Wnt信号通路在自身免疫性疾病中的作用研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2021.02.025
Wnt 信号通路在自身免疫性疾病中的作用研究进展①
陈　爽　张晓敏　(天津医科大学眼科医院,天津300384)
中图分类号　R⁃1 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2021)02⁃0254⁃05
①本文为国家自然科学基金项目(81671642)㊂
作者简介:陈　爽,女,在读硕士,主要从事自身免疫性葡萄膜炎的
发病机制和防治方面的研究,E⁃mail:cs1356824572@
㊂
通信作者及指导教师:张晓敏,女,博士,教授,博士生导师,主要从
事眼免疫性疾病发病机制和新型治疗方法的研究,E⁃mail:xzhang08@㊂
[摘　要]　Wnt 信号通路可调控多个重要生理病理过程,包括细胞增殖㊁组织再生㊁胚胎发育等㊂研究表明,Wnt 信号通路的异常表达在多发性硬化㊁类风湿关节炎㊁炎症性肠病等自身免疫性疾病(AID)的发生㊁发展中发挥重要作用㊂本文就Wnt 信号通路在AID 中发挥的作用进行综述㊂
[关键词]　Wnt 信号通路;自身免疫性疾病;多发性硬化;类风湿关节炎;炎症性肠病
Research progress on role of Wnt signaling pathway in autoimmune diseases
CHEN Shuang ,ZHANG Xiao⁃Min .Tianjin Medical University Eye Hospital ,Tianjin 300384,China
[Abstract ]　
Wnt signaling pathway can regulate many important physiological and pathological processes,including cell
proliferation,tissue regeneration,embryonic development and so on.Studies have shown that the abnormal expression of Wnt signaling pathway plays an important role in the occurrence and development of autoimmune diseases (AID)such as multiple sclerosis,
rheumatoid arthritis,inflammatory bowel disease.This article reviews the role of Wnt signaling pathway in AID.
[Key words ]　Wnt signaling pathway;Autoimmune disease;Multiple sclerosis;Rheumatoid arthritis;Inflammatory bowel disease 自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是一类免疫应答紊乱致使免疫系统对自身抗原攻击所产生的疾病㊂已知的AID 有80多种,其分类广泛,患病率为7.6%~9.4%,但其发病机制尚不明确[1]㊂AID 的治疗多选用激素和免疫抑制剂,长期使用会对机体产生较大的副作用;新型生物制剂具有更强的靶向性,但其长期疗效和安全性还需进一步研究[2]㊂通过研究AID 的免疫学和分子生物学
机制,可采用基因治疗的方式调节炎症因子的水平以及淋巴细胞浸润的部位,提高临床疗效[3]㊂Wnt 信号通路在淋巴细胞的发育㊁分化及功能
维持中发挥重要作用,Wnt 信号传导可调控Th17细胞的分化㊁细胞毒性T 细胞的活化㊁DC 的免疫耐受性㊁CD8+记忆性T 细胞的形成㊁调节性T 细胞的数量和功能[4⁃7]㊂多项研究表明,Wnt 信号通路在多种AID 中异常表达,在动物模型中,改变Wnt 信号的激活状态可有效改善AID 病情[8⁃11]㊂
1　Wnt 信号通路的组成结构
Wnt 信号通路是一条高度保守的信号转导通
路,最早发现于36年前,研究小鼠病毒性乳腺肿瘤时发现了原癌基因int1,后来证实其与果蝇无翅基因(Wingless)同源[12]㊂于是将二者合并命名为Wnt,目前在哺乳动物中发现了19种Wnt 配体㊂除Wnt 配体外,Wnt 信号通路的主要组成成分还包括跨膜受体㊁抑制剂和靶基因㊂
Wnt 信号通路分为Wnt /β⁃catenin 信号通路㊁Wnt /Planar Cell Polarity (PCP )信号通路和Wnt /Calcium(Ca 2+)信号通路;其中,Wnt /β⁃catenin 信号通路被称为Wnt 经典通路,而后两者被称为非经典
Wnt 通路㊂
2　Wnt 信号通路的调控机制
2.1　经典Wnt 信号通路　Wnt /β⁃catenin 信号通路的标志是β⁃catenin 向核内聚集转移㊁在核内激活目的基因㊂轴蛋白Axin㊁腺瘤样结肠息肉易感基因APC㊁酪氨酸蛋白激酶CK1㊁糖原合成酶激酶GSK3
共同组成Axin 复合体,调节细胞质中β⁃catenin 的稳定性,在Wnt /β⁃catenin 信号输出中起关键作用[13⁃14]㊂在缺乏特异性Wnt 配体时,细胞膜内的β⁃
catenin 结合在Axin 复合体上,CK1和GSK3依次磷酸化β⁃catenin 的氨基端,使β⁃catenin 被E3泛素连㊃452㊃中国免疫学杂志2021年第37卷
接酶亚基β⁃Trcp识别,随后β⁃catenin被泛素化并降解[13⁃14]㊂当Wnt配体与跨膜蛋白Frizzled(Fzd)受体和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP6结合,形成类似于Wnt⁃Fz⁃LRP6的复合体时,Wnt/β⁃catenin信号通路被激活;同时招募支架蛋白Dishevelled(Dvl),导致LRP6磷酸化并活化,Axin复合体与磷酸化的LRP6结合;同时Axin复合体介导的β⁃catenin磷酸化被抑制,β⁃catenin稳定聚集并转移进入细胞核,同TCF/LEF结合形成复合体,激活Wnt下游靶基因转录表达[13⁃14]㊂
2.2　非经典Wnt信号通路　Wnt/Ca2+信号通路是通过磷脂酶介导的,导致细胞内游离钙离子瞬时增加,进而激活蛋白激酶PKC和钙调蛋白介导的蛋白激酶CaMKⅡ,促进活化T细胞核因子NFAT的转录过程㊁阻断β⁃catenin信号通路或参与细胞黏附等[15]㊂Wnt配体与Fzd受体结合,和共受体Ror1/2相互作用,膜结合酶PLC使膜结合型磷脂酰肌醇二膦酸脂产生肌醇三磷酸IP3和二酰基甘油DAG,而Dvl㊁Axin和GSK组成Dvl⁃Axin⁃GSK三联复合体,介导共受体Ror的磷酸化㊂IP3引起内质网释放Ca2+,随后Cn和CaMKⅡ被激活,进而分别激活NFAT和NFκB;DAG被内质网释放的Ca2+激活,随后激活PKC,进而激活NFκB和CREB;NFAT㊁NFκB和CREB转移入核并转录下游基因[15]㊂
Wnt/PCP信号通路的核心分子包括Fzd㊁Van Gogh(Vang)㊁Dvl㊁Prickle和Diego,在细胞内形成Fzd⁃Dvl⁃Diego⁃stan复合体和Vang⁃Prickle复合体,其中Diego连接Dvl正向调节Wnt/PCP信号通路,而Prickle通过阻断两者的连接负向调节Wnt/PCP信号[16⁃17]㊂Wnt/PCP信号通路导致GTP酶RhoA和Rac1的激活,从而激活氨基末端激酶JNK和Rho相关的蛋白激酶ROCK,并导致细胞骨架的重塑㊁细胞黏附和运动的改变[16⁃17]㊂
3　Wnt信号通路与AID
Wnt信号通路在淋巴细胞的增殖分化,以及功能维持中发挥重要作用㊂Wnt信号通路调节胸腺和外周淋巴组织中T细胞的发育和分化过程,在T细胞分化的任何阶段,该途径的功能障碍可导致严重的自身免疫,包括实验性自身免疫性脑脊髓炎或免疫缺陷[18]㊂Wnt信号可以调控DC引起强大的调节性T细胞反应,Wnt信号通路代表抗原提呈细胞抑制过度炎症的分子开关,从而保护宿主免受免疫介导的病理损伤[19]㊂在多种AID中,Wnt信号存在异常表达㊂3.1　Wnt信号通路与多发性硬化(multiple scler⁃osis,MS)　MS是一种中枢神经系统(central nervous system,CNS)脱髓鞘疾病,其特征在于髓鞘丢失和神经元变性㊂实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的小鼠已被广泛用于模拟MS相关的神经系统并发症,包括CNS脱髓鞘㊁神经炎症和运动损伤㊂SCHNEIDER等[20]检测了EAE小鼠脊髓中Wnt信号蛋白的表达,发现Wnt信号通路在脊髓中显著上调,且Wnt信号通路的异常激活有助于EAE相关慢性疼痛的进展㊂随后,LENGFELD等[21]发现在人MS和小鼠EAE模型的CNS内皮细胞中,经典Wnt 信号通路上调㊂通过Wnt信号转导报告小鼠Axin2 (LacZ),SCHNEIDER等[20]还发现Wnt信号传导的增强可能支持神经源过程以应对免疫介导的神经炎症时的神经元缺陷㊂最近有一项研究证明,中枢神经系统脱髓鞘后,脱髓鞘白质内的离散生态位中形成的独特微环境决定了少突胶质前体细胞OPCs分化为再生髓鞘少突胶质细胞OLs还是再生髓鞘雪旺细胞SCs[22]㊂通过转录组图谱比较,这一生态位富含骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)和Wnt信号通路的分泌配体,这些配体由激活的OPCs和内皮细胞产生;而非血管区的反应性星形胶质细胞表达BMP/Wnt的双重拮抗剂Sostdc1[22]㊂血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的破坏是MS的一个明确而早期的特征,它直接损害CNS,促进免疫细胞浸润,并影响临床疗效㊂在EAE/MS中,CNS血管中活化的Wnt/β⁃catenin信号恢复了部分BBB的功能,限制了免疫细胞向中枢神经系统的浸润[21]㊂全基因组关联研究显示,单核苷酸多态性rs1335532的微小变异与MS的低风险相关,保护性的rs1335532等位基因为Wnt信号通路的靶基因ASCL2转录因子创造了功能结合位点;在保护性的rs1335532等位基因存在的情况下,Wnt信号通路的激活导致CD58启动子活性增加,CD58结合CD2受体刺激调节性T细胞,发挥对MS的保护作用[23]㊂Wnt信号通路在MS中显著上调,发挥保护作用㊂
3.2　Wnt信号通路与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)　RA是一种病因不明的对称性多关节AID,目前认为是由类风湿因子和抗瓜氨酸肽抗体ACPA2种已知抗体引起的,其特征是滑膜炎症和增殖㊁伴有软骨侵蚀和骨丢失,临床表现为持续的滑膜炎症㊁关节炎症和关节破坏[24⁃25]㊂成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast⁃like synoviocytes,FLS)在RA
㊃552㊃
陈　爽等　Wnt信号通路在自身免疫性疾病中的作用研究进展　第2期
的发病机制中发挥重要作用,而β⁃catenin信号通路有助于RA中FLS的稳定活化㊂Wnt拮抗剂
Dickkopf⁃1(DKK⁃1)是FLS在炎症中分泌的,该蛋白被认为是RA成骨细胞⁃破骨细胞轴失衡的主要调节因子[26]㊂通过荟萃分析评估发现,RA患者血清DKK⁃1水平较健康对照组升高,表明DKK⁃1在RA 的发病机制和治疗中具有重要作用[27]㊂肿瘤坏死因子生物抑制剂的治疗会迅速降低RA患者血清中DKK⁃1水平,减少骨吸收㊁增加骨形成[28]㊂Wnt信号通路拮抗剂的过度分泌导致成骨细胞的分化和功能受损,破坏骨侵蚀的修复能力㊂另一项研究通过Wnt5a敲除小鼠检测内源性Wnt5a对于关节的影响,结果显示Wnt5a敲除小鼠对关节炎发展具有抗性㊁Wnt5a通过促进炎症和破骨细胞融合来调节关节炎的发展[9]㊂胶原溶解基质金属蛋白酶MMP1和MMP13对软骨胶原的不可逆破坏是与关节炎等组织破坏相关的病理过程中的一个关键因素,而炎症诱导的活化蛋白⁃1(activator protein⁃1,AP⁃1)转录因子是MMP1和MMP13基因的重要调节因子㊂MACDONALD等[29]已经证明CFOs与近端MMP1启动子内的AP⁃1顺式元件结合,CFOs对MMP1的表达有显著的促进作用,而沉默Wnt相关的富含半胱氨酸的核蛋白CSRNP1导致MMP1的大量抑制; DNA结合分析表明,CSRNP1选择性地促进人软骨细胞MMP1地表达,减弱炎症组织损伤㊂
3.3　Wnt信号通路与炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)　IBD是一种胃肠道衰弱疾病,主要包括克罗恩病(crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)[30]㊂IBD的病因尚不明确,以腹痛㊁腹泻㊁肠梗阻㊁肠穿孔等为主要临床表现,以肠黏膜慢性反复发炎㊁引起血性腹泻和严重腹痛等为主要特征,反复的组织损伤和修复最终导致黏膜功能的丧失,并可能引发结肠炎相关癌症[31]㊂CD的特点是Paneth细胞产生的抗菌α⁃防御素的特异性减少和黏膜黏附菌的存在,UC的特点是结肠黏液层缺陷和杯状细胞数量减少[32⁃33]㊂小鼠中Dkk⁃1的全身性表达导致Wnt靶基因的表达迅速被抑制,小肠和结肠的增殖受到抑制,说明Wnt是成人小肠和结肠的重要生长因子[34]㊂在小鼠Tcf⁃4基因敲除模型中,Tcf⁃4在杂合子小鼠中表达的降低足以引起Paneth细胞α⁃防御素水平和细菌杀伤活性的显著降低,导致CD的产生[32]㊂炎症性肠病相关大肠癌的全基因组测序分析显示,在IBD患者的肿瘤中,SOX9和EP300的突变频率更高或更独特;还揭示了GTP酶RhoA和Rac1成分的重复突变,表明Wnt信号通路在IBD大肠肿瘤的发生中发挥了作用[35]㊂WISP1是分泌的基质细胞蛋白,在IBD中增加并且有助于肠道中的促炎性级联反应,可以调节Wnt/β⁃catenin途径[36]㊂WiF⁃1是Wnt信号通路的一种抑制蛋白,在CD和UC的活检组织中,WiF⁃1的表达明显增强[37]㊂IBD小鼠中miRNA31表达量增加,调节Wnt和Hippo信号通路促进上皮再生,免疫反应减弱,减轻炎症程度[38]㊂调节性T细胞中β⁃catenin的稳定表达提高了调节性T细胞的存活率,并诱导了非调节性T细胞无应答[39]㊂在IBD模型小鼠中,阻断DC中β⁃catenin的表达增强了炎症反应和疾病,β⁃catenin使DC处于耐受状态,限制了炎症反应[40]㊂
3.4　Wnt信号通路与其他AID　系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus,SLE)是一种病因不明的慢性AID,其特征是多种免疫异常,包括丧失对自身抗原的免疫耐受㊁异常淋巴细胞活化和自身抗体产生;miRNA分析发现潜在靶基因主要富集于发育过程,且参与调控Wnt信号通路[41]㊂白癜风是最常见的人类色素性疾病,其特征在于成熟的表皮黑色素细胞的进行性自身免疫性破坏,Wnt/β⁃catenin在不同色素沉着系统中具有增殖㊁迁移和分化作用[42]㊂在黑色素瘤患者中,长链非编码BANCR普遍存在高表达,可通过激活Wnt/β⁃catenin信号通路调控黑色素瘤细胞迁移和侵袭能力[43]㊂系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种自身免疫性结缔组织病,导致皮肤纤维化㊂有研究表明,Wnt/β⁃catenin信号通路在SSc小鼠的皮肤和肺中过度活化[44]㊂甲基帽结合蛋白MeCP2通过Wnt拮抗剂sFRP1的表观遗传抑制积极调节细胞外基质的表达,导致增强的Wnt信号传导,启动和驱动SSc中成纤维细胞活化[45]㊂在结缔组织病相关的肺间质病变(CTD⁃ILD)中,下调Wnt/β⁃catenin信号通路可降低CTD⁃ILD纤维化的发生[46]㊂马复发性葡萄膜炎是马中严重且常见的致盲疾病,其呈现自身反应性侵入性T细胞,导致内眼破坏㊂HAUCK等[10]发现补体和凝血级联的显著上调和经典Wnt信号传导的负旁分泌调节剂的下调,包括Wnt抑制剂DKK3和SFRP2㊂
4　结语
综上所述,Wnt信号通路在AID的发生发展中发挥重要作用,但具体机制有待进一步研究㊂AID常因病因不明给治疗带来困扰,探索针对Wnt信号通路的新的治疗靶点,将为AID的诊治提供新方向㊂
㊃652㊃中国免疫学杂志2021年第37卷
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[收稿2019⁃03⁃27　修回2019⁃05⁃01]
(编辑　苗　磊)邮发代号12-89　半年价216.00元　单价18.00元
中国免疫学杂志2021年第37卷。