡他韦是第一个已经证明安全性和有效性，治疗基因3型丙型肝炎病毒感染的口服型药物,不需要干扰素和利巴韦林联合。
因为达卡他韦分子结构简单，手性位点较少，分子空间结构具有一定的灵活性，在丙肝病毒NS5A
蛋白氨基酸序列产生变异时，达卡他韦更有可能保持NS5A蛋白抑制剂作用。
在2015年4月的欧洲肝病大会上，达卡他韦联合索菲布韦的治疗方案就已经被EASL认定对特别难治疗的丙肝3型有良好疗效，并推出了权威的丙肝的推荐治疗方案”欧盟组合（daclatasvir+sofosbuvir）“。
老挝卫生部也在2015年5
月份批准了索菲尼（sofosbuvir）+达可汀纳（daclatasvir）在老挝上市。
如今达卡他韦已经被世界众多权威的卫生部们公认为丙肝治疗领域的最安全有效的DAAs药物，达卡他韦联合索菲布韦的治疗方案也将逐步在全球推广，人类战胜丙肝的日子即将到来！。
达卡他韦
达卡他韦Daklinza达卡他韦是第一个药物已显示安全性和疗效治疗基因型3HCV感染无需共同给予干扰素[interferon]或利巴韦林[ribavirin]，FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“今天的批准对有基因型3HCV患者提供一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。
”DAKLINZA达卡他韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir]使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。
剂量⑴60mg 口服每天1次有或无食物与索非布韦联用。
⑵推荐治疗时间：12周。
⑶剂量修饰与强CYP3A抑制剂减低剂量至30 mg每天1次和与中度CYP3A诱导剂增加剂量至90mg每天1次。
CYP3A的强诱导剂，包括苯妥英钠[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，和圣约翰草[St. John’s wort.]。
(4)警告和注意事项布韦和胺碘酮共同给药：在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓，包括DAKLINZA达卡他韦(daclatasvir)，尤其是还接受β受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。
建议胺碘酮与DAKLINZA与索非布韦联用不要共同给药。
建议在无另外治疗选择患者中监视心脏(5.2，6.2，7.3)。
DAKLINZA与索非布韦联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛和疲乏。
(6.1)报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或/medwatch.药物相互作用药物相互作用：DAKLINZA的共同给药可能改变其他药物的浓度和其他药物可能改变daclatasvir的浓度。
对禁忌药物和其他潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整处方资料。
(2.2，4，5.1，7，12.3)适应证和用途DAKLINZA是适用为与索非布韦使用为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型3感染患者的治疗[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)]。
达卡他韦
Daklinza（达卡他韦，百时美施贵宝）一种强效的广泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，被批准与Sovaldi（索非布韦，吉利德科学公司）联合使用。
批准包括代偿性肝病和肝硬化患者丙肝基因型1和2感染的合规通知（NOC）和基因型3感染的条件合规通知（NOC/ c）。
NOC/ c是基于ALLY-3研究的最终临床研究结果公布的。
这个条件使得达卡他韦成为被批准用于丙肝基因型3感染患者治疗的第一个不含干扰素和利巴韦林的全口服治疗方案。
达卡他韦在未患肝硬化的丙肝基因型1和基因型3感染患者中，使用联合索非布韦持续治疗12周的治疗方案，而对肝硬化患者和患有肝硬化的丙肝基因型1和3感染患者，治疗持续至24周。
Daklinza，在百时美施贵宝的丙型肝炎病毒（HCV）治疗组合中是一款核心产品，该药物是一款NS5A 复制复合体抑制剂，其与Sofosbuvir 一起使用，可以添加或不添加利巴韦林。
新申请的适应症用于慢性HCV 合并感染有人类免疫缺陷病毒（HIV-1）的患者、晚期肝硬化（包括代偿失调性肝硬化）患者治疗，及用于肝移植后HCV 复发患者。
「丙型肝炎不是一种一体适用的整体性疾病。
我们对Daklinza-sofosbuvir 方案的重点是集中解决需要新选择的HCV 患者亚群的需求，虽然HCV 治疗领域已取得非凡的进展，」百时美施贵宝专业发展总监、医学博士Manion 称。
「我们期望与FDA 一起朝着最终帮助众多难以治疗HCV 患者的目标而努力。
」Daklinza的补充新药申请包括ALLY-1 和ALLY-2 临床试验的数据Daklinza最初于今年初在美国获得批准，与Sofosbuvir 合并用于慢性丙型肝炎基因型3 感染患者治疗。
此次FDA 受理的补充新药申请包括ALLY-1 和ALLY-2 临床试验的数据。
ALLY-2 对Daklinza 和Sofosbuvir 合并用药，每天用药一次的12 周治疗方案进行了评价。
印度达卡他韦副作用及处理方法
达卡他韦副作用及处理方法
本文由印康源海外医疗整理提供，达卡他韦（原研厂家名称Daklinza）是一种抗病毒药物，主要用于治疗成年患者基因型1和基因型3慢性丙型肝炎，通常结合索非布韦一起使用。
达卡他韦常见的副作用及处理方法：
头痛（14％）
-保持足够的液体摄入
-保持室内灯光昏暗，戴太阳镜，或留在阴暗的房间
-尽量休息
-有时医生会根据患者情况建议服用对乙酰氨基酚（Tylenol®）
疲劳（14％）
-尝试缓和的运动，如步行或有氧运动
-保持足够的液体摄入
-白天小睡一会儿
-减少工作量
-每天吃营养均衡的食物
恶心（8％）
-少食多餐
-避免接触带有气味的食物，太热的食物容易散发味道
-吃健康食物避免油腻，辛辣，酸性或甜食
-试着吃一点生姜类食物，如姜茶
-吃一些饼干或烤面包
-医生可能会开非处方抗酸药或其他药物
腹泻（5％）
-吃纤维含量高的食物如香蕉，苹果酱和白吐司
-避免辛辣或酸性的食物（如柑橘）
-腹泻后应避免乳制品2-3天
-保持足够的液体摄入量（不含咖啡因的液体•）
-医生可能会推荐洛哌丁胺（Imodium®），甲基纤维素（Citrucel）或欧车前（Metamucil）。
Daklinza 药品使用说明书-英文版
-----------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS-----------------------• Bradycardia When Coadministered with Sofosbuvir and Amiodarone: Serious symptomatic bradycardia may occur in patients taking amiodarone with sofosbuvir in combination with another HCV direct-acting agent, including DAKLINZA, particularly in patients also receiving beta blockers or those with underlying cardiac comorbidities and/or advanced liver disease. Coadministration of amiodarone with DAKLINZA in combination with sofosbuvir is not recommended. In patients with no alternative treatment options, cardiac monitoring is recommended. (5.2, 6.2, 7.3) -------------------------------ADVERSE REACTIONS-----------------------------Most common adverse reactions (≥10%) observed with DAKLINZA in combination with sofosbuvir were headache and fatigue. (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bristol-Myers Squibb at 1-800-721-5072 or FDA at 1-800-FDA-1088 or /medwatch. -------------------------------DRUG INTERACTIONS-----------------------------• Drug Interactions: Coadministration of DAKLINZA can alter the concentration of other drugs and other drugs may alter the concentration of daclatasvir. Consult the full prescribing information before use for contraindicated drugs and other potential drug-drug interactions. (2.2, 4, 5.1, 7, 12.3) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDAapproved patient labeling. Revised: 7/2015
盐酸达卡他韦片(商品名：DAKLINZA)2016.02.05
10 11 12
13 14
16 17
8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment 8.7 Hepatic Impairment OVERDOSAGE DESCRIPTION CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 12.4 Microbiology NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility CLINICAL STUDIES 14.1 Description of Clinical Trials 14.2 Clinical Trials in HCV Genotype 3 (ALLY-3) 14.3 Clinical Trials in HCV/HIV Coinfected Subjects (ALLY-2) 14.4 Clinical Trials in Subjects with Child-Pugh A, B, or C Cirrhosis or with HCV Recurrence after Liver Transplantation (ALLY-1) HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING PATIENT COUNSELING INFORMATION
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use DAKLINZA safely and effectively. See full prescribing information for DAKLINZA. DAKLINZA (daclatasvir) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2015 ---------------------------RECENT MAJOR CHANGES-------------------------- Indications and Usage (1) 2/2016 Dosage and Administration, Testing Prior to Initiation of Therapy (2.1) 2/2016 Dosage and Administration, Recommended Dosage (2.2) 2/2016 Contraindications (4) 2/2016 Warnings and Precautions, Risks Associated with Ribavirin Combination Treatment (5.3) 2/2016 ---------------------------INDICATIONS AND USAGE--------------------------- DAKLINZA is a hepatitis C virus (HCV) NS5A inhibitor indicated for use with sofosbuvir, with or without ribavirin, for the treatment of chronic HCV genotype 1 or 3 infection. (1) Limitations of Use: • Sustained virologic response (SVR12) rates are reduced in genotype 3 patients with cirrhosis receiving DAKLINZA in combination with sofosbuvir for 12 weeks. (14) -----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION---------------------- • Testing prior to initiation: HCV genotype 1a with cirrhosis, consider testing for the presence of virus with NS5A resistance-associated polymorphisms. (2.1) • 60 mg taken orally once daily with or without food in combination with sofosbuvir with or without ribavirin. (2.2) • Recommended treatment duration: 12 weeks. (2.2) • Dose modification: Reduce dosage to 30 mg once daily with strong CYP3A inhibitors and increase dosage to 90 mg once daily with moderate CYP3A inducers. (2.3)
他达拉非片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药】 本品不用于妇女。未在妊娠妇女中进行他达拉非的研究。动物研究没有表明本品对妊娠，胚胎/胎 儿发育以及分娩和出生后发育有直接或间接的有害影响。
【儿 童 用 药】 18 岁以下者不得服用本品。
【老 年者 用 药】 健康老年受试者(65 岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得 AUC 比 19-45 岁的健康受试者高 25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。 【药 物 相 互 作 用】 下述的相互作用研究中使用了 10mg 和/或 20mg 他达拉非。由于研究中使用的剂量是 10mg 他达拉 非，因此临床上使用较大剂量时，不能完全排除临床上发生有关的药物相互作用。 其他药物对他达拉非的作用 他达拉非主要通过 CYP3A4 代谢。与单用他达拉非的 AUC 值和 Cmax 相比，CYP3A4 的选择性抑制剂 酮康唑（每天 200mg）可使他达拉非（10mg）的暴露量（AUC）增加 2 倍，Cmax 增加 15%。酮康唑（每 天 400mg）可使他达拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加 4 倍，Cmax 增加 22%。蛋白酶抑制剂利托那韦 （200mg，每天 2 次）是 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 抑制剂，可使他达拉非（20mg）的暴露 量（AUC）增加 2 倍，对 Cmax 没有影响。尽管尚未进行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制剂，
【性 状】 20mg 片为黄色，杏仁状，一面标有“Ｃ20”字样。 【适 应 症】 治疗男性勃起功能障碍。需要性刺激以使本品生效。他达拉非不能用于女性。 【规 格 】 20mg
【用 法 用 量】 口服 用于成年男性 本品的推荐剂量为 10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用 10mg 效果不显 著，可以服用 20mg。可至少在性生活前 30 分钟服用。
达卡他韦药物说明书
一、适应症及用途
是丙型肝炎病毒（HCV）NS5A抑制剂，适用于基因3型感染慢性丙型肝炎感染的治疗。
使用限制：肝硬化患者中持续病毒学应答（SVR）率降低。
二、剂量和给药方法
λ每日一次60mg，结合索非布韦，空腹或与食物一起口服。
λ推荐治疗时间：12周。
λ剂量修正：使用强CYP3A抑制剂时减少剂量为30毫克，每日一次；使用中度CYP3A诱导剂时增加剂量至90毫克，每日一次。
三、剂型和规格
药片：60毫克和30毫克
四、注意事项
在与索非布韦和胺碘酮合用时，会发生心动过缓：服用胺碘酮与索非布韦和另一个HCV直接抗病毒药物（包括：达卡他韦）的患者可能发生严重的症状性心动过缓，特别是在患者同时服用β受试者阻滞剂或患有心脏疾病和/或晚期的肝病
时。
不推荐达卡他韦与胺碘酮和索非布韦同时服用。
对于没有其它治疗方案的患者，建议心脏监测。
五、不良反应
观察到索非布韦联合达卡他韦的最常见不良反应（≥10%）为头痛和疲劳。
六、药物相互作用
药物相互作用：同时服用达卡他韦可以改变其它药的浓度，而其他药物的浓度可以改变达卡他韦的浓度。
在使用禁用药物和其它潜在的药物相互作用之前，参考完整的处方信息。
七、特殊人群用药
对于妊娠、哺乳期妇女、儿童、老年人、肾功能损害者、肝功能损害者用药安全性和有效性请参看完整版说明书。
他达拉非的功能主治说明书
他达拉非的功能主治说明书1. 功能主治简介他达拉非（trade name：Tadalafil）是一种用于治疗男性勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）的药物。
他达拉非属于磷酸酯酶-5抑制剂（Phosphodiesterase-5 inhibitors, PDE5）药物类别，通过提高血液流入阴茎，以帮助男性达到和维持勃起。
2. 功能主治详细说明以下是他达拉非在不同情况下的功能主治：2.1 针对男性勃起功能障碍（ED）的治疗•帮助男性获得和维持勃起：他达拉非通过放松阴茎血管平滑肌，增加血液流入阴茎，从而帮助男性在性刺激下获得和维持勃起。
它可以改善勃起功能障碍的症状，并提高性生活质量。
2.2 高山病的治疗•缓解肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）：他达拉非在治疗高山病时可以通过放松肺血管平滑肌，降低肺动脉的压力，减轻相关症状，如呼吸困难、胸痛和乏力，提高患者的生活质量。
2.3 前列腺增生症的治疗•缓解排尿困难：他达拉非可以通过放松前列腺和膀胱颈部的平滑肌，改善尿流动力学，缓解前列腺增生症引起的排尿困难、尿频、尿急等症状。
3. 使用方法及注意事项•本药按照医师的指示进行使用，一般为口服。
•勃起功能障碍的治疗剂量为每日10mg或需要时20mg。
•高山病的治疗剂量为每日40mg。
•前列腺增生症的治疗剂量为每日5mg。
•用药前请仔细阅读说明书，并按照医师的建议和剂量进行使用。
•必须根据个人情况进行剂量调整，不得自行更改剂量。
•严禁与硝酸酯类药物（如硝酸甘油）同时使用，可能导致严重的血压下降。
•特定病史和药物使用情况下，使用前请咨询医师。
•与其他药物的相互作用需要注意，包括具有降压作用的药物、强效CYP3A4抑制剂等。
4. 不良反应•常见的不良反应包括头痛、胃部不适、面潮红、肌肉酸痛等。
•频繁或长时间的勃起可能发生，需立即就医。
•在罕见情况下，可能发生严重的过敏反应或视力改变，如视力模糊、视网膜出血等，需立即就医。
阿咖片使用说明
阿咖片【用法用量】口服。
1.镇痛和解热，成人每次口服2片，一日3次，儿童减半或遵医嘱。
2.抗风湿，治疗急性风湿热及类风湿关节炎，成人用量每天口服4次，每次3片。
【注意事项】1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。
2.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。
3.年老体弱患者应在医师指导下使用。
4.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。
5.痛风、肝肾功能减退、心功能不全、鼻出血、月经过多以及有溶血性贫血史的患者慎用。
6.儿童用量请咨询医师或药师。
7.如服用过量，或有严重不良反应者请立即就医。
8.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
9.本品性状发生改变时禁止使用。
10.请将本品放在儿童不能接触的地方。
11.儿童必须在成人监护下使用。
12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
【不良反应】1.较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应。
2.较少见或罕见的有（1）胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者。
（2）支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸困难或哮喘。
（3）皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等。
（4）血尿、眩晕和肝脏损害。
【禁忌】1.孕妇、哺乳期妇女禁用。
2.哮喘、鼻息肉综合征、对阿司匹林和其他解热镇痛药过敏者禁用。
3.血友病或血小板减少症、溃疡病活动期患者禁用。
【适应症】用于缓解普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
【药物相互作用】1.本品不宜与抗凝血药（如双香豆素、肝素）及溶栓药（链激酶）同用。
2.抗酸药如碳酸氢钠等可增加本品自尿中的排泄，使血药浓度下降，不宜同用。
3.本品与糖皮质激素（如地塞米松等）同用，可增加胃肠道不良反应。
4.本品可加强口服降糖药及甲氨蝶呤的作用，不应同用。
5.如与其他药物同时使用可能会发生，详情请咨询医师或药师。
卡麦角林片使用说明(英文)
DESCRIPTIONDOSTINEX Tablets contain cabergoline, a dopamine receptor agonist. The chemical name for cabergoline is 1-[(6-allylergolin-8ß-yl)-carbonyl]-1-[3-(dimethylamino) propyl]-3-ethylurea. Its empirical formula is C26H37N5O2, and its molecular weight is 451.62. The structural formula is as follows:Cabergoline is a white powder soluble in ethyl alcohol, chloroform, and N, Ndimethylformamide (DMF); slightly soluble in 0.1N hydrochloric acid; very slightly soluble in n-hexane; and insoluble in water.DOSTINEX Tablets, for oral administration, contain 0.5 mg of cabergoline. Inactive ingredients consist of leucine, USP, and lactose, NF.CLINICAL PHARMACOLOGYMechanism of Action: The secretion of prolactin by the anterior pituitary is mainly under hypothalamic inhibitory control, likely exerted through release of dopamine by tuberoinfundibular neurons. Cabergoline is a long-acting dopamine receptor agonist with a high affinity for D2 receptors. Results of in vitro studies demonstrate that cabergoline exerts a direct inhibitory effect on the secretion of prolactin by rat pituitary lactotrophs. Cabergoline decreased serum prolactin levels in reserpinized rats. Receptor-binding studies indicate that cabergoline has low affinity for dopamine D1, α1- and α2-adrenergic, and 5-HT1- and 5-HT2-serotonin receptors.Clinical Studies: The prolactin-lowering efficacy of DOSTINEX was demonstrated in hyperprolactinemic women in two randomized, double-blind, comparative studies, one with placebo and the other with bromocriptine. In the placebo-controlled study (placebo n=20; cabergoline n=168), DOSTINEX produced a dose-related decrease in serum prolactin levels with prolactin normalized after 4 weeks of treatment in 29%, 76%, 74% and 95% of the patients receiving 0.125, 0.5, 0.75, and 1.0 mg twice weekly respectively. In the 8-week, double-blind period of the comparative trial with bromocriptine (cabergoline n=223; bromocriptine n=236 in the intent-to-treat analysis), prolactin was normalized in 77% of the patients treated with DOSTINEX at 0.5 mg twice weekly compared with 59% of those treated with bromocriptine at 2.5 mg twice daily. Restoration of menses occurred in 77% of the women treated with DOSTINEX, compared with 70% of those treated with bromocriptine. Among patients with galactorrhea, this symptom disappeared in 73% of those treated with DOSTINEX compared with 56% of those treated with bromocriptine.PharmacokineticsAbsorption: Following single oral doses of 0.5 mg to 1.5 mg given to 12 healthy adult volunteers, mean peak plasma levels of 30 to 70 picograms (pg)/mL of cabergoline were observed within 2 to 3 hours. Over the 0.5-to-7 mg dose range, cabergoline plasma levels appeared to be dose-proportional in 12 healthy adult volunteers and nine adult parkinsonian patients. A repeat-dose study in 12 healthy volunteers suggests that steady-state levels following a once-weekly dosing schedule are expected to be twofold to threefold higher than after a single dose. The absolute bioavailability of cabergoline is unknown. A significant fraction of the administered dose undergoes a first-pass effect. The elimination half-life of cabergoline estimated from urinary data of 12 healthy subjects ranged between 63 to 69 hours. The prolonged prolactin-lowering effect of cabergoline may be related to its slow elimination and long half-life.Distribution: In animals, based on total radioactivity, cabergoline (and/or its metabolites) has shown extensive tissue distribution. Radioactivity in the pituitary exceeded that in plasma by >100-fold and was eliminated with a half-life of approximately 60 hours. This finding is consistent with the long-lasting prolactin-lowering effect of the drug. Whole body autoradiography studies in pregnant rats showed no fetal uptake but high levels in the uterine wall. Significant radioactivity (parent plus metabolites) detected in the milk of lactating rats suggests a potential for exposure to nursing infants. The drug is extensively distributed throughout the body. Cabergoline is moderately bound (40% to 42%) to human plasma proteins in a concentration-independent manner. Concomitant dosing of highly protein-bound drugs is unlikely to affect its disposition.Metabolism: In both animals and humans, cabergoline is extensively metabolized, predominately via hydrolysis of the acylurea bond or the urea moiety. Cytochrome P-450 mediated metabolism appears to be minimal. Cabergoline does not cause enzyme induction and/or inhibition in the rat. Hydrolysis of the acylurea or urea moiety abolishes the prolactin-lowering effect of cabergoline, and major metabolites identified thus far do not contribute to the therapeutic effect.Excretion: After oral dosing of radioactive cabergoline to five healthy volunteers, approximately 22% and 60% of the dose was excreted within 20 days in the urine and feces, respectively. Less than 4% of the dose was excreted unchanged in the urine. Nonrenal and renal clearances for cabergoline are about 3.2 L/min and 0.08 L/min, respectively. Urinary excretion in hyperprolactinemic patients was similar.Special PopulationsRenal Insufficiency: The pharmacokinetics of cabergoline were not altered in 12 patients with moderate-to-severe renal insufficiency as assessed by creatinine clearance. Hepatic Insufficiency: In 12 patients with mild-to-moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score ≤10), no effect on mean cabergoline C max or area under the plasma concentration curve (AUC) was observed. However, patients with severe insufficiency (Child-Pugh score >10) show a substantial increase in the mean cabergoline C max and AUC, and thus necessitate caution.Elderly: Effect of age on the pharmacokinetics of cabergoline has not been studied. Food-Drug InteractionIn 12 healthy adult volunteers, food did not alter cabergoline kinetics. PharmacodynamicsDose response with inhibition of plasma prolactin, onset of maximal effect, and duration of effect has been documented following single cabergoline doses to healthy volunteers (0.05 to 1.5 mg) and hyperprolactinemic patients (0.3 to 1 mg). In volunteers, prolactin inhibition was evident at doses >0.2 mg, while doses ≥0.5 mg caused maximal suppression in most subjects. Higher doses produce prolactin suppression in a greater proportion of subjects and with an earlier onset and longer duration of action. In 12 healthy volunteers, 0.5, 1, and 1.5 mg doses resulted in complete prolactin inhibition, with a maximum effect within 3 hours in 92% to 100% of subjects after the 1 and 1.5 mg doses compared with 50% of subjects after the 0.5 mg dose.In hyperprolactinemic patients (N=51), the maximal prolactin decrease after a 0.6 mg single dose of cabergoline was comparable to 2.5 mg bromocriptine; however, the duration of effect was markedly longer (14 days vs. 24 hours). The time to maximal effect was shorter for bromocriptine than cabergoline (6 hours vs. 48 hours).In 72 healthy volunteers, single or multiple doses (up to 2 mg) of cabergoline resulted in selective inhibition of prolactin with no apparent effect on other anterior pituitary hormones (GH, FSH, LH, ACTH, and TSH) or cortisol.INDICATIONS AND USAGEDOSTINEX Tablets are indicated for the treatment of hyperprolactinemic disorders, either idiopathic or due to pituitary adenomas.CONTRAINDICATIONSDOSTINEX Tablets are contraindicated in patients with:• Uncontrolled hypertension or known hypersensitivity to ergot derivatives.• History of cardiac valvular disorders, as suggested by anatomical evidence of valvulopathy of any valve, determined by pre-treatment evaluation includingechocardiographic demonstration of valve leaflet thickening, valve restriction, or mixed valve restriction-stenosis. (See WARNINGS)• History of pulmonary, pericardial, or retroperitoneal fibrotic disorders. (See WARNINGS)WARNINGS1. Pregnancy: Dopamine agonists in general should not be used in patients with pregnancy-induced hypertension, for example, preeclampsia, eclampsia, and post partum hypertension, unless the potential benefit is judged to outweigh the possible risk.2. Fibrotic Complications:a. Cardiac Valvulopathy:All patients should undergo a cardiovascular evaluation, including echocardiogram to assess the potential presence of valvular disease. If valvular disease is detected, the patient should not be treated with DOSTINEX. Postmarketing cases of cardiac valvulopathy have been reported in patients receiving DOSTINEX. These cases have generally occurred during administration of high doses of DOSTINEX (>2mg/day) for the treatment of Parkinson’s disease. Cases of cardiac valvulopathy have also been reported in patients receiving lower doses of Dostinex for the treatment of hyperprolactinemic disorders.Physicians should use the lowest effective dose of DOSTINEX for the treatment of hyperprolactinemic disorders and should periodically reassess the need for continuing therapy with DOSTINEX. Following treatment initiation, clinical and diagnostic monitoring (for example, chest x-ray, CT scan and cardiac echocardiogram) should be conducted to assess the risk of cardiac valvulopathy. The recommended frequency of routine echocardiographic monitoring is every 6 to 12 months or as clinically indicated with the presence of signs and symptoms such as edema, new cardiac murmur, dyspnea, or congestive heart failure.DOSTINEX should be discontinued if an echocardiogram reveals new valvular regurgitation, valvular restriction or valve leaflet thickening.DOSTINEX should be used with caution in patients exposed to other medications associated with valvulopathy.b. Extracardiac Fibrotic Reactions:Postmarketing cases of pleural, pericardial, and retroperitoneal fibrosis have been reported following administration of DOSTINEX. Some reports were in patientspreviously treated with other ergotinic dopamine agonists. DOSTINEX should not be used in patients with a history of cardiac or extracardiac fibrotic disorders.Fibrotic disorders can have an insidious onset and patients should be monitored for manifestations of progressive fibrosis. Therefore, during treatment, attention should be paid to the signs and symptoms of:• Pleuro-pulmonary disease such as dyspnea, shortness of breath, persistent cough or chest pain.• Renal insufficiency or ureteral/abdominal vascular obstruction that may occur with pain in the loin/flank and lower limb edema as well as any possibleabdominal masses or tenderness that may indicate retroperitoneal fibrosis.• Cardiac failure: Cases of valvular and pericardial fibrosis have often manifested as cardiac failure. Therefore, valvular fibrosis (and constrictivepericarditis) should be excluded if such symptoms occur.Clinical and diagnostic monitoring such as erythrocyte sedimentation rate, chest x-ray, serum creatinine measurements, and other investigations should be considered at baseline and as necessary while patients are treated with DOSTINEX.Following diagnosis of pleural effusion or pulmonary fibrosis, the discontinuance of DOSTINEX was reported to result in improvement of signs and symptoms. PRECAUTIONSGeneral: Initial doses higher than 1.0 mg may produce orthostatic hypotension. Care should be exercised when administering DOSTINEX with other medications known to lower blood pressure.Postpartum Lactation Inhibition or Suppression: DOSTINEX is not indicated for the inhibition or suppression of physiologic lactation. Use of bromocriptine, another dopamine agonist for this purpose, has been associated with cases of hypertension, stroke, and seizures.Hepatic Impairment: Since cabergoline is extensively metabolized by the liver, caution should be used, and careful monitoring exercised, when administering DOSTINEX to patients with hepatic impairment.Psychiatric: Pathological gambling, increased libido, and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists including cabergoline. This has been generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation (See Postmarketing Surveillance data).Information for Patients: Patients should be instructed to notify their physician if they suspect they are pregnant, become pregnant, or intend to become pregnant during therapy. A pregnancy test should be done if there is any suspicion of pregnancy and continuation of treatment should be discussed with their physician.Patients should notify their physician if they develop shortness of breath, persistent cough, difficulty with breathing when lying down, or swelling in their extremities.Drug Interactions: DOSTINEX should not be administered concurrently with D2 antagonists, such as phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, or metoclopramide.Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility: Carcinogenicity studies were conducted in mice and rats with cabergoline given by gavage at doses up to 0.98mg/kg/day and 0.32 mg/kg/day, respectively. These doses are 7 times and 4 times the maximum recommended human dose calculated on a body surface area basis using total mg/m2/week in rodents and mg/m2/week for a 50 kg human.There was a slight increase in the incidence of cervical and uterine leiomyomas and uterine leiomyosarcomas in mice. In rats, there was a slight increase in malignant tumors of the cervix and uterus and interstitial cell adenomas. The occurrence of tumors in female rodents may be related to the prolonged suppression of prolactin secretion because prolactin is needed in rodents for the maintenance of the corpus luteum. In the absence of prolactin, the estrogen/progesterone ratio is increased, thereby increasing the risk for uterine tumors. In male rodents, the decrease in serum prolactin levels was associated with an increase in serum luteinizing hormone, which is thought to be a compensatory effect to maintain testicular steroid synthesis. Since these hormonal mechanisms are thought to be species-specific, the relevance of these tumors to humans is not known.The mutagenic potential of cabergoline was evaluated and found to be negative in a battery of in vitro tests. These tests included the bacterial mutation (Ames) test with Salmonella typhimurium, the gene mutation assay with Schizosaccharomyces pombe P1 and V79 Chinese hamster cells, DNA damage and repair in Saccharomyces cerevisiaeD4, and chromosomal aberrations in human lymphocytes. Cabergoline was also negative in the bone marrow micronucleus test in the mouse.In female rats, a daily dose of 0.003 mg/kg for 2 weeks prior to mating and throughout the mating period inhibited conception. This dose represents approximately 1/28 the maximum recommended human dose calculated on a body surface area basis using total mg/m2/week in rats and mg/m2/week for a 50 kg human.Pregnancy: Teratogenic Effects: Category B. Reproduction studies have been performed with cabergoline in mice, rats, and rabbits administered by gavage.(Multiples of the maximum recommended human dose in this section are calculated on a body surface area basis using total mg/m2/week for animals and mg/m2/week for a 50 kg human.)There were maternotoxic effects but no teratogenic effects in mice given cabergoline at doses up to 8 mg/kg/day (approximately 55 times the maximum recommended human dose) during the period of organogenesis.A dose of 0.012 mg/kg/day (approximately 1/7 the maximum recommended human dose) during the period of organogenesis in rats caused an increase in post-implantation embryofetal losses. These losses could be due to the prolactin inhibitory properties of cabergoline in rats. At daily doses of 0.5 mg/kg/day (approximately 19 times the maximum recommended human dose) during the period of organogenesis in the rabbit, cabergoline caused maternotoxicity characterized by a loss of body weight and decreased food consumption. Doses of 4 mg/kg/day (approximately 150 times the maximum recommended human dose) during the period of organogenesis in the rabbit caused an increased occurrence of various malformations. However, in another study in rabbits, no treatment-related malformations or embryofetotoxicity were observed at doses up to 8 mg/kg/day (approximately 300 times the maximum recommended human dose).In rats, doses higher than 0.003 mg/kg/day (approximately 1/28 the maximum recommended human dose) from 6 days before parturition and throughout the lactation period inhibited growth and caused death of offspring due to decreased milk secretion. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.Nursing Mothers: It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from cabergoline, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Use of DOSTINEX for the inhibition or suppression of physiologic lactation is not recommended (see PRECAUTIONS section).The prolactin-lowering action of cabergoline suggests that it will interfere with lactation. Due to this interference with lactation, DOSTINEX should not be given to women postpartum who are breastfeeding or who are planning to breastfeed.Pediatric Use: Safety and effectiveness of DOSTINEX in pediatric patients have not been established.Geriatric Use: Clinical studies of DOSTINEX did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.ADVERSE REACTIONSThe safety of DOSTINEX Tablets has been evaluated in more than 900 patients with hyperprolactinemic disorders. Most adverse events were mild or moderate in severity.In a 4-week, double-blind, placebo-controlled study, treatment consisted of placebo or cabergoline at fixed doses of 0.125, 0.5, 0.75, or 1.0 mg twice weekly. Doses were halved during the first week. Since a possible dose-related effect was observed for nausea only, the four cabergoline treatment groups have been combined. The incidence of the most common adverse events during the placebo-controlled study is presented in the following table.Incidence of Reported Adverse Events During the 4-Week, Double-Blind,Placebo-Controlled TrialAdverse Event*Cabergoline(n=168)0.125 to 1 mg twotimes a weekPlacebo(n=20)Number (percent)GastrointestinalNausea Constipation Abdominal pain Dyspepsia Vomiting 45 (27)16 (10)9 (5)4 (2)4 (2)4 (20)1 (5)Central and Peripheral Nervous SystemHeadache Dizziness Paresthesia Vertigo 43 (26)25 (15)2 (1)2 (1)5 (25)1 (5)Body As a WholeAsthenia Fatigue Hot flashes 15 (9)12 (7)2 (1)2 (10)1 (5)PsychiatricSomnolence Depression Nervousness 9 (5)5 (3)4 (2)1 (5)1 (5)Autonomic Nervous SystemPostural hypotension 6 (4) 0 Reproductive – FemaleBreast pain Dysmenorrhea 2 (1)2 (1)VisionAbnormal vision 2 (1) 0*Reported at ≥1% for cabergolineIn the 8-week, double-blind period of the comparative trial with bromocriptine, DOSTINEX (at a dose of 0.5 mg twice weekly) was discontinued because of an adverse event in 4 of 221 patients (2%) while bromocriptine (at a dose of 2.5 mg two times a day)was discontinued in 14 of 231 patients (6%). The most common reasons for discontinuation from DOSTINEX were headache, nausea and vomiting (3, 2 and 2 patients respectively); the most common reasons for discontinuation from bromocriptine were nausea, vomiting, headache, and dizziness or vertigo (10, 3, 3, and 3 patients respectively). The incidence of the most common adverse events during the double-blind portion of the comparative trial with bromocriptine is presented in the following table. Incidence of Reported Adverse Events During the 8-Week, Double-BlindPeriod of the Comparative Trial With BromocriptineAdverse Event* Cabergoline(n=221)Bromocriptine(n=231)Number (percent)GastrointestinalNausea 63 (29) 100 (43) Constipation 15 (7) 21 (9) Abdominal pain 12 (5) 19 (8) Dyspepsia 11 (5) 16 (7) Vomiting 9 (4) 16 (7) Dry mouth 5 (2) 2 (1) Diarrhea 4 (2) 7 (3) Flatulence 4 (2) 3 (1) Throat irritation 2 (1) 0Toothache 2 (1) 0 Central and Peripheral Nervous SystemHeadache 58 (26) 62 (27) Dizziness 38 (17) 42 (18) Vertigo 9 (4) 10 (4) Paresthesia 5 (2) 6 (3) Body As a WholeAsthenia 13 (6) 15 (6) Fatigue 10 (5) 18 (8) Syncope 3 (1) 3 (1) Influenza-like symptoms 2 (1) 0 Malaise 2 (1) 0 Periorbital edema 2 (1) 2 (1) Peripheral edema 2 (1) 1 PsychiatricDepression 7 (3) 5 (2) Somnolence 5 (2) 5 (2) Anorexia 3 (1) 3 (1) Anxiety 3 (1) 3 (1) Insomnia 3 (1) 2 (1) Impaired concentration 2 (1) 1 Nervousness 2 (1) 5 (2)Adverse Event* Cabergoline(n=221)Bromocriptine(n=231)Number (percent)CardiovascularHot flashes Hypotension Dependent edema Palpitation 6 (3)3 (1)2 (1)2 (1)3 (1)4 (2)15 (2)Reproductive – FemaleBreast pain Dysmenorrhea 5 (2)2 (1)8 (3)1Skin and AppendagesAcne Pruritus 3 (1)2 (1)1MusculoskeletalPain Arthralgia 4 (2)2 (1)6 (3)RespiratoryRhinitis 2 (1) 9 (4) VisionAbnormal vision 2 (1) 2 (1)*Reported at ≥1% for cabergolineOther adverse events that were reported at an incidence of <1.0% in the overall clinical studies follow.Body As a Whole: facial edema, influenza-like symptoms, malaise Cardiovascular System: hypotension, syncope, palpitationsDigestive System: dry mouth, flatulence, diarrhea, anorexiaMetabolic and Nutritional System: weight loss, weight gainNervous System: somnolence, nervousness, paresthesia, insomnia, anxiety Respiratory System: nasal stuffiness, epistaxisSkin and Appendages: acne, pruritusSpecial Senses: abnormal visionUrogenital System: dysmenorrhea, increased libidoThe safety of cabergoline has been evaluated in approximately 1,200 patients with Parkinson’s disease in controlled and uncontrolled studies at dosages of up to 11.5mg/day which greatly exceeds the maximum recommended dosage of cabergoline for hyperprolactinemic disorders. In addition to the adverse events that occurred in the patients with hyperprolactinemic disorders, the most common adverse events in patients with Parkinson’s disease were dyskinesia, hallucinations, confusion, and peripheral edema. Heart failure, pleural effusion, pulmonary fibrosis, and gastric or duodenal ulcer occurred rarely. One case of constrictive pericarditis has been reported.Postmarketing Surveillance data: The following events have been reported in association with DOSTINEX: cardiac valvulopathy and extracardiac fibrotic reactions, (See WARNINGS, Cardiac Valvulopathy and Extracardiac Fibrotic Reactions).Others events have been reported in association with cabergoline: hypersexuality, increased libido, pathological gambling (See PRECAUTIONS, Psychiatric). In addition, cases of alopecia, aggression and psychotic disorder have been reported in patients taking DOSTINEX. Some of these reports have been in patients who have hadprior adverse reactions to dopamine agonist products.OVERDOSAGEOverdosage might be expected to produce nasal congestion, syncope, or hallucinations. Measures to support blood pressure should be taken if necessary.DOSAGE AND ADMINISTRATIONThe recommended dosage of DOSTINEX Tablets for initiation of therapy is 0.25 mgtwice a week. Dosage may be increased by 0.25 mg twice weekly up to a dosage of 1 mg twice a week according to the patient’s serum prolactin level. Before initiating treatment, cardiovascular evaluation should be performed and echocardiography should be considered to assess for valvular disease.Dosage increases should not occur more rapidly than every 4 weeks, so that the physician can assess the patient’s response to each dosage level. If the patient does not respond adequately, and no additional benefit is observed with higher doses, the lowest dose that achieved maximal response should be used and other therapeutic approaches considered. Patients receiving long term treatment with DOSTINEX should undergo periodic assessment of their cardiac status and echocardiography should be considered.After a normal serum prolactin level has been maintained for 6 months, DOSTINEX maybe discontinued, with periodic monitoring of the serum prolactin level to determine whether or when treatment with DOSTINEX should be reinstituted. The durability of efficacy beyond 24 months of therapy with DOSTINEX has not been established.HOW SUPPLIEDDOSTINEX Tablets are white, scored, capsule-shaped tablets containing 0.5 mg cabergoline. Each tablet is scored on one side and has the letter P and the letter U oneither side of the breakline. The other side of the tablet is engraved with the number 700. DOSTINEX is available as follows:0013-7001-12 tablets NDCBottlesof8STORAGEStore at controlled room temperature 20°to 25°C (68°to 77°F) [see USP]. Rx onlyLAB-0030-9.1Revised July 2011。
Daklinza(达卡他韦[daclatasvir])片使用说明书2016年第四版
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Daklinza(达卡他韦[daclatasvir])片使用说明书2016年第四版批准日期：2015年7月24日；公司：Bristol-Myers Squibb CompanyDaklinza是第一个药物已显示安全性和疗效治疗基因型3 HCV感染无需共同给予干扰素[interferon]或利巴韦林[ribavirin]，FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“今天的批准对有基因型3 HCV患者提供一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。
”优先审评/pi/pi_daklinza.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用DAKLINZA所需所有资料。
请参阅DAKLINZA完整处方资料。
DAKLINZA™(达卡他韦[daclatasvir])片，为口服使用美国初次批准：2015最近重大改变；说明书红色字体为修改部分适应证和用途(1) 2/2016剂量和给药方法，治疗开始前测试(2.1) 2/2016剂量和给药方法，推荐剂量(2.2) 2/2016禁忌证(4) 2/2016警告和注意事项，伴随利巴韦林联用治疗风险(5.3) 2/2016适应证和用途DAKLINZA是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir]，有或无利巴韦林，为慢性HCV基因型1或3感染的治疗。
(1)使用的限制:⑴在基因型3在肝硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周持续病毒学反应(SVR12)率减低。
(14)剂量和给药方法⑴开始前测试：HCV基因型1a有硬化，考虑测试病毒有NS5A耐药性-关联多态性的存在。
(2.1)⑵60 mg 口服每天1次有或无食物与索非布韦有或无利巴韦林联用。
(2.2)⑶推荐治疗时间：12周。
(2.2)⑷剂量修饰：与强CYP3A抑制剂减低剂量至30 mg每天1次和与中度CYP3A诱导剂增加剂量至90 mg每天1次。
(2.3)剂型和规格片：60 mg和30 mg(3)禁忌证CYP3A的强诱导剂，包括苯妥英钠[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，和圣约翰草[St. John’s wort.]。
他达那非片剂说明书
他达那非片剂说明书-Eli Lilly and Company Limited 【药品名称】他达拉非片【英文名】Tadalafil Tablet【汉语拼音】Tadalafei Pian【商品名】希爱力【主要成分】他达拉非【结构式及分子式、分子量】分子式：C22H19N3O4分子量：389.41【性状】10mg片为淡黄色，杏仁状，一面标有“Ｃ10”字样。
【药理毒理】药物治疗组：药物用于勃起功能障碍（ATC编码G04BE）。
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。
当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。
这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。
如无性刺激，他达拉非不发生作用。
体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。
PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。
他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。
他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10,000倍以上。
他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10,000倍以上。
对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。
此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。
他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10,000倍以上。
1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时间。
与安慰剂相比,本品被证实在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善。
与安慰剂比较，健康受试者服用他达拉非后卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg)均无显著差别，心率无显著变化。
玛巴洛沙韦片说明书
核准日期：修改日期：玛巴洛沙韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：玛巴洛沙韦片商品名称：速福达® Xofluza®英文名称：Baloxavir Marboxil Tablets汉语拼音：Mabaluoshawei Pian【成份】本品主要成份是玛巴洛沙韦。
化学名称：[[(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-6,8-二氧-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧代]甲基碳酸甲酯化学结构式：分子式：C27H23F2N3O7S分子量：571.55【性状】本品为白色至浅黄色的椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色。
玛巴洛沙韦片20mg：一面凹刻有 “772”字样，另一面凹刻有“20”字样。
玛巴洛沙韦片40mg：一面凹刻有“BXM40”字样。
【适应症】本品适用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。
【规格】（1） 20mg；（2）40mg【用法用量】在症状出现后48小时内单次服用本品，可与或不与食物同服（参见【药代动力学】）。
应避免本品与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。
本品适用于成人和青少年（≥12岁），基于体重的给药方案如表1所示：表1 基于体重的给药方案剂量调整：不建议降低本品的剂量。
肾功能损害尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。
在肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。
尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。
肝功能损害无需调整轻度（Child-Pugh A级）至中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者的用药剂量（参见【药代动力学】）。
抗丙型肝炎病毒药--盐酸达克拉韦(daclatasvir hydrochloride)
抗丙型肝炎病毒药--盐酸达克拉韦(daclatasvirhydrochloride)陈本川【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(35)2【摘要】daclatasvir hydrochloride(暂译名盐酸达克拉韦),中文异名为二盐酸达卡拉韦和盐酸达拉他韦,由美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制,美国食品药品管理局(FDA)于2015年7月24日加速批准其片剂上市,商品名为Daklinza,指定与索非布韦联用,用于治疗丙型肝炎病毒基因3型慢性感染者。
该文对盐酸达克拉韦非临床药理毒理学、临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
【总页数】5页(P215-218)【关键词】达克拉韦;盐酸;肝炎;丙型;抗病毒【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益科技有限公司【正文语种】中文【中图分类】R978【相关文献】1.在初治和经治丙型肝炎病毒基因1b型慢性感染的代偿期肝硬化亚洲成年患者中评价奥比帕利和达塞布韦联合利巴韦林治疗的有效性和安全性 [J], 魏来;张明香;张跃新;唐红;赵伟;蔺淑梅;贾战生;牛俊奇;高志良;袁宏;林明华;王贵强;周新民;Luo Yan;Linda Fredrick;Niloufar Mobashery;Wang Ye;贾继东;Sarah Kopecky-Bromberg;成军;谢青;汪茂荣;许敏;段钟平;侯金林2.索磷布韦联合达拉他韦治疗陕西延安地区慢性丙型肝炎病毒感染者的有效性及安全性 [J], Gao Xiaohong;Jing Peng3.抗高血压药盐酸莫索尼啶(Moxonidine Hydrochloride) [J], 赵云珍4.抗组胺药盐酸左卡巴斯丁(Levocabastine Hydrochloride) [J], 朱建英5.抗高血压药盐酸伊米普利(Imidapril Hydrochloride) [J], 常晓时因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
塔西匹林片说明书
对于体重不足 21 公斤的儿童，市场上还有其他特殊剂型的 • 排尿停止或产尿量减少（无尿症）。
Tachipirina。请咨询医生或药剂师意见。
极罕见病例报告了严重的皮肤反应。
如果您/您的孩子有严重的肝损伤（肝功能严重减退）
如果医生诊断出您或您的孩子有严重的肝损伤，则两次给药之 报告不良反应
间必须至少间隔 8 个小时。
症状
是指标示月份的最后一天。
如果意外摄入极高剂量的扑热息痛，您/您的孩子可能在服药后 在原包装中可保存半片药剂 24 小时。
的前 12-48 小时会出现以下症状：
本药品不需要特殊的储存条件。
- 厌食（食欲不振或食欲减少）、恶心呕吐，随后一般状况明显
恶化
请勿混入废水或生活垃圾丢弃任何药物。询问药剂师如何丢弃
重选择最合适的剂量。我们提供各年龄阶段（作为体重近似值） 4. 可能发生的不良反应
所对应的剂量供您参考。
和所有的药物一样，此药物也会引起不良反应，尽管不是每个
这种片剂可分成两等份。
人都会有不良反应。
最高日剂量
体重
年龄
剂量 一日几次？ （24 小时
内）
21-25 约 6.5 岁 - 8 岁 每次 ½ 必要时在 4 小时后 3 片
本产品。
间内的肝肾功能和血液成分。在服用本药品之前，请告知您的医
- 请保留此说明书。方便再次阅读。
生，打算服用本药品的患者是否患有肝肾疾病。
- 更多信息或建议，详请咨询药剂师。
- 如果出现任何不良反应，请咨询医生或药剂师。该部分包括本 儿童和青少年
说明书中未列出的任何可能发生的不良反应。参见第 4 部分。 儿童和青少年可服用 Tachipirina（参加第 3 部分“Tachipirina
多替拉韦钠片-详细说明书与重点
多替拉韦钠片【成分】多替拉韦钠。
辅料：D-甘露醇，微晶纤维素，聚同羧甲淀粉钠，硬指富马酸钠等。
【性状】本品为黄色双面凸起的圆形片，一面刻有“SV572”，另一面刻有“50”字样。
【适应症】本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满12 岁的儿童患者。
【规格】50 mg(以多替拉韦计)【用法用量】本品应该由具有治疗HIV 感染经验的医生进行处方。
成人:感染HIV-1 且未被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者,本品的推荐剂量为50 mg，口服，每日一次。
当与某些药物（例如依非韦伦、奈韦拉平替拉那韦/利托那韦或利福平）联用时，本品应按每日两次给药（见【药物相互作用】）。
感染HIV-1 且被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者：本品的推荐剂量为50 mg，每日两次。
应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法（见【药理毒理】一药效学）。
在该人群中，应避免本品与某些药物（例如依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联合用药（见【注意事项】、【药物相互作用】）。
漏服药物：如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在4 小时之后。
如果下一次服药时间在4 小时内，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。
12 岁和12 岁以上的青少年:：对整合酶类药物不耐药的青少年HIV-1 患者中（12 至17 岁，体重不低于40 kg），本品的推荐剂量为50 mg，每日一次。
老年人:65 岁及65 岁以上的患者中本品的用药数据有限。
尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见【药代动力学】）。
肾损害：轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl＜30 mL/分，没有接受透析)肾损害的患者不需要调整剂量。
尚无关于接受透析受试者的数据，但预计在此人群中药代动力学无差异（见【药代动力学】）肝损害:在轻度或中度肝损害（Child-PughA 或B 级）的患者中不需要调整剂量.尚无关于重度肝损害患者（Child-PughC 级）的数据;因此在这些患者中必须慎用本品（见【药代动力学)。
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Daklinza(达卡他韦[daclatasvir])片使用说明书2016年第四版批准日期：2015年7月24日；公司：Bristol-Myers Squibb CompanyDaklinza是第一个药物已显示安全性和疗效治疗基因型3 HCV感染无需共同给予干扰素[interferon]或利巴韦林[ribavirin]，FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“今天的批准对有基因型3 HCV患者提供一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。
”优先审评/pi/pi_daklinza.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用DAKLINZA所需所有资料。
请参阅DAKLINZA完整处方资料。
DAKLINZA™(达卡他韦[daclatasvir])片，为口服使用美国初次批准：2015最近重大改变；说明书红色字体为修改部分适应证和用途(1) 2/2016剂量和给药方法，治疗开始前测试(2.1) 2/2016剂量和给药方法，推荐剂量(2.2) 2/2016禁忌证(4) 2/2016警告和注意事项，伴随利巴韦林联用治疗风险(5.3) 2/2016适应证和用途DAKLINZA是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir]，有或无利巴韦林，为慢性HCV基因型1或3感染的治疗。
(1)使用的限制:⑴在基因型3在肝硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周持续病毒学反应(SVR12)率减低。
(14)剂量和给药方法⑴开始前测试：HCV基因型1a有硬化，考虑测试病毒有NS5A耐药性-关联多态性的存在。
(2.1)⑵60 mg 口服每天1次有或无食物与索非布韦有或无利巴韦林联用。
(2.2)⑶推荐治疗时间：12周。
(2.2)⑷剂量修饰：与强CYP3A抑制剂减低剂量至30 mg每天1次和与中度CYP3A诱导剂增加剂量至90 mg每天1次。
(2.3)剂型和规格片：60 mg和30 mg(3)禁忌证CYP3A的强诱导剂，包括苯妥英钠[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，和圣约翰草[St. John’s wort.]。
(4)警告和注意事项心动过缓当与索非布韦和胺碘酮共同给药：在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓，包括DAKLINZA(daclatasvir)，尤其是还接受β受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。
建议胺碘酮与DAKLINZA 与索非布韦联用不要共同给药。
建议在无另外治疗选择患者中监视心脏(5.2，6.2，7.3)。
不良反应DAKLINZA与索非布韦联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛和疲乏。
(6.1)用DAKLINZA与索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛，贫血，疲乏，和恶心。
(6.1)报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或/medwatch.药物相互作用药物相互作用：DAKLINZA的共同给药可能改变其他药物的浓度和其他药物可能改变达卡他韦的浓度。
对禁忌药物和其他潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整处方资料。
(2.2，4，5.1，7，12.3)完整处方资料1 适应证和用途DAKLINZA是适用为与索非布韦[sofosbuvir]，有或无利巴韦林，为有慢性丙型肝炎病毒基因型1或3感染患者的治疗[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)]。
使用的限制：●在HCV基因型3-感染有硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周，持续病毒学反应(SVR)率减低。
[见临床研究(14)].2 剂量和给药方法2.1 治疗开始前测试在HCV基因型1a-感染的有硬化患者NS5A耐药性测试：在有硬化被感染的有HCV基因型1a患者用DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林开始治疗前考虑筛选对NS5A多态性在氨基酸位置M28，Q30，L31,和Y93的存在[见微生物学(12.4)，表11]。
2.1 推荐剂量DAKLINZA的推荐剂量是60 mg，口服，每天1次与索非布韦联用共12周。
DAKLINZA 可有或无食物服用。
表1 提供根据HCV基因型和患者群推荐的含DAKLINZA治疗方案和时间。
尚未确定对HCV基因型3有硬化或对HCV基因型1患者有Child-Pugh C硬化患者DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林的最优时间[见临床研究(14.2，14.4)]。
对有HCV/HIV-1共感染患者，遵循表1中剂量推荐[见临床研究(14)]。
对同时HIV-1抗病毒药物剂量推荐参考药物相互作用(7)。
对索非布韦特异性剂量推荐，参考处方资料。
对HCV基因型1或3患者有Child-Pugh B 或C硬化或移植后患者，利巴韦林的开始剂量为600 mg每天1次，如耐受增加至1000 mg 每天。
利巴韦林开始剂量和用-治疗剂量可能减低对基于血红蛋白和肌酐清除率。
对HCV基因型3有代偿的硬化患者(Child-Pugh A)，利巴韦林的推荐给药是根据体重(与食物口服给予分次剂量对体重低于75 kg为1000 mg和对体重至少75 kg为1 200 mg)。
2.3 由于药物相互作用剂量修饰对与DAKLINZA共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。
建议对不良反应不减低DAKLINZA剂量。
2.4 治疗的终止一例接受DAKLINZA与索非布韦患者如永久地终止索非布韦，然后DAKLINZA也应被终止。
3 剂型和规格●片：60 mg达卡他韦(等于66 mg达卡他韦二盐酸盐)，浅绿色，双凸，五边形，和一侧凹陷有“BMS”和另一侧“215”。
●片：30 mg达卡他韦(等于33 mg达卡他韦二盐酸盐)，绿色，双凸，五边形，和一侧凹陷有“BMS”和另一侧“213”。
4 禁忌证●当DAKLINZA与其他药物组合使用时，应用于那些药物的禁忌证被应用至组合方案。
对禁忌证清单参考相应的处方资料。
●DAKLINZA是禁忌与强烈地诱导CYP3A药物联用和，从而，可能导致DAKLINZA的较低暴露和丧失疗效。
禁忌药物包括，但不限于在表1中列举[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。
5 警告和注意事项5.1由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险DAKLINZA和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]：●丧失DAKLINZA的治疗效应和发生耐药性可能，●同时药物或DAKLINZA的剂量调整，●来自同时药物或DAKLINZA更大暴露临床上显著不良反应可能性。
见表1由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与DAKLINZA药物[见禁忌证(4)]。
见表3对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用[见药物相互作用(7)]。
DAKLINZA治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，DAKLINZA治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。
5.2 当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个HCV直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。
一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。
心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。
还服用β受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。
HCV治疗的终止后心动过缓一般解决。
不知道这个心动过缓效应的机制。
建议胺碘酮不与DAKLINZA与索非布韦联用的共同给药。
对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与DAKLINZA和索非布韦共同给药：●与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。
●建议共同给药的头48小时监视患者情况，其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。
正在服用索非布韦与DAKLINZA联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。
由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与DAKLINZA联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。
发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。
症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题[见不良反应(6.2)和药物相互作用，(7.3)表7]。
5.3 伴随利巴韦林组合治疗风险如DAKLINZA和索非布韦与利巴韦林给药，对利巴韦林警告和注意事项，尤其是避免妊娠警告，应用至这个组合方案。
对利巴韦林警告和注意事项的完整清单参考利巴韦林处方资料。
6 不良反应如DAKLINZA和索非布韦是与利巴韦林给药，有关伴利巴韦林不良反应，参考对利巴韦林处方资料。
在说明书其它处描述以下严重不良反应：●当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.2)]。
6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床试验中约2400例受试者有慢性HCV感染曽被用推荐剂量的DAKLINZA与其他抗-HCV药物联用治疗。
679例受试者曽接受DAKLINZA和基于索非布韦方案。
报告来自三项DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林临床试验安全性经验。
DAKLINZA和索非布韦在ALLY-3试验中，152例未治疗过和经历治疗受试者有HCV基因型3感染用DAKLINZA 60 mg每天1次与索非布韦联用共12周治疗。
最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛和疲乏。
所有不良反应严重程度是轻至中度。
无受试者因不良事件终止治疗。
在ALLY-2试验中，153例未治疗过和经历治疗受试者有HCV/HIV-1共感染被用DAKLINZA 60 mg每天1次治疗(对同时使用抗逆转录病毒药剂量调整)与索非布韦联用共12周。
最常见不良反应(频数10%或更大)是疲乏。
不良反应的严重程度多数是轻至中度。
无受试者因不良事件终止治疗。
被认为至少可能与治疗相关和在表4中展示在ALLY-3或ALLY-2发生频数5%或更大不良反应。
DAKLINZA，索非布韦，和利巴韦林在ALLY-1试验中，113例有慢性HCV感染受试者，包括60例受试者有Child-Pugh A，B，或C硬化和53例肝移植后HCV复发的受试者用DAKLINZA 60 mg每天1次与索非布韦和利巴韦林组合治疗共12周。
113例受试者中最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛，贫血，疲乏，和恶心。