《毒理学基础》13第17章-肝脏毒理学
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
❖ 门管区是指相邻肝小叶间的三角形或椭圆形区域，其中主要有 三种管道，即小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管，此外还 有小淋巴管和神经纤维。小叶间动脉为肝动脉分支，管径细而 管壁厚。小叶间静脉是门静脉的小支，管径大而壁薄，形状不 规则。小叶间胆管是肝管的分支，由单层立方上皮组成。每个 肝小叶周围有3-4个门管区。每分钟由肝动脉入肝的流量为 400ml，门静脉入肝的血流量为1000-1200ml。
❖ 这些多边形的细胞邻近血液充盈的血窦并排列成片状或板状 结构，板状结构从每个门管三联体向着相邻的中央静脉呈放 射状分布。
❖ 肝脏除肝细胞外，还有非实质性细胞，包括胆管上皮细胞、 内皮细胞、库弗细胞、贮脂细胞、陷窝细胞、星状细胞等。
第八页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝脏的生理生化功能
❖ 肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒 ﹑凝血﹑ 免疫﹑热量产生及水与电解质的调节中均起着非 常重要的作用，因些有人把肝脏称做从体内的一个巨大的 “化工厂”，肝内进行的生物化学反应达500种以上，其 主要生理功能是：
解毒作用和免疫功能
❖ 解毒作用：人体代谢过程中所产生的一些有 害废物及外来的毒物﹑毒素、药物的代谢和 分解产物，均在肝脏解毒。
❖ 免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬 系统，它能通过吞噬﹑隔离和消除入侵和内 生的各种抗原。
第十二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
凝血和其它功能
❖ 凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制 造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态 平衡中起着重要的调节作用。
第17章 肝脏毒理学
❖ 1 概述 ❖ 2 肝脏作为毒作用靶器官 ❖ 3 肝对外源化学物的毒性反应机制 ❖ 4 肝损害所致的生物功能障碍 ❖ 5 化学性肝损伤的检测与评价
第一页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
1 概述
❖ 肝脏不仅是人体物质与能量代谢的重要器官，而且也是许 多外来化学物包括某些医药毒作用的靶器官。
差异。
第二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
2 肝脏作为毒作用靶器官
❖ 2.1 肝脏作为靶器官的原因： ❖ 肝脏的基本结构单位：
肝小叶、肝腺泡、门管小叶 ❖ 肝细胞 ❖ 肝脏的生理生化功能 ❖ 2.2 常见的肝毒物
第三页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
2.1 肝脏作为靶器官的原因
❖ 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因：
❖ 肝硬化是慢性肝损伤的最后阶段，具有致命和不可逆性。 是化学物反复作用导致纤维组织代替损伤的肝细胞的结果。
❖ 表现：主要为广泛的纤维（尤其是胶原）蓄积。纤维 化可发展到中央静脉、肝门束或窦状隙中间，肝脏被 纤维组织分隔成小结节。这不仅肝细胞功能受损，窦 状隙纤维化使其对物质的弥散功能受限。
❖ 机制：肝细胞受损坏死后被分解、吸收，成纤维细 胞增生，合成胶原增多，胶原沉积而纤维化；肝细 胞受损激活贮脂细胞，使其变为肌成纤维细胞；肝 细胞受损激活肝星形细胞，使细胞外基质合成和纤 维化介质分泌增加，收缩力增强。
蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成；氨基酸代 谢、尿素合成及氨的处理。 ❖ 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生成与
氧化﹑胆固醇与磷脂的合成﹑脂蛋白合成和运输等。
❖ 维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成与
储存。
❖ 激素代谢：肝脏参与激素的灭活。
第十页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
❖ 3.5 肝纤维化（hepatic fibrosis）与肝硬化（cirrhosis） ❖ 3.6 肝癌变
第十五页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.1 肝细胞死亡--死亡方式
❖ 坏死（necrosis） ：直接由损伤因子引起细胞死亡 （他杀）。是细胞被动死亡过程，表现为细胞肿胀、 渗漏、核崩溃、细胞膜破裂，并伴有炎细胞浸润。
物大分子丧失功能； ❖ 损伤肝细胞线粒体，影响细胞呼吸链中酶蛋
白的合成，使细胞内呼吸停止； ❖ 细胞骨架损伤，膜通透性改变，钙稳态失调。
第十七页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.2 脂肪变性
❖ 表现：脂肪以脂滴的形式在肝细胞质中呈圆 形空泡。小泡性脂肪变性脂滴微小，细胞核 不受挤压；大泡性脂肪变性脂滴较大，细胞 核被挤压推向一侧。
第七页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝细胞
❖ 肝脏的实质细胞是肝细胞，为组成肝脏的主要细胞，其功能复 杂，主要执行代谢功能。单个肝细胞的直径最大可达20-30μm， 细胞体积约4900μm3，表面积约1700μm2，每个肝细胞的表 面可分为肝窦（血窦）面、毛细胆管面和相邻的肝细胞面。
❖ 生活状态的肝细胞有一定的弹性，不同的动物和不同的生理 状态体积变化较大。
第十九页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.4 肝窦状隙损害
❖ 肝血液流传被阻断，使肝窦扩张、窦状隙阻 塞、肝脏充血，从而影响窦状隙的功能。
❖ 窦状隙上皮细胞壁的损害，导致窦状隙内皮 间隙的屏障功能丧失，使血液充满肝窦状隙 而产生炎症。
第二十页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.5 肝纤维化与肝硬化
第十四页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3 肝对外源化学物的毒性反应机制
❖ 肝对化学物的毒性反应依赖于化学毒物的性质、受 损细胞群种类、接触剂量与接触方式。具体表现：
❖ 3.1 肝细胞死亡
❖ 3.2 脂肪变性（steatosis） ❖ 3.3 胆汁淤积（cholestasis）
❖ 3.4 肝窦状隙损害
❖ 肝腺泡中轴血管发出的入口小血管，穿过界板与窦状隙相连 续，腺泡内的血流是从中央流向外周。肝腺泡根据血流方向 和获得营养的先后状态，将其分为三带：近中轴血管的部分 为Ⅰ带，此带肝细胞最先获得营养和含氧的新鲜血液，细胞 新陈代谢比较活跃，抵御疾病力强，细胞再生最早出现。腺 泡远端近中央静脉的部分为Ⅲ带，肝细胞的营养条件较差， 肝细胞对有害因素的抵抗力及再生能力均较Ⅰ带的肝细胞弱。 而位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ带，肝细胞的营养、代谢 和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ带之间。
❖ 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的器官， 与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉两套入 肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动脉血， 所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏，尤其 是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。
❖ 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。
❖ 代谢功能 ❖ 胆汁生成和排泄 ❖ 解毒作用和免疫功能 ❖ 凝血和其它功能
第九页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
代谢功能
❖ 糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。
❖ 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；γ球
第六页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
门管小叶
❖ 1906年Mall根据胆管和血管都是从门管区发出分支进入肝实 质，认为肝小叶应以排泄导管为中轴，即以门管区为中轴的小 叶结构--门管小叶。它一般为三角形柱状体；其长轴与肝小叶 一致，中心为胆管及伴行的血管，周围以三个中央静脉的连线 为界。
❖ 门管小叶的概念着重强调肝细胞分泌的胆汁，从门管小叶的周边 向中央汇集，导入胆管，以肝的外分泌功能为主，实质上肝的血 液供应及肝板的活动都是以门管区为中心。
❖ 机制：脂肪酸氧化减少；甘油三酯合成增加； 运脂蛋白合成减少；肝外游离脂肪进入肝脏 增加。
第十八页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.3 胆汁淤积
❖ 表现： 胆汁形成减少、分泌与排泄受阻；胆盐和胆红
素在血清中含量增加；黄疸（皮肤粘膜及尿色变黄）。 胆小管肿胀、胆管与胆小管中胆栓形成，可伴有肝细胞 肿胀、死亡和炎症。 ❖ 机制：肝细胞膜胆固醇酯堆积，使肝窦状隙膜的流动 性与钠/钾- ATP酶活性降低，导致胆汁流动性降低， 胆小管分泌减少；胆管上皮细胞通透性降低，导致胆 汁流动性降低；化学物在胆管内沉淀，胆栓形成而阻 塞胆管，胆汁排泄障碍。
胆汁生成和排泄
❖ 胆红素的摄取﹑结合和排泄，胆汁酸的生成 和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造﹑分泌的 胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放 入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。如果没有 胆汁，食入的脂肪约有40%从粪便中丢失， 而且还伴有脂溶性维生素的吸收不良，如维 生素A、D、E。
第十一页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
第二十一页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.6 肝癌变
❖ 癌变细胞包括肝细胞、胆管上皮细胞和窦状 隙细胞。引起肝细胞和胆管上皮细胞癌和高 度恶性的窦状隙细胞血管肉瘤。
❖ 目前资料见，肝炎病毒和黄曲霉素是主要的 致癌因素。
❖ 机制：毒物及其代谢产物对生物大分子特别 是DNA造成损害或与生物大分子结合或活化 肝细胞癌基因或抑制肝细胞抑癌基因。
第二十二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
4 肝损害所致的生物功能障碍
❖ 4.1 物质代谢障碍： ❖ 营养物质代谢功能障碍 ❖ 化学毒物解毒功能障碍 ❖ 4.2 凝血功能障碍 ❖ 4.3 免疫功能障碍 ❖ 病原微生物感染
❖ 肠源性内毒素侵害
第二十三页，编辑于星期Байду номын сангаас：十六点 四十二分。
营养物质代谢功能障碍
❖ 其它功能：肝脏参与人体血容量的调节﹑热 量的产生和水、电解质的调节、代偿造血 。
第十三页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
2.2 常见的肝毒物
❖ 体质依赖性肝毒物：表现为肝细胞坏死和胆汁淤积。
其毒性与特异易感体质有关，损害作用不易通过动物模 型复制，也无明显剂量依赖性。
❖ 真性肝毒物：其损害作用有量-效关系，可在动物模 型中复制。根据其损害机制可分为直接肝毒物（直 接导致肝脏细胞膜脂过氧化、膜蛋白质变性、结构 破坏和细胞坏死。如CCl4）和间接肝毒物（间接通 过干扰细胞的代谢功能而损伤肝脏细胞。如乙硫氨 酸可通过抑制脂蛋白合成酶，使甘油三酯不能从肝 细胞排出而导致脂肪变性）。
❖ 肝小叶的立体构型，近年认为人和成年哺乳动物的肝细胞排列 并不呈长的索状，而是呈立体的板状结构，即所谓肝板。肝板 是由类似单层立方上皮组成，在肝小叶内凹凸不平，互相连接 吻合，在靠近肝小叶周边区有一层比较平整的环行肝板--“界 板”。
第五页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝腺泡
❖ 1954年由Rappaport及其同仁们提出，肝基本功能单位体积较 小，一般呈卵圆形，它是以门管区的小叶间动脉、小叶间静脉、 小叶间胆管各发出的一支终末管道为中轴，两端以中央静脉为界。 一般若按经典肝小叶的横断面为视野，一个经典小叶可包含六个 肝腺泡。
❖ 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发挥
毒性作用。
第四页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝小叶
❖ 1833年Kiernan提出，肝小叶的立体形态一般呈六角形棱柱 体，长约2mm，宽0.1mm，其中以中央静脉横穿长轴。最 早认为肝细胞是以中央静脉为中心，呈放射状向四周排列， 因此称为肝细胞索。肝细胞索的细胞则呈一行或双行排列， 并相互连接，肝细胞索之间为窦状隙--“肝窦”或“血窦”。 肝小叶之间以结缔组织分隔，并有肝门管的分支分布其间， 但人的肝内结缔组织较少，一般分界不清。成人肝脏大约有 100万肝小叶。这种肝小叶的形态易于观察辨认，也是迄今 组织学、生理学、病理学所常用的肝脏基本功能单位。
❖ 肝脏毒理学:是利用毒理学的基本原理和方法研究外源化学物 对肝脏的损害作用及其机制的学科。是靶器官毒理学的主要 研究领域。
❖ 化学性肝损害的程度与类型与化学物的种类及暴露时间的长短 有关。
❖ 短期暴露主要引起肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝胆 功能障碍等。
❖ 长期暴露可引起肝硬化和瘤样改变。 ❖ 化学性肝损伤发生的频率与严重程度存在较大的种属
❖ 凋亡（apoptosis） ：是机体为了维持自身组织中细胞 生成与死亡的平衡，所出现的细胞基因指导下的主动自 我消亡过程（自杀）。是细胞主动死亡过程，表现为细 胞收缩、核片段化、凋亡小体形成，但没有炎症。
第十六页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.1 肝细胞死亡--死亡机制
❖ 肝细胞膜脂质过氧化，膜通透性增加； ❖ 毒物及其代谢产物与生物大分子结合，使生
❖ 这些多边形的细胞邻近血液充盈的血窦并排列成片状或板状 结构，板状结构从每个门管三联体向着相邻的中央静脉呈放 射状分布。
❖ 肝脏除肝细胞外，还有非实质性细胞，包括胆管上皮细胞、 内皮细胞、库弗细胞、贮脂细胞、陷窝细胞、星状细胞等。
第八页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝脏的生理生化功能
❖ 肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒 ﹑凝血﹑ 免疫﹑热量产生及水与电解质的调节中均起着非 常重要的作用，因些有人把肝脏称做从体内的一个巨大的 “化工厂”，肝内进行的生物化学反应达500种以上，其 主要生理功能是：
解毒作用和免疫功能
❖ 解毒作用：人体代谢过程中所产生的一些有 害废物及外来的毒物﹑毒素、药物的代谢和 分解产物，均在肝脏解毒。
❖ 免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬 系统，它能通过吞噬﹑隔离和消除入侵和内 生的各种抗原。
第十二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
凝血和其它功能
❖ 凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制 造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态 平衡中起着重要的调节作用。
第17章 肝脏毒理学
❖ 1 概述 ❖ 2 肝脏作为毒作用靶器官 ❖ 3 肝对外源化学物的毒性反应机制 ❖ 4 肝损害所致的生物功能障碍 ❖ 5 化学性肝损伤的检测与评价
第一页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
1 概述
❖ 肝脏不仅是人体物质与能量代谢的重要器官，而且也是许 多外来化学物包括某些医药毒作用的靶器官。
差异。
第二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
2 肝脏作为毒作用靶器官
❖ 2.1 肝脏作为靶器官的原因： ❖ 肝脏的基本结构单位：
肝小叶、肝腺泡、门管小叶 ❖ 肝细胞 ❖ 肝脏的生理生化功能 ❖ 2.2 常见的肝毒物
第三页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
2.1 肝脏作为靶器官的原因
❖ 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因：
❖ 肝硬化是慢性肝损伤的最后阶段，具有致命和不可逆性。 是化学物反复作用导致纤维组织代替损伤的肝细胞的结果。
❖ 表现：主要为广泛的纤维（尤其是胶原）蓄积。纤维 化可发展到中央静脉、肝门束或窦状隙中间，肝脏被 纤维组织分隔成小结节。这不仅肝细胞功能受损，窦 状隙纤维化使其对物质的弥散功能受限。
❖ 机制：肝细胞受损坏死后被分解、吸收，成纤维细 胞增生，合成胶原增多，胶原沉积而纤维化；肝细 胞受损激活贮脂细胞，使其变为肌成纤维细胞；肝 细胞受损激活肝星形细胞，使细胞外基质合成和纤 维化介质分泌增加，收缩力增强。
蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成；氨基酸代 谢、尿素合成及氨的处理。 ❖ 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生成与
氧化﹑胆固醇与磷脂的合成﹑脂蛋白合成和运输等。
❖ 维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成与
储存。
❖ 激素代谢：肝脏参与激素的灭活。
第十页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
❖ 3.5 肝纤维化（hepatic fibrosis）与肝硬化（cirrhosis） ❖ 3.6 肝癌变
第十五页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.1 肝细胞死亡--死亡方式
❖ 坏死（necrosis） ：直接由损伤因子引起细胞死亡 （他杀）。是细胞被动死亡过程，表现为细胞肿胀、 渗漏、核崩溃、细胞膜破裂，并伴有炎细胞浸润。
物大分子丧失功能； ❖ 损伤肝细胞线粒体，影响细胞呼吸链中酶蛋
白的合成，使细胞内呼吸停止； ❖ 细胞骨架损伤，膜通透性改变，钙稳态失调。
第十七页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.2 脂肪变性
❖ 表现：脂肪以脂滴的形式在肝细胞质中呈圆 形空泡。小泡性脂肪变性脂滴微小，细胞核 不受挤压；大泡性脂肪变性脂滴较大，细胞 核被挤压推向一侧。
第七页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝细胞
❖ 肝脏的实质细胞是肝细胞，为组成肝脏的主要细胞，其功能复 杂，主要执行代谢功能。单个肝细胞的直径最大可达20-30μm， 细胞体积约4900μm3，表面积约1700μm2，每个肝细胞的表 面可分为肝窦（血窦）面、毛细胆管面和相邻的肝细胞面。
❖ 生活状态的肝细胞有一定的弹性，不同的动物和不同的生理 状态体积变化较大。
第十九页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.4 肝窦状隙损害
❖ 肝血液流传被阻断，使肝窦扩张、窦状隙阻 塞、肝脏充血，从而影响窦状隙的功能。
❖ 窦状隙上皮细胞壁的损害，导致窦状隙内皮 间隙的屏障功能丧失，使血液充满肝窦状隙 而产生炎症。
第二十页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.5 肝纤维化与肝硬化
第十四页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3 肝对外源化学物的毒性反应机制
❖ 肝对化学物的毒性反应依赖于化学毒物的性质、受 损细胞群种类、接触剂量与接触方式。具体表现：
❖ 3.1 肝细胞死亡
❖ 3.2 脂肪变性（steatosis） ❖ 3.3 胆汁淤积（cholestasis）
❖ 3.4 肝窦状隙损害
❖ 肝腺泡中轴血管发出的入口小血管，穿过界板与窦状隙相连 续，腺泡内的血流是从中央流向外周。肝腺泡根据血流方向 和获得营养的先后状态，将其分为三带：近中轴血管的部分 为Ⅰ带，此带肝细胞最先获得营养和含氧的新鲜血液，细胞 新陈代谢比较活跃，抵御疾病力强，细胞再生最早出现。腺 泡远端近中央静脉的部分为Ⅲ带，肝细胞的营养条件较差， 肝细胞对有害因素的抵抗力及再生能力均较Ⅰ带的肝细胞弱。 而位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ带，肝细胞的营养、代谢 和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ带之间。
❖ 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的器官， 与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉两套入 肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动脉血， 所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏，尤其 是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。
❖ 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。
❖ 代谢功能 ❖ 胆汁生成和排泄 ❖ 解毒作用和免疫功能 ❖ 凝血和其它功能
第九页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
代谢功能
❖ 糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。
❖ 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；γ球
第六页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
门管小叶
❖ 1906年Mall根据胆管和血管都是从门管区发出分支进入肝实 质，认为肝小叶应以排泄导管为中轴，即以门管区为中轴的小 叶结构--门管小叶。它一般为三角形柱状体；其长轴与肝小叶 一致，中心为胆管及伴行的血管，周围以三个中央静脉的连线 为界。
❖ 门管小叶的概念着重强调肝细胞分泌的胆汁，从门管小叶的周边 向中央汇集，导入胆管，以肝的外分泌功能为主，实质上肝的血 液供应及肝板的活动都是以门管区为中心。
❖ 机制：脂肪酸氧化减少；甘油三酯合成增加； 运脂蛋白合成减少；肝外游离脂肪进入肝脏 增加。
第十八页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.3 胆汁淤积
❖ 表现： 胆汁形成减少、分泌与排泄受阻；胆盐和胆红
素在血清中含量增加；黄疸（皮肤粘膜及尿色变黄）。 胆小管肿胀、胆管与胆小管中胆栓形成，可伴有肝细胞 肿胀、死亡和炎症。 ❖ 机制：肝细胞膜胆固醇酯堆积，使肝窦状隙膜的流动 性与钠/钾- ATP酶活性降低，导致胆汁流动性降低， 胆小管分泌减少；胆管上皮细胞通透性降低，导致胆 汁流动性降低；化学物在胆管内沉淀，胆栓形成而阻 塞胆管，胆汁排泄障碍。
胆汁生成和排泄
❖ 胆红素的摄取﹑结合和排泄，胆汁酸的生成 和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造﹑分泌的 胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放 入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。如果没有 胆汁，食入的脂肪约有40%从粪便中丢失， 而且还伴有脂溶性维生素的吸收不良，如维 生素A、D、E。
第十一页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
第二十一页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.6 肝癌变
❖ 癌变细胞包括肝细胞、胆管上皮细胞和窦状 隙细胞。引起肝细胞和胆管上皮细胞癌和高 度恶性的窦状隙细胞血管肉瘤。
❖ 目前资料见，肝炎病毒和黄曲霉素是主要的 致癌因素。
❖ 机制：毒物及其代谢产物对生物大分子特别 是DNA造成损害或与生物大分子结合或活化 肝细胞癌基因或抑制肝细胞抑癌基因。
第二十二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
4 肝损害所致的生物功能障碍
❖ 4.1 物质代谢障碍： ❖ 营养物质代谢功能障碍 ❖ 化学毒物解毒功能障碍 ❖ 4.2 凝血功能障碍 ❖ 4.3 免疫功能障碍 ❖ 病原微生物感染
❖ 肠源性内毒素侵害
第二十三页，编辑于星期Байду номын сангаас：十六点 四十二分。
营养物质代谢功能障碍
❖ 其它功能：肝脏参与人体血容量的调节﹑热 量的产生和水、电解质的调节、代偿造血 。
第十三页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
2.2 常见的肝毒物
❖ 体质依赖性肝毒物：表现为肝细胞坏死和胆汁淤积。
其毒性与特异易感体质有关，损害作用不易通过动物模 型复制，也无明显剂量依赖性。
❖ 真性肝毒物：其损害作用有量-效关系，可在动物模 型中复制。根据其损害机制可分为直接肝毒物（直 接导致肝脏细胞膜脂过氧化、膜蛋白质变性、结构 破坏和细胞坏死。如CCl4）和间接肝毒物（间接通 过干扰细胞的代谢功能而损伤肝脏细胞。如乙硫氨 酸可通过抑制脂蛋白合成酶，使甘油三酯不能从肝 细胞排出而导致脂肪变性）。
❖ 肝小叶的立体构型，近年认为人和成年哺乳动物的肝细胞排列 并不呈长的索状，而是呈立体的板状结构，即所谓肝板。肝板 是由类似单层立方上皮组成，在肝小叶内凹凸不平，互相连接 吻合，在靠近肝小叶周边区有一层比较平整的环行肝板--“界 板”。
第五页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝腺泡
❖ 1954年由Rappaport及其同仁们提出，肝基本功能单位体积较 小，一般呈卵圆形，它是以门管区的小叶间动脉、小叶间静脉、 小叶间胆管各发出的一支终末管道为中轴，两端以中央静脉为界。 一般若按经典肝小叶的横断面为视野，一个经典小叶可包含六个 肝腺泡。
❖ 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发挥
毒性作用。
第四页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝小叶
❖ 1833年Kiernan提出，肝小叶的立体形态一般呈六角形棱柱 体，长约2mm，宽0.1mm，其中以中央静脉横穿长轴。最 早认为肝细胞是以中央静脉为中心，呈放射状向四周排列， 因此称为肝细胞索。肝细胞索的细胞则呈一行或双行排列， 并相互连接，肝细胞索之间为窦状隙--“肝窦”或“血窦”。 肝小叶之间以结缔组织分隔，并有肝门管的分支分布其间， 但人的肝内结缔组织较少，一般分界不清。成人肝脏大约有 100万肝小叶。这种肝小叶的形态易于观察辨认，也是迄今 组织学、生理学、病理学所常用的肝脏基本功能单位。
❖ 肝脏毒理学:是利用毒理学的基本原理和方法研究外源化学物 对肝脏的损害作用及其机制的学科。是靶器官毒理学的主要 研究领域。
❖ 化学性肝损害的程度与类型与化学物的种类及暴露时间的长短 有关。
❖ 短期暴露主要引起肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝胆 功能障碍等。
❖ 长期暴露可引起肝硬化和瘤样改变。 ❖ 化学性肝损伤发生的频率与严重程度存在较大的种属
❖ 凋亡（apoptosis） ：是机体为了维持自身组织中细胞 生成与死亡的平衡，所出现的细胞基因指导下的主动自 我消亡过程（自杀）。是细胞主动死亡过程，表现为细 胞收缩、核片段化、凋亡小体形成，但没有炎症。
第十六页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
3.1 肝细胞死亡--死亡机制
❖ 肝细胞膜脂质过氧化，膜通透性增加； ❖ 毒物及其代谢产物与生物大分子结合，使生