非酒精性脂肪性肝炎新药研发一个未被满足的临床需求

非酒精性脂肪性肝炎新药研发：一个未被满足的临床需求
何忆宁１
，施军平
１，２
１
杭州师范大学医学部临床医学院，杭州３１００１８；２杭州师范大学附属医院肝病科，杭州
３１００１４摘要：随着全球范围内病毒性肝炎得到有效控制，非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）在未来１０年将成为肝移植的主要病因。

ＮＡＳＨ患者数量庞大，但至今尚无任何权威机构批准的治疗药物上市，这代表着一个巨大的尚未满足的临床需求。

ＮＡＳＨ复杂的发病机制、疾病异质性、诊断障碍以及治疗终点的选择等给新药研发带来了巨大挑战。

关键词：
非酒精性脂肪性肝病；药物发现；临床试验中图分类号：Ｒ５７５．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０６－１２４１－０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：
Ａｎｕｎｍｅｔｎｅｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ
ＨＥＹｉｎｉｎｇ１，
ＳＨＩＪｕｎｐｉｎｇ１，２．
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＨａｎｇｚｈｏｕＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００１８，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｎｇｚｈｏｕＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００１４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ，ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）ｗｉｌｌｂｅｃｏｍｅｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｏｆｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｎｅｘｔｔｅｎｙｅａｒｓ．ＴｈｅｒｅｉｓａｈｕｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆＮＡＳＨｐａｔｉｅｎｔｓ，ｂｕｔｃｕｒｒｅｎｔｌｙｎｏｄｒｕｇｈａｓｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｂｙａｕｔｈｏｒｉ ｔｉｅｓ，ｗｈｉｃｈｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｌａｒｇｅｕｎｍｅｔｎｅｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＴｈｅｃｏｍｐｌｅｘｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＡＳＨ，ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ，ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｎｄｐｏｉｎｔｓｈａｖｅｂｒｏｕｇｈｔｇｒｅａｔｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｔｏｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０６．００１
收稿日期：２０２１－０５－０４；修回日期：
２０２１－０５－０４
基金项目：杭州市重大科技计划项目（２０１７２０１６Ａ０３
）作者简介：何忆宁（１９９６
—），女，主要从事非酒精性脂肪性肝病的临床研究通信作者：施军平，２０１３１００４＠ｈｚｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是一种病因和发病机制复杂、以肝细胞显著脂肪变为病理特征的慢性代谢性疾病。

随着全球范围内病毒性肝炎得到有效控制，ＮＡＦＬＤ已成为当前慢性肝病的首要病因，全球患病率高达２５％［１
］，其中约１／５的患者将发展为非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），未来１０年ＮＡＳＨ将会成为肝移植的主要病因。

ＮＡＳＨ患者数量庞大，至今尚无任何权威机构批准的治疗药物上市，这代表着一个巨大的尚未满足的临床需求。

近年来，基于各种新理论和新靶点的ＮＡＳＨ药物已陆续进入临床研究，但其复杂的发病机制、疾病异质性、诊断障碍以及治疗终点的选择等给ＮＡＳＨ新药的研发带来了巨大挑战。

本期重点号重点回顾了近年来ＮＡＳＨ新药领域的进展与挫折，并尝试分析ＮＡＳＨ新药研发的难点和未来方向。

１　国内外ＮＡＳＨ新药研发的历程１９８０年，美国梅奥诊所的Ｌｕｄｗｉｇ等［２
］首次命名并报道了ＮＡＳＨ的病理学特征：肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。

ＮＡＳＨ会进一步通过肝纤维化缓慢进展至肝硬化，ＮＡＳＨ患者肝病残疾率和病死率显著高于且早于单纯性脂肪肝。

近年来，基于各种新理论和新靶点的ＮＡＳＨ新药陆续进入临床试验，并显现出降低肝脂肪水平、改善肝脏炎症，甚至肝纤维化的效果，激发了众多制药公司和生物医药公司加入ＮＡＳＨ新药研发领域。

然而，人们似乎还是低估了ＮＡＳＨ发病机制的复杂性，ＮＡＳＨ新药研发并未达到预期。

Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ
公司的ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸ受体（ＦＸＲ）激动剂药物奥贝胆酸
（ＯＣＡ）作为全球首个递交治疗ＮＡＳＨ上市申请的药物，
在２０２０年６月
遭美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）拒批，理由是基于替代组织病理学试验终点的预期益处仍不确定，且治疗获益并未超过潜在风险（升高ＬＤＬ－Ｃ的副作用）。

Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ公布的最新数据显示，２５ｍｇ组治疗２年后，患者生化指标和非侵入纤维化和肝硬化指标持续改善，ＯＣＡ能否最终获批，让人期待。

此外，２０２０年还有多个ＮＡＳＨ新药研发受挫。

２０２０年５月，ＧＥＮＦＩＴ公司宣布其过氧化物酶体增殖体激活受体（ＰＰＡＲ）激动剂ＧＦＴ－５０５（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）的Ⅲ期临床失败，并停止该药在ＮＡＳＨ领域的开发。

吉利德公司也宣布其ＧＳ－４９９７（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）的Ⅲ期
临床失败。

２０２０年８月，ＡｌｂｉｒｅｏＰｈａｒｍａ公司宣布其回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ进行的Ⅱ期临床试验失败。

尽管如此，众多药企还是前赴后继，期望攻克ＮＡＳＨ这座肝病领域的最后堡垒。

基于ＮＡＳＨ复杂的发病机制，个体异质性大，诊断障碍以及治疗终点的选择困难等，ＮＡＳＨ的新药研发依然任重而道远。

１
４２１何忆宁，等．非酒精性脂肪性肝炎新药研发：一个未被满足的临床需求
２　新药研发中的难点与对策
２．１　ＮＡＳＨ复杂的临床表型和多靶点治疗　ＮＡＦＬＤ是代谢综合征在肝脏的表现，临床上往往是肝脏和肝外合
并症不同严重程度的组合，这些复杂的临床表型不仅会促进疾病进展，对药物疗效的影响也不可忽视。

一些新药在临床试验中表现为对部分表型有效，对部分表型无效甚至有害，这在一定程度上限制了这些药物的使用。

例如，乙酰辅酶Ａ羧化酶（ＡＣＣ）是脂肪合成中的关键酶，在调节代谢中发挥重要作用。

ＡＣＣ抑制剂在临床试验中能有效降低肝脂肪含量，却会升高血浆甘油三酯水平，带来心血管疾病的安全隐患，并且这一缺陷难以通过优化药物分子的方式克服［３］。

目前，进一步开发该类药物的解决方案是将其与ＰＰＡＲ或者ＦＸＲ激动剂联合使用。

此外，ＦＸＲ激动剂以及下游的成纤维细胞生长因子１９（ＦＧＦ１９）有升高ＬＤＬ－Ｃ的副作用，也是作用通路相关的不良反应［４］。

ＮＡＳＨ作为一种合并代谢异常的长期慢性疾病，更应关注药物的耐受性和安全性。

如何在确保用药安全的同
时，达到理想的治疗效果，是目前面临的一大难题和挑战。

由于ＮＡＳＨ患者对药物所致的肝损伤敏感性增加，部分药物可能诱发肝损伤加重，例如ＰＰＡＲδ激动剂Ｓｅｌａ
ｄｅｌｐａｒ能够改善ＮＡＳＨ的相关指标，却增加了发生界面性肝炎的风险。

因此，在药物研发中应将肝肾损伤等不良反
应考虑在内，并在临床试验中设立相应的监测机制。

从生物学的角度来看，多种生物信号通路相互交织，互为因果，同一靶点在不同组织或者细胞中的作用经常互相矛盾。

兼顾防治肝脂肪变、炎症、肝细胞损伤及纤维化的联合用药和复方制剂为临床表型复杂的ＮＡＳＨ治疗提供了新思路，如何将这些药物调控维持在一个恰到好处的平衡，是ＮＡＳＨ药物研发的难点所在。

ＮＡＳＨ患者常合并有不同程度的代谢相关疾病，因此在临床试验入组时，应针对新药的作用靶点、临床定位和前期临床研究的有效性和安全性综合考虑，从而选择真正适合纳入临床试验的患者群体［５］。

针对不同合并症可以采用分层随机化的方法，避免药物影响原有的疾病。

由于ＮＡＳＨ与饮食运动、生活习惯以及遗传代谢因素均有关联，还应关注地域和种族差异对研究带来的影响。

２．２　临床结局和新药研发替代终点　ＮＡＳＨ药物治疗的最终目标在于延缓、阻止、逆转ＮＡＳＨ的进展，改善临床
结局，而临床结局往往需要通过患者全因死亡率来体现。

大部分ＮＡＳＨ患者疾病进展缓慢，在发展为肝硬化前起病隐匿，如果选用全因死亡和肝脏相关死亡作为主要研究终点，需随访１０～１５年，将死亡率作为评估药物临床试验成功与否的标准并不现实。

选择合适的治疗终点对药物疗效评价至关重要，理想的替代终点是在ＮＡＳＨ的早期阶段能预测未来向硬终点的发展，且在治疗中变化灵敏，可以反映疾病进展的风险。

目前常用的替代终点是ＮＡＳＨ患者的肝组织学改变，评价标准是美国ＮＡＳＨ临床研究网络（ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｎｅｔｗｏｒｋ，ＣＲＮ）提出的
ＮＡＦＬＤＡｃｔｉｖｉｔｙＳｃｏｒｅ评分系统。

美国和欧洲药品监管机构认为，在Ⅲ期临床试验中，ＮＡＳＨ缓解且肝纤维化无恶
化、肝纤维化改善而ＮＡＳＨ无恶化，或ＮＡＳＨ缓解而且肝纤维化改善，是目前加速审批和有条件批准的可被接受的替代终点。

但是如果新药研发基于组织学疗效终点而获得加速审批，仍需要进行Ⅳ期临床结局的研究来验证疗效［６］。

非侵入性诊断技术和指标的开发一直是ＮＡＳＨ基础研究和药物开发的焦点，但欧美和中国的指南明确规定，血清和影像学指标如ＭＲＩ质子密度脂肪分数，只能用于探索性临床试验，关键性临床试验必须使用肝组织病理学结果，这给ＮＡＳＨ新药研发带来了极大的困难。

２．３　ＮＡＳＨ动物模型的选择与创新的临床前模型　
ＮＡＳＨ临床前研究通常采用动物实验来检测药物的有效性和安全性。

因此，选择合适的动物模型也是新药研发
的关键点之一。

ＮＡＳＨ的临床表型十分复杂，往往与糖尿病、肥胖、心血管等疾病共存，目前，很少有模型能够综合反映多疾病共存的特点。

同时，实验动物的个体差异较大，很难找到同时模拟人类ＮＡＳＨ病理特征、发病机制和并发症的完美模型。

ＦＤＡ指南强调正确的ＮＡＳＨ动物模型应该反映药物的具体作用机制，这样的动物模型对于后续临床试验的开展指导性更强。

其他创新的临床前模型也是ＮＡＳＨ领域的研究热点。

随着３Ｄ细胞培养技术的发展，３Ｄ细胞模型将逐渐取代传统实验动物成为临床前实验模型的新热点。

相比动物模型，工程化肝细胞模型具有诱导参数可控，结果直观、高效等优点，具有较大的发展潜能［７］。

３　新机制、新靶点、新药物
ＮＡＳＨ是新药研发的热门领域，近年来投入研究的新药层出不穷。

ＰＰＡＲ受体是一种调节代谢稳态、细胞分化
和免疫炎症的核受体，也是近年来比较热门的ＮＡＳＨ治疗靶点［８］。

一种ＰＰＡＲα／γ双重激动剂ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ已在印度率先批准上市，这也是世界上第一个获批用于治疗非肝硬化性ＮＡＳＨ的药物，但该药在国际上尚未被广泛接受［９］。

奥替普拉（ｏｌｔｉｐｒａｚ）作为一种肝脏Ｘ受体α（ＬＸＲα）抑制剂，通过抑制ＬＸＲα的活性来发挥调节脂代谢的作用，已经被ＦＤＡ批准应用于治疗ＮＡＳＨ和肝纤维化的Ⅲ期临床试验。

在一项Ⅱ期临床试验［１０］中，肝脂肪含量≥２０％的ＮＡＳＨ患者使用奥替普拉治疗２４周后，肝脂肪含量大幅下降，胰岛素抵抗和肝酶未发生明显变化。

甲状腺激素β受体是目前比较被看好的治疗靶点。

２４２１临床肝胆病杂志第３７卷第６期２０２１年６月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０２１
甲状腺激素受体β激动剂主要通过促进肝脏脂代谢和降低脂毒性来改善ＮＡＳＨ。

其中ＭＧＬ－３１９６和ＶＫ２８０９已进入后期临床阶段，并且表现出了较为显著的降低肝脂肪含量的效果［１１］。

目前仍然需要强有力的证据来阐明
ＮＡＳＨ合并甲状腺功能减退的发病机制。

甲状腺激素替代疗法与影响ＮＡＳＨ其他机制的药物联合使用或许会取
得更好的治疗效果。

ＦＧＦ１９和ＦＧＦ２１是与ＦＧＦＲ／ｋｌｏｔｈｏ受体结合的，具有调节代谢能力的多肽激素。

一项评估ＦＧＦ１９类似物
（ＮＧＭ２８２）对ＮＡＳＨ患者组织学改变的试验［１２］表明，
ＮＧＭ２８２能够改善ＮＡＳＨ的组织学特征、ＮＡＳ评分、纤维化评分和生化指标。

最近研究［１３］表明，ＦＧＦ２１还能显著
改善脂质代谢紊乱，包括降低ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ，对治疗肥胖、动脉粥样硬化、糖尿病血管并发症、脂肪肝等代谢性疾病有较大的潜力。

ＦＧＦ２１能够跨越血脑屏障进入中枢，全身性调节糖脂代谢，促进能量消耗，诱导体质量降低。

Ｐｅｇｂｅｌｆｅｒｍｉｎ（ＢＭＳ－９８６０３６）是一种ＦＧＦ２１类似物，半衰期较长，可以每周给药１次，并且具有显著的降低患者肝脂肪分数的能力［１４］。

模拟ＦＧＦ２１功能的ＦＧＦＲ１激动剂也是近期的研发热点。

值得关注的是，ＮＡＳＨ患者体内的ＦＧＦ２１水平是升高的，ＦＧＦ２１在生理状态和药理作用下表现的不同效应还有待进一步研究。

如果长期使用
ＦＧＦ２１导致其敏感性下降而需要不断加大药物剂量，可能会带来一系列安全性问题。

硬脂酰辅酶Ａ去饱和酶１（ＳＣＤ－１）是一种在肝脂肪生成过程中发挥作用的关键酶，可将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。

近年来，ＳＣＤ－１已成为ＮＡＦＬＤ饮食代谢模型的主要研究靶点［１５］。

抑制ＳＣＤ－１可以减少脂肪酸的合成，增加脂肪酸的氧化，减少肝脏中甘油三酯和脂肪酸的储存。

一项双盲、多中心、安慰剂对照试验［１５］显示，每天使用３００ｍｇ花生四烯基酰胺基胆酸治疗ＮＡＦＬＤ患者，可以使患者的肝脂肪含量显著降低。

目前，花生四烯基酰胺基胆酸的Ⅲ期期临床研究正在进行中，该试验将进一步验证花生四烯基酰胺基胆酸对ＮＡＳＨ患者肝脏炎症和纤维化程度的影响。

４　老药新用，满足当前临床需求
基于目前ＮＡＳＨ新药研发现状，老药新用也是ＮＡＳＨ药物研发的一个捷径。

约３／４的肥胖和２型糖尿病患者患有ＮＡＦＬＤ，ＮＡＦＬＤ和２型糖尿病具有胰岛素抵抗这一共同发病机制。

目前已上市的一些降糖药在控制血糖的同时，也可以使ＮＡＦＬＤ患者不同程度的获益。

这些药物的治疗靶点主要集中在改善胰岛素抵抗和肝糖脂代谢。

胰高血糖素样肽１（ＧＬＰ－１）类似物目前主要用于糖尿病的治疗，能够有效控制血糖、改善代谢，还对改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著作用，以及降低患者ＡＬＴ、ＡＳＴ水平。

一项利拉鲁肽（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）－安慰剂对照试验［１６］显示，利拉鲁肽对治疗ＮＡＳＨ和改善肝纤维化
均有一定作用。

与安慰剂组相比，利拉鲁肽组的患者肝脂肪变性和肝细胞气球样变得到了改善。

在一项为期７２周的Ⅲ期合并Ｆ１～３期肝纤维化的ＮＡＳＨ患者临床试验［１７］中，发现每日１次皮下注射０．４ｍｇ索马鲁肽（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）可以获得高达５９％的ＮＡＳＨ缓解率且无纤维化恶化。

钠－葡萄糖协同转运蛋白２（ＳＧＬＴ－２）抑制剂和ＧＬＰ－１激动剂一样，是目前被看好的可以重新定位用于
ＮＡＳＨ治疗的上市药物。

ＳＧＬＴ－２抑制剂主要通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，从而降低
血糖。

已有研究［１８］表明，达格列净（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）改善了
２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的肝脂肪变性，并且缓解了重度肝纤维化患者的纤维化程度。

一项多中心、随机、安
慰剂对照临床试验［１９］正在进行，用以评估达格列净治疗
ＮＡＳＨ的有效性和安全性。

该试验主要评估ＮＡＳＨ患者在接受达格列净１０ｍｇ／ｄ治疗１２个月后，肝组织学评分
是否改善，预计将于２０２１年１１月公布结果。

一项针对２型糖尿病和ＮＡＦＬＤ患者的研究表明，使用卡格列净（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）可以使ＦＩＢ－４指数和铁蛋白水平（肝氧化应激标志物）显著降低，提示其可能有改善肝纤维化作用［２０］。

另一项研究［２１］显示，２４例接受ＧＬＰ－１类似物或二肽基肽酶４抑制剂治疗后，ＡＬＴ水平仍持续升高的
ＮＡＬＦＤ患者，在增加依格列净（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）治疗后，约一半患者ＡＬＴ水平和纤维化Ｉｎｄｅｘ－４（ＦＩＢ－４）评分显著
降低。

这一研究表明ＳＧＬＴ－２抑制剂对糖尿病合并
ＮＡＦＬＤ患者的治疗有潜在协同作用。

这些降糖药的作用机制均为改善胰岛素抵抗，因此针对２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ的患者，在排除禁忌证的情况下，可以考虑优先使用。

但是目前这些药物的适应证并不包括ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ，在非糖尿病的ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者中的应用仍需保持谨慎。

需要进一步在非糖尿病的
ＮＡＳＨ患者中开展相关研究，以积累更多的临床证据。

当前的ＮＡＳＨ新药研发仍然主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物。

随着医疗技术的发展，ＲＮＡ药物、基因疗法和肠道菌群等相关新型药物正在崛起。

特别是
ＲＮＡ药物，是２０１９年以来研发的热点。

靶向调节胰岛素敏感性的非编码ＲＮＡ（ｍｉＲ１０３／１０７），目前已进入临床研
究［２２］。

肝硬化的干细胞疗法也是值得关注的热门领域之一。

ＮＡＳＨ复杂的发病机制意味着在治疗过程中可以针对不同的靶点逐个击破，在未来治疗ＮＡＳＨ时，可以根据患者的病情制订个体化的治疗方案。

ＮＡＳＨ是一种多因素疾病，涉及到不同的发病机制，根据不同的作用靶点采用多种药物联合治疗ＮＡＳＨ是未来重要的研究方向。

３４２１
何忆宁，等．非酒精性脂肪性肝炎新药研发：一个未被满足的临床需求
ＮＡＳＨ的联合治疗有多种选择，包括调节代谢类药物、抗炎类药物、抗纤维化药物和降糖药。

目前多种药物的联
合治疗方案也已投入Ⅱ期临床试验，与单一用药相比或许会有突破性的进展。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：何忆宁负责完成述评初稿撰写；施军平负责设计文章思路，初稿修订，审核及定稿。

：
［１］ＹＯＵＮＯＳＳＩＺ，ＡＮＳＴＥＥＱＭ，ＭＡＲＩＥＴＴＩＭ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｂｕｒ ｄｅｎｏｆＮＡＦＬＤａｎｄＮＡＳＨ：Ｔｒｅｎｄｓ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ，ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ
ａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，１５
（１）：１１－２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｒｇａｓｔｒｏ．２０１７．１０９．
［２］ＬＵＤＷＩＧＪ，ＶＩＧＧＩＡＮＯＴＲ，ＭＣＧＩＬＬＤＢ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｍａｙｏｃｌｉｎｉｃｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓｗｉｔｈａｈｉｔｈｅｒｔｏｕｎｎａｍｅｄ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭａｙｏＣｌｉｎＰｒｏｃ，１９８０，５５（７）：４３４－４３８．
［３］ＡＬＫＨＯＵＲＩＮ，ＬＡＷＩＴＺＥ，ＮＯＵＲＥＤＤＩＮＭ，ｅｔａｌ．ＧＳ－０９７６（Ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）：Ａｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｌｉｖｅｒ－ｄｉｒｅｃｔｅｄａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ
ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ（ＡＣＣ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌ
ｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，
２０２０，２９（２）：１３５－１４１．ＤＯＩ：１０．１０８０／１３５４３７８４．２０２０．
１６６８３７４．
［４］ＲＡＴＺＩＵＶ，ＳＡＮＹＡＬＡＪ，ＬＯＯＭＢＡＲ，ｅｔａｌ．ＲＥＧＥＮＥＲＡＴＥ：Ｄｅｓｉｇｎｏｆａｐｉｖｏｔａｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅ
ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｆｉｂｒｏｓｉｓ
ｄｕｅｔｏｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｏｎｔｅｍｐＣｌｉｎＴｒｉａｌｓ，
２０１９，８４：１０５８０３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｔ．２０１９．０６．０１７．
［５］ＤＡＶＩＤＤ，ＥＡＰＥＮＣＥ．Ｗｈａｔａｒｅｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ？［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｘｐ
Ｈｅｐａｔｏｌ，２０２１，１１（２）：２３２－２３８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｅｈ．
２０２０．０９．００１．
［６］ＡＮＡＮＩＡＦＡ，ＤＩＭＩＣＫ－ＳＡＮＴＯＳＬ，ＭＥＨＴＡＲ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎａｌｃｏ ｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔｔｈｉｎｋｉｎｇｆｒｏｍｔｈｅｄｉｖｉｓｉｏｎｏｆｈｅｐａ
ｔｏｌｏｇｙａｎｄｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｔｔｈｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２１，７３（５）：２０２３－２０２７．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．
３１６８７．
［７］ＧＯＵＬＡＲＴＥ，ｄｅＣＡＩＲＥＳ－ＪＵＮＩＯＲＬＣ，ＴＥＬＬＥＳ－ＳＩＬＶＡＫＡ，ｅｔａｌ．３Ｄｂｉｏｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆｌｉｖｅｒｓｐｈｅｒｏｉｄｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｈｕｍａｎｉｎ
ｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓｓｕｓｔａｉｎｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｖｉａｂｉｌｉｔｙ
ｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，２０１９，１２（１）：０１５０１０．ＤＯＩ：１０．
１０８８／１７５８－５０９０／ａｂ４ａ３０．
［８］ＲＡＴＺＩＵＶ，ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＦＲＡＮＣＱＵＥＳ，ｅｔａｌ．Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ，ａｎａｇｏｎｉｓｔｏｆｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ－
αａｎｄ－δ，ｉｎｄｕｃｅｓｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ
ｗｉｔｈｏｕｔｆｉｂｒｏｓｉｓｗｏｒｓｅｎｉｎｇ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１６，１５０
（５）：１１４７－１１５９．ｅ５．ＤＯＩ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１６．０１．０３８．［９］ＳＨＡＲＭＡＭ，ＰＲＥＭＫＵＭＡＲＭ，ＫＵＬＫＡＲＮＩＡＶ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇｓｆｏｒｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）：Ｑｕｅｓｔｆｏｒｔｈｅｈｏｌｙ
ｇｒａｉｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，９（１）：４０－５０．ＤＯＩ：
１０．１４２１８／ＪＣＴＨ．２０２０．０００５５．
［１０］ＫＩＭＷ，ＫＩＭＢＧ，ＬＥＥＪＳ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ：Ｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｌｔｉｐｒａｚ，ａｌｉｖｅｒＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ－ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｙｄｉｔｈｉｏｌｅｔｈｉｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓ
ｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１７，４５（８）：１０７３－
１０８３．ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｐｔ．１３９８１．
［１１］ＡＬＫＨＯＵＲＩＮ．Ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓａｓｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧＬ－３１９６）［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，
２０２０，２９（２）：９９－１０１．ＤＯＩ：１０．１０８０／１３５４３７８４．２０２０．
１７０８８９９．
［１２］ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＲＯＳＳＩＳＪ，ＰＡＲＥＤＥＳＡＨ，ｅｔａｌ．ＮＧＭ２８２ｉｍ ｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｙｉｎ１２ｗｅｅｋｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，７１（４）：
１１９８－１２１２．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．３０５９０．
［１３］ＧＥＮＧＬ，ＬＡＭＫ，ＸＵＡ．ＴｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＦＧＦ２１ｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｆｒｏｍｂｅｎｃｈｔｏｃｌｉｎｉｃ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＥｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ，２０２０，１６（１１）：６５４－６６７．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５７４－
０２０－０３８６－０．
［１４］ＳＡＮＹＡＬＡ，ＣＨＡＲＬＥＳＥＤ，ＮＥＵＳＣＨＷＡＮＤＥＲ－ＴＥＴＲＩＢＡ，ｅｔａｌ．Ｐｅｇｂｅｌｆｅｒｍｉｎ（ＢＭＳ－９８６０３６），ａＰＥＧｙｌａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃ
ｔｏｒ２１ａｎａｌｏｇｕｅ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ａｔｒｉａｌ
［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９２（１０１６５）：２７０５－２７１７．ＤＯＩ：１０．１０１６／
Ｓ０１４０－６７３６（１８）３１７８５－９．
［１５］ＳＡＦＡＤＩＲ，ＫＯＮＩＫＯＦＦＦＭ，ＭＡＨＡＭＩＤＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｆａｔｔｙａｃｉｄ－ｂｉｌｅａｃｉｄｃｏｎｊｕｇａｔｅＡｒａｍｃｈｏｌｒｅｄｕｃｅｓｌｉｖｅｒｆａｔｃｏｎｔｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１４，１２（１２）：２０８５－２０９１．ｅ１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｇｈ．２０１４．０４．０３８．［１６］ＡＲＭＳＴＲＯＮＧＭＪ，ＧＡＵＮＴＰ，ＡＩＴＨＡＬＧＰ，ｅｔａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅｓａｆｅ ｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ
（ＬＥＡＮ）：Ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，３８７（１００１９）：６７９－
６９０．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１５）００８０３－Ｘ．
［１７］ＮＥＷＳＯＭＥＰＮ，ＢＵＣＨＨＯＬＴＺＫ，ＣＵＳＩＫ，ｅｔａｌ．Ａｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ
ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０２１，３８４（１２）：１１１３－
１１２４．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ２０２８３９５．
［１８］ＳＨＩＭＩＺＵＭ，ＳＵＺＵＫＩＫ，ＫＡＴＯＫ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ，ａｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－
２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｕｓｉｎｇｔｒａｎｓｉｅｎｔ
ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｎｏｎ－ａｌｃｏ
ｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓＭｅｔａｂ，２０１９，２１
（２）：２８５－２９２．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｄｏｍ．１３５２０．
［１９］ＪＥＯＮＧＳＷ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ：Ａｄｒｕｇｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｉｓｃｏｍｉｎｇ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＪ，２０２０，４４（５）：６４０－６５７．
ＤＯＩ：１０．４０９３／ｄｍｊ．２０２０．０１１５．
［２０］ＩＮＯＵＥＭ，ＨＡＹＡＳＨＩＡ，ＴＡＧＵＣＨＩＴ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｎａｇｌｉ ｆｌｏｚｉｎｏｎｂｏｄｙｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｈｅｐａｔｉｃｆａｔｃｏｎｔｅｎｔｉｎｔｙｐｅ２ｄｉ
ａｂｅｔｅｓｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ
ＤｉａｂｅｔｅｓＩｎｖｅｓｔｉｇ，２０１９，１０（４）：１００４－１０１１．ＤＯＩ：１０．１１１１／
ｊｄｉ．１２９８０．
［２１］ＫＩＴＡＺＡＷＡＭ，ＫＡＴＡＧＩＲＩＴ，ＳＵＺＵＫＩＨ，ｅｔａｌ．Ａ５２－ｗｅｅｋｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｏｒｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎｉｎｔｙｐｅ２
ｄｉａｂｅｔｅｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ＴｈｅＮ－ＩＳＭｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓＯｂｅｓＭｅｔａｂ，２０２１，２３（３）：８１１－８２１．ＤＯＩ：１０．
１１１１／ｄｏｍ．１４２８８．
［２２］ＺＨＡＯＱ，ＬＩＵＪ，ＤＥＮＧＨ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｌｏ ｃａｔｅｄｃｉｒｃＲＮＡＳＣＡＲａｌｌｅｖｉａｔｅｓＮＡＳＨｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇｍｒｏｓｏｕｔｐｕｔ
［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０２０，１８３（１）：７６－９３．ｅ２２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．
２０２０．０８．００９．
引证本文：ＨＥＹＮ，ＳＨＩＪＰ．Ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗ
ｄｒｕｇｓｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａｎｕｎｍｅｔｎｅｅｄｉｎｃｌｉｎｉ
ｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，３７（６）：１２４１－１２４４．
何忆宁，施军平．非酒精性脂肪性肝炎新药研发：一个未被满足
的临床需求［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２１，３７（６）：１２４１－
１２４４．
（本文编辑：邢翔宇）
４４２１临床肝胆病杂志第３７卷第６期２０２１年６月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０２１。